病例對照研究非常好的

1、2013-9-12,,病例對照研究（二）Case-Control Study,北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)系 韓慧君,2013-9-12,,病例對照研究,主要內(nèi)容概述--基本原理研究的設(shè)計與實(shí)施主要偏倚及控制研究的優(yōu)缺點(diǎn)病例對照研究的衍生類型,,2013-9-12,復(fù)習(xí)上節(jié)內(nèi)容…,2013-9-12,選擇確診患某種特定疾病的病人作為病例選擇不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險因

2、素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)暴露因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，進(jìn)而建立因果假說。,病例對照研究的基本原理,,2013-9-12,研究對象選擇的基本原則,病例與對照來自一個總體（源人群）。所調(diào)查的病例足以代表總體中所有該病病例。所選擇的對照足以代表非病例的總體。 代表的是暴露的分布。,,2013-9-12,病例的選擇,病例標(biāo)準(zhǔn)：患者內(nèi)部、外部特征的限定病例類型：新發(fā)病例、現(xiàn)患病例和死

3、亡病例病例來源：醫(yī)院/社區(qū),,2013-9-12,代表性：理想狀態(tài)下，應(yīng)為目標(biāo)人群的隨機(jī)抽樣的樣本，即對照的暴露水平應(yīng)與目標(biāo)人群的暴露水平相同可比性：與病例組在研究因素以外的其他因素方面具有可比性,對照的選擇原則,,2013-9-12,對照設(shè)置類型選擇來源,對照的選擇,成組對照配比對照,群體匹配個體匹配,,,當(dāng)?shù)厝丝卺t(yī)院其他病例病例的配偶、同胞、親戚、同事或鄰居,,,2013-9-12,“不匹配”設(shè)對照--成組

4、對照,方法：當(dāng)對照來源確定后，用抽樣方法從該人群中隨機(jī)選擇足夠的人數(shù)。,,2013-9-12,,匹配,要求：對照在某些因素或特征上與病例保持一致。目的：對兩組進(jìn)行比較時排除匹配因素干擾。適用條件：病例的某特征構(gòu)成特殊， 隨機(jī)抽取的對照組難與病例組均衡可比。匹配因素：混雜因素與暴露因素有關(guān)與疾病有關(guān)不是暴露與疾病因果鏈上的某一環(huán)節(jié),2013-9-12,匹配,注意：匹配過程本身并不去除混雜！所有的

5、匹配因素都要在分析中予以控制！合理匹配使控制混雜下檢驗(yàn)因果關(guān)聯(lián)的效率提高。注意若混雜為連續(xù)變量，匹配資料分析后仍舊可能有殘余混雜！優(yōu)點(diǎn)：提高研究效率(同等樣本量，增加分析時統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)?zāi)芰Γ??？刂苹祀s因素。缺點(diǎn)：配比因素多，對照難找，費(fèi)人、時、力；配比資料分析復(fù)雜；不能研究配比因素與疾病的關(guān)系或其與暴露間的交互作用。,,2013-9-12,警惕“匹配過度” : 配比了“不該匹配的因素”如“非混雜”因素或“因果鏈上中間環(huán)節(jié)”，導(dǎo)致暴

6、露疾病關(guān)聯(lián)降低或統(tǒng)計效率降低，耗費(fèi)人力財力。匹配中間環(huán)節(jié)：導(dǎo)致暴露疾病關(guān)聯(lián)降低，結(jié)果偏倚；匹配那些與暴露無關(guān)只與疾病有關(guān)的因素：統(tǒng)計效率降低，結(jié)果不會混雜；匹配那些與暴露有關(guān)卻與疾病無關(guān)的因素：匹配行為引入混雜，結(jié)果偏倚?。?！都屬于畫蛇添足行為，耗費(fèi)人力財力！,匹配,2013-9-12,,樣本量估計的注意事項,不同匹配方式，樣本量的估計公式不同如果病例對照研究中同時研究多個危險因素與疾病的關(guān)聯(lián)，樣本量估算時，應(yīng)當(dāng)基于研究最感

