白血病新(七年制)

1、白 血 ?。╨eukemia）湘 雅 醫(yī) 院 血 液 科,白血?。?leukemia ）是造血干細胞的惡性克隆性疾病，其克隆中的白血病細胞增殖失控，分化障礙，凋亡受阻而停滯在細胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細胞大量增生累積，并浸潤其他器官和組織而正常造血受抑。,一、概 述（general information of leukemia）,我國白血病發(fā)病率約為2.76/10萬。在惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病

2、居第六位（男性）和第八位（女性）；但在兒童及35歲以下成年人中則居第一位。,在白血病類型方面，我國急性多于慢性（約5.5:1），其中急非淋最多（1.62/10萬），急淋（0.69/10萬），CML（0.36/10萬），CLL少見（0.05/10萬）。男性略高于女性（1.81:1），成人AL中以ANLL多見。兒童以ALL多見，CML隨年齡增長而發(fā)病率逐漸增多，CLL50歲以上多見。,人類白血病的病因尚未完全清楚，與下列因素有關(guān)。 （一

3、）病毒因素（virus factors） 成人T細胞白血病病毒（ATL）白血病/淋巴瘤病毒（ human T-cell leukemia/lymphotropic virus-1 ）所引起。日本西南部，加勒比海地區(qū)及中部非州為ATL的高發(fā)區(qū)。已從ATL的惡性T細胞中分離出了HTLV-1病毒，一種C型逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒。 EB病毒、HIV病毒與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系也已被認識。,二、病因,（二）放射（Raddatio

4、n）電離輻射能誘發(fā)引起白血病已被證實，如從事鈾礦工人，放射線工作人員發(fā)生白血病據(jù)統(tǒng)計為一般醫(yī)生的10倍。（三）化學因素（Chemical factors） 如苯引起白血病近年來已被認識，目前國內(nèi)外都有苯與白血病發(fā)生的有關(guān)報告。,（四）遺傳因素（Hereditoty factors） 家族性白血病約占白血病的7/1000。單卵攣生子，如果一個發(fā)生白血病，另一個發(fā)病率為1/5，雙卵攣生子為1/800。先天性癡患，此種病兒患白血病的發(fā)病

5、率較正常兒童高15-20倍。,（五）其他血液病、某些血液病的部分病人最終發(fā)展為急性白血病。如CML、polycythemia vera(PV)、primary thrombocythemia(PT)、myelofibrosis(MF)、 myelodysplastic syndrome(MDS)、paroxysmal noctumal hemoglobinuria(PNH)、lymphoma、maltiple myeloma(MM)、急

6、性白血病在以上疾病史發(fā)病率較低，放、化療可增加向AL轉(zhuǎn)化。,三、傳統(tǒng)分類,急性白血病(AL)是造血干細胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞（白血病細胞）大量增殖并廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器，抑制正常造血。主要表現(xiàn)貧血、出血、感染和浸潤等征象。,急性白血病（acute leukemia）,1、貧血：為最常見的癥狀，隨疾病的進展而加重。貧血主要原因：白血病細胞抑制正常造血干細胞使紅系造血細胞降低，同時白血病細胞

7、破壞了紅系生成的微環(huán)境， 而使紅細胞生成↓。,一、臨床表現(xiàn),2、發(fā)熱：病程中常有不同程度的發(fā)熱，熱型不定，發(fā)熱原因：主要由于成熟粒細胞減少，機體抵抗力↓，而導致各種感染所引起，感染中以呼吸道炎癥，咽炎、腎盂炎及敗血癥為最多，常發(fā)生的細菌為大腸桿菌，葡萄球菌、變形桿菌及綠膿桿菌等。,3、出血：絕大部分病人在病程中或多或少均有出血，其中以急單、早幼粒為最嚴重，出血部位以皮膚及粘膜為最多見，消化道、泌尿道亦可見，腦出血常為致死原因之一。出血

8、原因：①主要由于血小板質(zhì)和量的異常。②血管壁損傷，由于白血病細胞浸潤和大量化療引起。③凝血障礙 尤以APL常見，因為異常早幼粒細胞，漿內(nèi)含有粗大的顆粒，當細胞破壞后，大量組織因子釋放導致DIC。,4、白血病細胞浸潤所引起的體征。①肝脾、淋巴結(jié)腫大，縱膈淋巴結(jié)腫大，常見于T細胞急性淋巴白血??；②骨骼和關(guān)節(jié)表現(xiàn)：胸骨下段局部壓痛，關(guān)節(jié)骨骼疼痛，提示骨髓腔白血病細胞過渡增生使骨內(nèi)張力增高；③眼部：粒細胞白血病形成粒細胞肉瘤（granulocy

