慢性白血病

1、慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic granulocytic leukemia,CML),定義,CML簡(jiǎn)稱慢粒，是一種發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增殖性疾病。臨床以脾腫大，外周血中出現(xiàn)大量中、晚幼粒細(xì)胞為特征。 Ph染色體或/和 BCR／ABL融合基因陽(yáng)性。,Chronic myelogenous leukemia (CML),,臨床表現(xiàn)和病程演變,各種年齡均可發(fā)病，以中年最多見，男性略多于女性。起病緩慢，早期常無(wú)自覺(jué)癥狀。晚

2、期出現(xiàn)乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕。脾大最為突出，達(dá)臍或臍以下。治療后病情緩解時(shí)，脾往往縮小，但病變發(fā)展會(huì)再度增大。半數(shù)患者有肝大。部分患者有胸骨中下段壓痛。,實(shí)驗(yàn)室檢查,,血常規(guī),白細(xì)胞：常超過(guò)20×109/L，早期可達(dá)50×109/L，晚期可達(dá)100×109/L以上。中粒細(xì)胞顯著增多，可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞居多。血小板：早期多正常，部分患者增多。晚期漸減少，并可出現(xiàn)貧

3、血。,骨髓象,骨髓增生明顯至極度活躍，粒細(xì)胞為主，中性中幼、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多；嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多，原粒細(xì)胞不超過(guò)10％。紅系細(xì)胞相對(duì)減少。巨核細(xì)胞正常或增多，晚期減少。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)活性減低或呈陰性反應(yīng)。治療有效時(shí)NAP活性可以恢復(fù)，疾病復(fù)發(fā)時(shí)又下降。,細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變,Ph染色體：見于90％以上的CML患者Bcr/abl融合基因：t(9；22)(q34；q11)，形成bcr/abl融合基

4、因。其它：8號(hào)染色體三體(+8)、額外的Ph染色體或17號(hào)染色體長(zhǎng)臂的等臂染色體等。,血液生化,血清及尿中尿酸濃度增高，主要是化療后大量白細(xì)胞破壞所致。血清VitB12濃度及VitB12結(jié)合力顯著增加，且與白血病細(xì)胞增多程度呈正比。,病程分期,慢性期加速期急變期,慢性期,臨床表現(xiàn)：無(wú)癥狀或有低熱、乏力、多汗， 體重減輕等癥狀。 血象(PB)：WBC數(shù)↑，主要為中性中、晚幼 粒和桿狀核，原粒細(xì)胞＜10%。

5、 嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多。,BM：增生明顯至極度活躍，以粒細(xì) 胞系增生為主，中性中幼、晚幼及桿 狀核粒細(xì)胞增多，原粒細(xì)胞＜10%。 細(xì)胞遺傳學(xué): Ph染色體。,加速期,具備下列中二項(xiàng)者可考慮本期： 不明原因發(fā)熱，貧血，出血及/或骨骼疼痛 脾臟進(jìn)行性腫大 非藥物性引起PLT進(jìn)行性減少或增多 PB或BM中原始細(xì)胞（Ⅰ+Ⅱ型）>10% PB中嗜堿粒細(xì)胞>20%,BM中有顯著的膠原纖維增

6、生 出現(xiàn)Ph染色體以外的其他染色體異常 對(duì)傳統(tǒng)的抗CML藥物治療無(wú)效 CFU-GM培養(yǎng)，集簇增多，集落減少。 有20-25%的患者無(wú)明顯加速期階段而直接進(jìn)入急變期，此期可持續(xù)半年至一年左右最后進(jìn)入急變期。,急變期,具備下例一項(xiàng)者可考慮本期： 原始粒細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型）或原單+幼單， 或原淋+幼淋在PB或BM>20% PB中原粒+早幼粒> 30% BM中原粒+早幼粒> 50% 髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn),

7、診斷,根據(jù)脾大、血液學(xué)改變、Ph染色體 陽(yáng)性及Bcr/abl融合基因可作出診斷。注：Ph染色體可見于2%AML， 5%兒童ALL，25%成人ALL。,鑒別診斷,其他原因引起的脾臟腫大 類白血病反應(yīng) 骨髓纖維化: 血涂片中可見淚滴樣 RBC，干抽，Ph（一），NAP積 分↑，BM活檢示纖維組織增生。,慢性期治療,白細(xì)胞淤滯癥的緊急處理 化學(xué)治療 羥基脲 白消安(馬利蘭)

8、 其他藥物： Ara-C、高三尖杉酯堿等,a-干擾素 (IFN-a) 血液學(xué)完全緩解（HCR）50~70% 顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCR）10~26% 完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCR）0,伊馬替尼 初治CP： HCR 98%，MCR 83%CCR 68% IFN-a治療失敗或不能耐受的CML： HCR 95%， MCR 60%，CCR41% 慢性期Bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)陰率7%,異基因造血干