7、興趣的主要指標(biāo)中：因果關(guān)聯(lián)最小（OR 最接近1）P0 最遠(yuǎn)離50％的指標(biāo)來計算。然后對次要指標(biāo)計算：此樣本量下檢測次要指標(biāo)預(yù)期強(qiáng)度的因果關(guān)聯(lián)的power。,2013-9-12,資料的分析--Step 1.描述性分析,描述研究對象的一般特征 描述研究對象的人數(shù)及各種特征的構(gòu)成。(2) 均衡性檢驗(yàn) 兩組間構(gòu)成比有無差異可用Х2檢驗(yàn)。,,2013-9-12,1.病因問題暴露與疾病有無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)？關(guān)聯(lián)方向？強(qiáng)度大??？

8、如何解釋？ 2.公衛(wèi)問題暴露組發(fā)生疾病的風(fēng)險中有多少是因?yàn)楸┞兑蛩厮鶎?dǎo)致的？,資料的分析--Step 2. 推斷性分析,,2013-9-12,不同類型病例對照資料的分析,不匹配資料無需控制混雜時：不分層分析需控制混雜時：分層分析（注：頻數(shù)匹配資料分析與此相同）分級暴露資料的分析個體匹配資料的分析,,2013-9-12,,,OR的計算方法,2013-9-12,Woolf’s 自然對數(shù)轉(zhuǎn)換法 Miettn

9、en氏卡方值法,,計算OR的可信區(qū)間,2013-9-12,OR=ad/bc= (39×154)/(24×114)=2.20含義：口服避孕藥使用者發(fā)生心肌梗死的危險是未使用者的2.2倍。,不分層分析,,2013-9-12,,按可能的混雜因素分層，每層整理一個四格表，計算每層的卡方和OR值；判斷是否為混雜因素；如果兩層OR值接近，謂之同質(zhì)，可計算并報告合并卡方值，合并OR值（ORMH）及其95% CI；如果兩

10、層不同質(zhì)，不能合并，分別報告；,分層分析,2013-9-12,,前述關(guān)于口服避孕藥與心肌梗死的病例對照研究，按年齡分為＜40歲和≥40歲兩層 ，如下表（OR粗 =2.2）,(2) 計算各層的OR：(分層的X2檢驗(yàn)略）OR<40=（21×59）/（17×26）=2.80OR≥40=（18×95）/（7×88）=2.78,分層OR≠ OR粗,分層分析,2013-9-12,,判斷分層因素是否為

11、混雜因素：分層因素與疾病關(guān)系 （在未暴露組檢查）；分層因素與暴露的關(guān)系（在對照組檢查）。,分層分析,2013-9-12,判斷年齡是否為混雜因素：年齡與心肌梗死（MI）有聯(lián)系年齡與口服避孕藥（OC）有聯(lián)系理論上，年齡不是OC與MI聯(lián)系的中間環(huán)節(jié)可判斷年齡為研究OC與MI關(guān)系時的“混雜”因素。應(yīng)當(dāng)報告分層分析中去除年齡混雜的OR值。,,分層分析,2013-9-12,,判斷各層是否同質(zhì)。若各層同質(zhì)，可對各層的OR值進(jìn)行合

12、并報告總的OR值；同理，報告總的χ2檢驗(yàn)結(jié)果。若各層不同質(zhì)，應(yīng)對各層的OR和χ2分別報告。,分層分析,2013-9-12,采用 Mantel-Haenszel 提出的公式： 計算總的OR： 計算總的卡方值：,,分層分析,2013-9-12,個體匹配資料的分析,對子,,2013-9-12,計算OR值計算95％C.I.,個體匹配資料的分析 (1:1匹配）,卡方檢驗(yàn)McNemar公式：,,2013-9