9、tic sarcoma）或稱綠色瘤（chloroma）常累及骨膜以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復視、失明；,④中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entral nervous system leukemia, CNSL）：由于多種化療藥物不易透過血腦屏障，致使中樞N.S成為白血病細胞的“庇護所”；⑤睪丸：睪丸受浸潤，出現(xiàn)無痛性腫大，多為一側(cè)，多見于急性淋巴細胞白血病化療緩解后男性幼兒或青年，是白血病髓外復發(fā)根源；⑥口腔和皮膚：急單和急粒-單細胞白

10、血病時，白血病細胞浸潤可使牙齦增生腫脹，皮膚可出現(xiàn)藍灰色斑丘疹或皮膚粒細胞肉瘤，局部皮膚隆起、變硬，呈紫藍色皮膚結(jié)節(jié)。,1、血象：①WBC↑，正常，↓。白細胞總數(shù)太高>5萬(50×109/L),太低<1000(1.0×109/L)，示病情重，治療較困難。分類中可見原始及幼稚細胞。②貧血：常很嚴重，Hb<4克。③血小板減少：常很嚴重，<2萬（<20×109/L）。,二、實驗室檢

11、查,2、骨髓象：多數(shù)病例呈增生極度活躍，約10%急非淋白血病骨髓增生低下，稱低增生性白血病，細胞分類以原始幼稚細胞為主，高達90%以上。因較成熟中間階段細胞缺如，殘留少量成熟粒細胞形成“裂孔”現(xiàn)象。紅細胞系統(tǒng)顯著減少，常<10%，細胞形態(tài)有異常，巨核細胞減少或缺如，急粒、單白血病細胞胞漿中可見到Auer小體，急淋白血病破碎細胞多見。,3、急性白血病常見的細胞化學染色結(jié)果染色方法 急淋 急粒

12、急單過氧化酶染色 (POX) （一） ++～+++ -～+非特異性酯酶染色（NSE） （一） -～+ ++～+++(能被NaF抑制)糖元染色（PAS） +～++ -～+ +～++,,,,4、染色體及分子生物學檢查，免疫學檢查（見MICM分型）,三、急性白血病

13、MICM分類,雖然以形態(tài)學為基礎的FAB分類法已被普遍采用，但其局限性也顯而易見，如T、B 細胞不能區(qū)分，M0、M7無法確定，沒有提供染色體異常和基因重排等對發(fā)病機制、治療選擇和預后判斷有重要意義的信息。因此除形態(tài)學（morphology）細胞化學外，還應做免疫學（immounolgy）、細胞遺傳學（cytogenetics）和分子生物學（mo;ecular biology）分析，即MICM分型。,1、FAB分型,國際常用的法、美、英（

14、FAB）分類法將AL分為ALL及ANLL（或急性髓系白血病acute myelogenous leukemia(AML)）兩大類。我國從1986年開始急性白血病的分類和分型，主要按FAB分型。急性淋巴細胞白血病分3型：L1、L2、L3型急非淋巴細胞白血病分為8型：M0、M1-7,（ 1 ）Mo急性髓細胞白血病微分化型（minimally differentiated,AML） 形態(tài)學：呈原始細胞特征:似L2型細胞核仁明

15、顯，胞漿透明，嗜堿性，無嗜天青顆粒及Auer小體；髓過氧化酶（MPO）及蘇丹黑B染色<3%；電鏡下MPO陽性，CD3或CD13等髓系標志可呈陽性；淋巴抗原（—），血小板抗原（—）。,（2）. M1 急性粒細胞白血病未分化型，原始細胞(I+Ⅱ型)：原始細胞漿中無顆粒為I型，出現(xiàn)少量顆粒為Ⅱ型。骨髓中原粒細胞≥90%（非紅系細胞），早幼粒細胞很少，中幼粒細胞以下階段不見或罕見。,,,M1, Bone marrow smear, May

16、-Giemsa stain, x1000,（3）.急性粒細胞白血病部分分化型(M2) 分為以下二種亞型: M2a:骨髓中原粒細胞(I+Ⅱ型)為30%～89%（非紅系細胞），單核細胞10%. M2b:骨髓中原始及早幼粒細胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細胞增生為主，其胞核常有核仁，有明顯的核漿發(fā)育不平衡，此類細胞>30%。 M2b染色體有t（8；21）易位，可查到AML1/ETO融合基因。,,,M2, Bon

17、e marrow smear, May-Giemsa stain, x1000,（4）. M3急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia,APL） 骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，>30%（非紅系細胞），其胞核大小不一，胞漿中有大小不等的顆粒?？煞譃槎N亞型（1）M3a（粗顆粒型）（2）M3b（細顆粒型） 可查到染色體t（15；17）易位和PML/RARα融合