9、細(xì)胞移植 HLA相合同胞間移植：3~5年無(wú)病生 存（DFS）率60~80%，復(fù)發(fā)率20~25% 非血緣關(guān)系HLA相合移植：長(zhǎng)期DFS率 35~57%,移植后復(fù)發(fā)的主要治療 立即停用免疫抑制劑 DLI 二次移植 藥物治療,加速期和急性變的治療,按急性白血病化療方法治療，但患者對(duì) 藥物耐受性差，緩解率低且緩解期很短。AlloSCT伊馬替尼聯(lián)合化療,預(yù)后,CML化療后中數(shù)生存期約39~47

10、個(gè)月。 5年生存25％~50％，8年生存8~17％， 個(gè)別可生存10~20年。 與預(yù)后有關(guān)因素：,初診時(shí)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)積分脾臟大小血小板數(shù)血中原粒細(xì)胞數(shù)嗜堿及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)Ph染色體陰性者預(yù)后較差 治療方式 病程演變,慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, CLL),定義,CLL是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞凋亡受阻、存活時(shí)間延長(zhǎng)而大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官

11、，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的低度惡性疾病。 95％以上的CLL為B細(xì)胞型，3~5％為T 細(xì)胞型。患者多為老年人，50歲以上占 90％，男女之比為2∶1。,臨床表現(xiàn),一般癥狀　 起病隱襲，進(jìn)展緩慢，腫瘤本身可引 起的 疲倦、乏力、消瘦等癥狀。 感染　 免疫功能減退而發(fā)生各種感染，最常見的 感染有呼吸道、皮膚、胃腸道、泌尿系、 敗血癥等。,肝脾淋

12、巴結(jié)腫大　 晚期出現(xiàn)貧血、血小板減少 8%合并自身免疫性溶血性貧血 皮膚損害,血常規(guī),白細(xì)胞＞10×109/L，小淋巴細(xì)胞持續(xù)增 多，占50％以上，絕對(duì)值≥5×109/L， 可見少數(shù)幼稚淋巴細(xì)胞和原始淋巴細(xì)胞。 破碎細(xì)胞易見。 紅細(xì)胞和血小板數(shù)早期正常，后期減低。 5~8％的患者可出現(xiàn)免疫性溶血。,骨髓象,有核細(xì)胞增生活躍，淋巴細(xì)胞≥40％，以成 熟淋巴細(xì)

13、胞為主。原淋細(xì)胞一般＜1~2％。 紅系、 粒系及巨核系均減少。 糖原染色（PAS）部分細(xì)胞呈陰性反應(yīng)， 部分呈顆粒狀陽(yáng)性。,免疫分型,B細(xì)胞型 CD5、CD19、CD20、CD21陽(yáng)性， CD10、 CD22陰性。 T細(xì)胞型（占2~5%） CD2、CD3、CD8陽(yáng)性，CD5陰性。,免疫學(xué)檢查,40~50％病例的正常免疫球蛋白減少 約5％的病例血清中出現(xiàn)單克隆球蛋白 高

14、峰，IgM型多見，可伴有高粘滯血 癥和冷球蛋白血癥 20％患者抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性,染色體及基因突變,50~80％患者染色體異常 免疫球蛋白可變區(qū)（IgV)基因突變發(fā)生于50%CLL，預(yù)后好；無(wú)此突變者預(yù)后差。,診斷,臨床表現(xiàn) 血常規(guī)：成熟淋巴細(xì)胞持續(xù)≥5×109／L 骨髓小淋巴細(xì)胞≥40％ 免疫學(xué)表面標(biāo)志,鑒別診斷,病毒感染引起的淋巴細(xì)胞增多 淋巴瘤細(xì)胞白血病 幼淋巴細(xì)胞白血病　 毛細(xì)胞白血病,臨床

15、分期,Binet和Rai分期按Binet分期標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C三期,治 療,A期患者無(wú)需治療，定期復(fù)查，追蹤觀察 B期出現(xiàn)下述情況則開始化療：體重減少≥10%、極度疲勞、發(fā)熱＞38ºC 2W以上進(jìn)行性脾大淋巴結(jié)腫大＞10cm或進(jìn)行性腫大進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增生：2月內(nèi)增加＞50%或倍增時(shí)間＜6月自身免疫性貧血、血小板減少對(duì)激素治療反應(yīng)差骨髓進(jìn)行性衰竭：貧血、血小板減少 C期患者應(yīng)予化學(xué)治療,化學(xué)治療苯丁酸氮芥（瘤

16、可然、瘤可寧）氟達(dá)拉濱聯(lián)合化療 并發(fā)癥治療 免疫治療抗CD52和抗CD20單克隆抗體 造血干細(xì)胞移植,治 療,預(yù)后,平均3~4年，可長(zhǎng)達(dá)10余年。 主要死因 骨髓衰竭導(dǎo)致嚴(yán)重貧血、出血或感染。 可轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤（Richter綜合征）、幼淋變、急淋變等 。,復(fù)習(xí)思考題,急性白血病的臨床表現(xiàn)？ FAB分類？ 白血病完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)？為何要進(jìn)行 鞏固、強(qiáng)化化療？ 慢性粒細(xì)胞白血病與類白血病反應(yīng)的