13、-12,,病例對照研究的其他分析,公共衛(wèi)生意義,歸因危險百分比（AR%）暴露人群某疾病的發(fā)病中，由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例;停止該暴露，暴露人群減少發(fā)病比例。,人群歸因危險百分比（PAR%）全人群某疾病的發(fā)病中由該暴露引起的發(fā)病占全部發(fā)病的比例；停止該暴露，全人群減少發(fā)病比例。,,PAR%=(Ip-I0)/Ip ≈Pe(OR-1)/[ Pe(OR-1)+1],AR%=(Ie-I0)/Ie≈(OR-1)/OR,如

14、果： RR ≈ OR,2013-9-12,今天的內(nèi)容…,,2013-9-12,選擇偏倚 信息偏倚 混雜偏倚,,病例對照研究常見偏倚,2013-9-12,偏倚（bias),定義：在流行病學(xué)調(diào)查研究或推論過程中，由于某種或某些因素影響，使所研究的結(jié)果或推論與真實(shí)情況之間產(chǎn)生的系統(tǒng)差別。分3類選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚,流行病學(xué)研究從設(shè)計到得出推論的全過程都有可能產(chǎn)生偏倚。許多偏倚在研究中一旦產(chǎn)生就很難去除，需“防患于未然”。,20

15、13-9-12,定義：在研究對象的選取過程中，由于選取方式不當(dāng)，導(dǎo)致入選對象與未入選對象間的特征有系統(tǒng)差別，即，選擇的研究對象不能代表總體人群，導(dǎo)致研究的結(jié)果或推論與真實(shí)情況之間出現(xiàn)系統(tǒng)差別。,選擇偏倚 (selection bias),2013-9-12,病例對照研究常見的選擇偏倚類型,入院率偏倚（Berkson’s bias)現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚（Neyman bias)檢出征候偏倚時間效應(yīng)偏倚,2013-9-12,入院率偏

16、倚（admission bias),又稱就診機(jī)會偏倚。因首先由J．Berkson于1946年提出，故又稱伯克森偏倚(Berkson‘s bias)。定義：在以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究中，無明確范圍的源人群。因?yàn)椴∪藢︶t(yī)院及醫(yī)院對病人雙方都有選擇性，病例和對照均不是目標(biāo)人群中的隨機(jī)樣本。因各種疾病的入院率不同而導(dǎo)致病例或?qū)φ漳承┨卣魃系南到y(tǒng)差異，進(jìn)而導(dǎo)致疾病與暴露間的真實(shí)關(guān)聯(lián)被扭曲。對策：盡量隨機(jī)選擇研究對象，盡可能從多家(類)醫(yī)院

17、選擇研究對象。,,2013-9-12,現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚prevalence-Incidence bias,又稱 Neyman bias定義：病例對照研究中如果選擇現(xiàn)患病例，且暴露因素與疾病的預(yù)后有關(guān)時，現(xiàn)患病例為過去新發(fā)病例中的幸存者，其暴露特征可能不同于死亡病例；此外，現(xiàn)患病例在疾病診斷后可能會改變原有的暴露狀況。因此現(xiàn)患病例的暴露不能準(zhǔn)確代表新發(fā)病例的暴露。對策：盡可能選擇新發(fā)病例。,2013-9-12,檢出征候偏倚(det

18、ection signal bias),又稱 暴露偏倚(unmasking bias)定義：病人常因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高估計暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。,2013-9-12,檢出征候偏倚(detection signal bias),例：子宮內(nèi)膜癌與雌激素的病例對照研究。雌激素-------------------積極就診---查出Cancer,陰道出血（藥效）,假因果,重做研究：在腫瘤科

19、與婦科找患者服雌激素的病例中79%為早期病例未服雌激素的病例中58%為早期病例,偏倚存在,對策：病例組同時包括早中晚期病人，則檢出病例中此類暴露的比例會趨于正常，偏倚得以糾正。,2013-9-12,時間效應(yīng)偏倚 (time effect bias),在病例對照研究中，一些暴露后肯定要發(fā)病但在研究時點(diǎn)尚未發(fā)病的人，以及在調(diào)查時已經(jīng)發(fā)生病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認(rèn)為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此產(chǎn)生結(jié)論的系統(tǒng)誤差。對策