18、基因。,,,M3,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000,（5）. M4急性粒-單核細胞白血病（acute myelomonocytic leukemia,AMML） （1）M4a：原始和早幼粒細胞增生為主，原、幼單核和單核細胞≥20%（非紅系細胞）。 （2）M4b：原、幼稚單核細胞增生為主，原始和早幼粒細胞≥ 20%（非紅系細胞）,CD14陽性。 （3）M4E0：除M4型各

19、特點外，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中≥5%，可查到inv/del（16）,6. M5急性單核細胞白血病(acute monocytic leukemia,AMOL) 分為以下二種亞型: （1）未分化型（M5a）：骨髓中原單核（非紅系細胞）≥80% （2）部分分化型（M5b）：骨髓中原始和幼稚單核細胞（非紅細胞）>30%，原單核細胞<80%,,,M5, Bone marrow smear, May

20、-Giemsa stain, x1000,（7）. M6紅白血?。╡rythroleukemia,EL） 骨髓中幼紅細胞≥ 50%，且?guī)в行螒B(tài)學異常，骨髓非紅細胞系原粒細胞（或原始+幼稚單核細胞）>30%；若血片中原粒細胞或原單核細胞>50%，骨髓非紅系細胞中原粒細胞或原始+幼稚單核細胞>20%。,8. M7急性巨核細胞白血?。╝cute megakaryoblastic leukemia,AMeL）骨髓中原

21、巨核細胞≥30%,血小板抗原CD41、CD61、CD42陽性。,M7,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000,,急性淋巴細胞白血病共分3型：,,L1原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑?12μm）為主；,,,L2原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑? 12μm ）為主；,L3原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑? 12μm ）為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿性、染色深。,2、細胞免疫分型（免疫學檢

22、查）,急性白血病一線和二線細胞免疫學標志,,注：*為胞核表達,四、免疫學檢查 根據(jù)白血病細胞表達的系列相關(guān)抗原，確定其系列來源，如淋巴系T/B、粒一單系、紅系、巨核系，后三者統(tǒng)稱為髓系。白血病免疫分型歐洲組（EGIL）提出了白血病免疫學積分系統(tǒng)，見下表。據(jù)此將AL分為四型：①急性未分化型白血?。╝cute undifferentiated leukemia,AUL），髓系和T或B系抗原積分均≤2；②急性混合細胞白血病或急性雙表型（白血

23、病細胞同時表達髓系和淋巴系抗原）或雙克?。▋扇簛碓从诟髯愿杉毎陌籽〖毎謩e表達髓系和淋巴系抗原）白血病，髓系和B或T淋巴系積分均＞2；,③伴有髓系抗原表達的ALL（My+ALL），T或B淋巴系積分＞ 2同時粒-單系抗原表達，但積分≤2，和伴有淋巴系抗原表達的AML （Ly+AML）髓系積分＞2同時淋巴系抗原表達，但積分 ≤2 ；④單表型AL，表達淋巴系（T或B）者髓系積分為0，表達髓系者淋巴系積分為0。,白血病免疫學積分系統(tǒng)（EGI

24、L，1998）,3、細胞遺傳學及分子生物學分類,急性白血病的染色體異常及分子生物學標志,四、微量殘留白血病的診斷,常用MRL的檢測方法,目前已且于檢測急性白血病的基因變異最常用的有以下幾種：1、PML-RARα融合基因 大多數(shù)急性早幼粒細胞白血病具有特異性的t(15;17)，由此形成PML-RARα融合基因?；颊邚娀熀笸耆徑庹呷鏡T-PCR持續(xù)陰性，其持續(xù)完全緩解期也長，但不是所有PCR陰性患者都有較長的完全緩解；強化療后PCR

25、持續(xù)陽性或陰性轉(zhuǎn)陽性，提示患者易在近期內(nèi)復發(fā)。,2、AML1-ETO融合基因 多數(shù)M2b患者有特異性的t (8；21)，由此導致AML1-ETO融合基因形成。多數(shù)這者研究發(fā)現(xiàn)，t（8；21）陽性的患者，即使長期完全緩解甚至移植后3～5年，仍可檢測出AML1-ETO融合基因，提示t(8;21)陽性的AML長期完全緩解者不一定要完全清除所有白血病克隆，如果檢測到AML1-ETO融合基因水平升高，提示復發(fā)可能性大，所以動態(tài)檢測對預測復發(fā)有指

26、導意義。3、CBFβ-MYH11融合基因 多數(shù)M4E0患者有特異性的inv(16)或t（16；16），由此導致CBFβ-MYH11融合基因形成，有報道長期完全緩解患者CBFβ-MYH11融合基因陰性、陽性均有，但由于病例較少，目前尚不能得出結(jié)論，不過動態(tài)定量檢測對個體復發(fā)預測有意義。,4、IgH、TCR基因重排 在急性淋巴細胞白血病中IgH、TCR基因重排率很高，如前B-ALL有98%發(fā)生IgH基因重排，T-ALL有91%發(fā)生TC