20、：在調(diào)查中盡量使用敏感的疾病早期檢查技術(shù)，或開展觀察期充分長的縱向調(diào)查。,2013-9-12,信息偏倚 (information bias),定義：收集整理信息過程中由于測量暴露和疾病的方法有缺陷造成的研究結(jié)果與真實(shí)情況間產(chǎn)生的系統(tǒng)差別。病例對照研究常見的信息偏倚類型 回憶偏倚（recall bias) 調(diào)查偏倚（investigation bias),2013-9-12,回憶偏倚 (recall bias),定義：

21、研究對象不能完整準(zhǔn)確地回憶既往的暴露信息，尤其是病例和對照回憶既往暴露信息準(zhǔn)確性不對等造成的系統(tǒng)誤差。病例組記憶可能更準(zhǔn)確，但也容易提供自認(rèn)與疾病有關(guān)的暴露但實(shí)際不真實(shí)的情況。病例對照研究的主要弱點(diǎn)，很難完全避免。,2013-9-12,相關(guān)因素： 調(diào)查時間與暴露事件發(fā)生的時間間隔 暴露事件的重要性 被調(diào)查者的年齡構(gòu)成 詢問技術(shù)對策： 使用結(jié)局發(fā)生之前的客觀的記錄資料 選擇不易為人所忘的重

22、要指標(biāo)作調(diào)查 重視問卷的提問方式和調(diào)查技巧,回憶偏倚 (recall bias),2013-9-12,調(diào)查偏倚 (investigation bias),定義：可來自與調(diào)查對象與調(diào)查者雙方。病例與對照的調(diào)查環(huán)境與條件不同，調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或查錯、儀器設(shè)備等引起的系統(tǒng)誤差。舉例：病例在醫(yī)院調(diào)查，對照在家調(diào)查；調(diào)查者對病例與對照的態(tài)度不同；調(diào)查者有意無意誘導(dǎo)調(diào)查對象以符合研究假設(shè)；病例組可能為了解釋疾病而過度報告暴露

23、；,2013-9-12,對策盡量采用客觀指標(biāo)；選擇合適人選參加調(diào)查；認(rèn)真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)；采取復(fù)查做好質(zhì)控檢查條件盡可能一致；盡量在同一時間由同一調(diào)查員調(diào)查病例和對照；盡可能采用盲法調(diào)查檢查儀器應(yīng)精良，用前校準(zhǔn)，嚴(yán)格掌握試劑。,調(diào)查偏倚 (investigation bias),2013-9-12,定義：某個外來因素既是疾病的危險因素，又與暴露因素存在聯(lián)系，但它不是暴露與疾病之間的中間變量。由于這個外來因素的存在，掩蓋或

24、夸大了暴露與疾病的關(guān)聯(lián)，這種現(xiàn)象導(dǎo)致的偏倚叫做混雜偏性。 對策限制研究對象的特征病例與對照根據(jù)混雜因素進(jìn)行匹配 （避免匹配過度）分層分析多因素分析,混雜偏倚(confounding bias),2013-9-12,假設(shè)目的是否清楚？ 疾病與暴露變量的定義明確？ 病例與對照的來源，診斷方法？ 新發(fā)病例還是現(xiàn)患病例？ 排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確？,實(shí)施研究應(yīng)注意的問題-1,2013-9-12,抽樣的方法與樣本大小的估計是否明確？

25、病例與對照是否匹配及匹配變量是哪些？ 調(diào)查表是否完全？是否詳盡？ 調(diào)查表是否能夠收集到需要的數(shù)據(jù)？ 調(diào)查表是否經(jīng)過試用？ 調(diào)查表的真實(shí)性與可靠性是否經(jīng)過評估？,實(shí)施研究應(yīng)注意的問題-2,2013-9-12,調(diào)查員、質(zhì)控員、編碼員等工作手冊是否編好？調(diào)查員是否做了專門培訓(xùn)？組織機(jī)構(gòu)、人員、設(shè)備、經(jīng)費(fèi)是否已落實(shí)？方法試劑是否符合標(biāo)準(zhǔn)？結(jié)果的真實(shí)性與可靠性是否經(jīng)過考核？資料整理、統(tǒng)計處理方法及分析內(nèi)容是否明確？如何控制或調(diào)

26、整混雜及其他偏倚？結(jié)論的真實(shí)性如何？,實(shí)施研究應(yīng)注意的問題-3,2013-9-12,理論要求病例對照研究常要求病例是某一時期的全部病例，對照需為一般人口的無偏樣本。實(shí)際工作不易達(dá)到，尤其以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究，選擇偏倚難以避免；通過回憶獲取既往暴露信息，存在回憶偏倚；無法計算發(fā)病率，因此不能直接分析RR；暴露與疾病時間先后難判斷，不能直接推斷因果關(guān)系；不適于研究暴露比例很低的因素。,病例對照研究的局限性,2013-9-12

27、,病例對照的優(yōu)點(diǎn),特別適用于罕見病、暴露到發(fā)病過程長的疾病的病因研究，有時是研究罕見疾病病因的唯一可行方法。需調(diào)查的對象較少、研究的時間較短，節(jié)省人力物力，可較快得出結(jié)論。一個研究可同時探索多種因素與疾病發(fā)生的關(guān)聯(lián)。,2013-9-12,,衍生的病例對照研究,只介紹其中的2種設(shè)計巢式病例對照研究（nested case-control study）病例-隊列研究（case-cohort studies）,2013-9-12,19

28、73年 Mantel 提出設(shè)計。1982年 Miettien 命名“巢式病例對照研究”。又名： “套疊式（嵌入式）病例對照研究” 或“隊列內(nèi)病例對照研究”概念：是將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究相結(jié)合而形成的一種研究方法，是在對一個事先確定好的隊列進(jìn)行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，利用隊列中所有新發(fā)現(xiàn)的病例和隊列中的非病例樣本所進(jìn)行的病例對照研究。,巢式病例對照研究(nested case-control study),2013-9

29、-12,1.研究實(shí)施之初確定一個合適人群作為研究隊列；2.收集隊列內(nèi)每個成員的相關(guān)信息和生物標(biāo)本；3.隨訪隊列，由在預(yù)定觀察期內(nèi)發(fā)生所研究疾病的全部病例組成病例組；5. 選擇對照有2種方法：（均可考慮設(shè)置匹配或不匹配） （1）從隨訪終點(diǎn)隊列中未發(fā)病的研究對象中隨機(jī)選?。?（2）在每個病例發(fā)病時立即在該隊列截止當(dāng)時尚未發(fā)病的研究對象中選擇一定數(shù)量作為對照。(此方法被稱為：危險集抽樣或密度抽樣）--對照可在后期發(fā)病成為病例。

30、6.抽取兩組成員相關(guān)信息及生物標(biāo)本，作檢驗(yàn)和統(tǒng)計分析。,巢式病例對照研究步驟,2013-9-12,巢式病例對照研究模式圖,2013-9-12,,對照的來源,巢式病例對照研究,2013-9-12,按照隊列確定的時間分類：前瞻性回顧性按對照的選擇方法分類：匹配不匹配,巢式病例對照研究類型,2013-9-12,率的計算：（ 近似隊列研究）累積發(fā)病率發(fā)病密度標(biāo)化比效應(yīng)指標(biāo) （近似病例對照研究）OR值,巢式病例對照研究的資