27、Rγ基因重排，T-ALL有96%發(fā)生TCRδ基因重排，T-ALL有8%發(fā)生TCRβ基因重排。因此大多數(shù)ALL可采用IgH、TCR基因重排作為急性淋巴細胞白血病特異性的標志。,根據(jù)臨床血象和骨髓進行診斷，骨髓檢查是診斷本病的主要方法，按FAB分型的規(guī)定診斷ANLL最低原始細胞為30%，因此對M3、M2b會造成一定混淆，因此國內(nèi)臨床上習慣將原+早>30%，為診斷ANLL的最低標準。診斷急白應確定類型，這對指導治療有意義。,五、診斷及鑒

28、別,鑒別診斷：注意排除以下疾病1、骨髓增生異常綜合征：該病RAEB及RAEBT除病態(tài)造血外，外周血中有原始細胞和幼稚細胞，全血細胞減少，染色體畸變，易與白血病混淆，但骨髓中原始細胞小于30%，WHO分類法已將RAEB-T劃歸AL。2、傳染性單核細胞增多癥：血象中出現(xiàn)異形淋巴細胞，但形態(tài)與原始細胞不同，血清中嗜異性抗體效價逐步增高，無貧血及血小板減少，病程短，可自愈。3、巨幼細胞貧血：可與紅白血病混淆，但骨髓中原始細胞不增多，幼紅細

29、胞PAS反應常為陰性。,過去將急白“判為不治之癥”，近20多年來，由于新的藥物不斷發(fā)現(xiàn)，以及新的治療方法的開展，療效有很大提高，有的存活可長達10多年。目前治療主要包括幾個方面：①聯(lián)合化療；②支持治療；③腦膜白血病防治；④免疫治療；⑤造血干細胞移植。,六、治療,（一）聯(lián)合化療 原則：早期、聯(lián)合、足量、間歇、多療程?；煼譃檎T導緩解、鞏固、強化治療。1、誘導緩解目的：迅速將白血病細胞減少，使骨髓造血功能恢復達到CR。

30、完全緩解，即患者體內(nèi)白血病細胞經(jīng)治療從1012→108以下，白血病的癥狀體征完全消失。外周血Hb>100g/L，WBC正?；蛏浴琋絕對值≥1.5×109/L， Pt>100×109/L。骨髓中原+早（幼）<5%，紅細胞及巨核細胞系列正常。,成人急性淋巴細胞白血病誘導聯(lián)合化療方案,急性非淋巴細胞白血病聯(lián)合化療,急性非淋巴細胞白血病M3：　　全反式維甲酸　20mg tid CR率70-95%

31、緩解后采用聯(lián)合化療與維甲酸交替用。ANLL M3復發(fā)：0.1%As2O3 10ml+5%葡萄糖500ml iv gtt 3-4h連用28天。,2、鞏固、強化治療 經(jīng)誘導緩解以后，雖然臨床血象查不出異常，但患者體內(nèi)還存在著108以下的白血病細胞，必須繼續(xù)鞏固治療，一般都需鞏固強化治療3～5年。 化療應注意以下幾點：①化療方案的選擇；②藥物劑量；③藥物的毒性；④用藥與停藥的時間。,聯(lián)合化療方案組合的原則：①細胞周期特

32、異性藥物與周期非特異性藥物的聯(lián)合；②不同毒性藥物聯(lián)合；③不同藥理作用聯(lián)合。 一般療程5～7天或10天（根據(jù)白血病細胞倍增時間為4～6天）間歇10-14天是為了讓病人的正常造血組織和免疫力得到部分恢復以利于化療繼續(xù)進行。,（二）支持治療： 1、感染的防治 尤其在強烈化療后尤應注意，若感染已經(jīng)存在，應查明感染灶所在部位，反復作血及其它分泌物的細菌培養(yǎng)。發(fā)熱原因雖未查明，仍應按抗感染治療。,2、貧血較重Hb<

33、;6克可輸RBC 因血小板少<20×109/L而出血較重，可輸血小板。 3、尿酸性腎病的防治 化療后白血病細胞被破壞，可導致血中尿酸↑，因此對于WBC↑的病人采用化療應給予別嘌呤醇0.1 Tid。,（三）腦膜白血病防治可在緩解開始后不久鞘內(nèi)注射MTX 5～10mg+Dex5mg, 6～8周一次，若已發(fā)生腦白，MTX 10mg+Dex 5mg 隔日一次，直到腦脊液恢復正常后改6～8周一次。 （四）