31、料分析,2013-9-12,病例對照來自同一隊列，可比性好；納入全部新發(fā)病例并隨機(jī)選擇對照，選擇偏倚較小；暴露信息和生物標(biāo)本采集于發(fā)病前，回憶偏倚小或可避免，且能明確暴露先于疾病利于因果推斷；統(tǒng)計檢驗(yàn)效率高于傳統(tǒng)病例對照研究；可計算發(fā)病率；進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室檢查的樣本明顯少于隊列研究，節(jié)約人力物力?？捎糜诤币姴〉难芯?。,巢式病例對照研究的特點(diǎn),2013-9-12,病例-隊列研究 (case-cohort study),198

32、6年 Prentice RL 提出。又稱： 病例參比式研究 (case-base reference study)概念：是一種隊列研究與病例對照研究相結(jié)合的設(shè)計形式。其基本設(shè)計方法是在隊列研究開始時，在隊列中按一定比例隨機(jī)抽樣選出一個有代表性的樣本作為對照組，觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)的所研究疾病的全部病例作為病例組，與上述隨機(jī)對照組進(jìn)行比較。,2013-9-12,病例-隊列研究,2013-9-12,,病例-隊列研究（case-coh

33、ort studies）,,適用：大樣本隊列中，隨訪一段時間后只能得到少量病人，其他大多數(shù)是截尾觀察結(jié)果,2013-9-12,,率的計算：(近似隊列)累積發(fā)病率發(fā)病密度標(biāo)化比 效應(yīng)指標(biāo)：(近似病例對照)OR值:RR估計值：用子隊列的準(zhǔn)似然危險度估計。（新發(fā)展的統(tǒng)計方法，理論比較復(fù)雜，不介紹）,病例-隊列研究的資料分析,2013-9-12,,病例-隊列研究的特點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)： 節(jié)約樣本量 設(shè)計的效率高 無需獲得隊列中每個成

34、員的信息，仍可估計RR值； 選擇對照較簡單，不必考慮結(jié)局即可進(jìn)行隨機(jī)抽樣； 在整個研究過程中都可對子隊列的依從性、生物學(xué)前體的變化進(jìn)行監(jiān)測。缺點(diǎn)： 病例和對照組的可能重疊。 分析技術(shù)相對復(fù)雜。,2013-9-12,,最佳適用情況：在作某個發(fā)病率很低的巨大隊列研究中，要分析發(fā)病事件的影響因素時，病例隊列設(shè)計是最佳選擇；需要計算隊列的發(fā)病率、標(biāo)化死亡比及進(jìn)行外部比較時，病例隊列研究是首選設(shè)計方法。,病例-隊列研究,2013-9

35、-12,,與巢式病例對照研究的主要區(qū)別：對照的選擇方法和時間不同：巢式病例對照：常采用危險集抽樣 ，對照可以采用匹配的方式選取病例隊列研究: 研究開始時隨機(jī)抽取全隊列的一個隨機(jī)樣本作為對照，不能與病例進(jìn)行匹配對照的適用范圍不同：巢式病例對照：研究不同疾病需要分別選取對照病例隊列研究：研究不同疾病可以共用一個對照,病例-隊列研究,2013-9-12,,與巢式病例對照研究的區(qū)別：隊列成員入選機(jī)會不同：巢式病例對照(危險集抽樣

36、）： 隊列成員被選為對照組的機(jī)會與他在隊列中所貢獻(xiàn)的人時數(shù)成正比病例隊列研究：全隊列成員無論對隊列人時數(shù)貢獻(xiàn)大小，其入選機(jī)會都是一樣的分析的指標(biāo)和方法不同：最佳適用場合不同：,病例-隊列研究,2013-9-12,總結(jié),具有隊列研究的優(yōu)點(diǎn)：因果關(guān)系清楚，而且沒有回憶偏倚，資料可靠，對照組的選擇偏倚小，論證強(qiáng)度高。具有病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)檢測及資料的處理與分析又按病例對照研究的方式，即選擇較小樣本，節(jié)省費(fèi)用和人力、物力，但所獲結(jié)