真菌藥物的pkpd ppt課件

1、抗真菌藥的PK/PD,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 吳增斌,常見(jiàn)致病真菌分類(lèi),致病真菌菌種分布,2011 CHIF-NET,念珠菌和隱球菌在各類(lèi)標(biāo)本中的分離率均很高,2010 CHIF-NET,Data on file.,血液(n=347),腦脊液(n=68),總體 n=829,抗真菌藥物的種類(lèi)眾多,如何選擇？,臨床常用抗真菌藥物主要為多烯類(lèi)、唑類(lèi)和棘白菌素類(lèi),根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案促進(jìn)抗真菌藥物的合理應(yīng)用,真 菌

2、,人 體,,,,,,,耐藥,藥效動(dòng)力學(xué)(PD),免疫,感染,不良反應(yīng),藥代動(dòng)力學(xué)(PK),抗真菌藥物,抗真菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗真菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 與藥效動(dòng)力學(xué)(PD) 是決定三要素的重要依據(jù)PK/PD 是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而

3、優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用,內(nèi) 容,常用抗真菌藥物作用機(jī)制及其抗菌活性常用抗真菌藥物的PK常用抗真菌藥物的PK/PD,主要抗真菌藥的發(fā)展歷程,Mckinsey DS. Infect Med. 2003;20:392-9.,常用抗真菌藥物的作用機(jī)制,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28-39.,,,,,常用抗真菌藥物的抗菌活性和抗菌譜,+，有活性

4、；-，無(wú)活性； ±，可變活性；AmB，兩性霉素B；a 包括脂質(zhì)劑；b，體外數(shù)據(jù)表明棘白菌素類(lèi)，特別是米卡芬凈可能對(duì)二相性真菌的活性可變，這取決于它們是以菌絲還是酵母菌樣的形式出現(xiàn)。迄今為止，已有一例卡泊芬凈成功治療孢子菌感染的病例報(bào)告。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,,,,,,第41版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

5、—體外抗菌活性(念珠菌和隱球菌),,,-無(wú)活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥(至少臨床有效) ++有活性，二線用藥(臨床作用稍差) ；+++有活性，一線用藥(臨床常常有效),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition),-無(wú)活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥(至少臨床有效) ++有活性，二線用藥(臨床作用稍差) ；+++

6、有活性，一線用藥(臨床常常有效),第41版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) —體外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition),內(nèi) 容,常用抗真菌藥物作用機(jī)制及其抗菌活性常用抗真菌藥物的PK常用抗真菌藥物的PK/PD,,常用抗真菌藥物化學(xué)分子量及劑型,分子量越?。?藥物體內(nèi)分配性好、口服生物利用度越高；

7、 口服、靜脈兩種劑型： 可作為序貫治療,常用抗真菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) ——吸收和分布,SS多劑量 ；SD單劑量,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011 (41th Edition),用?？拐婢幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué) －組織分布,兩性霉素B在肝組織中的濃度最高，占給藥總量的27.5％，其余依次遞減：脾(5.2％) 、肺(3.2％) 、腎(1.

8、5％) ，胰腺、心、骨骼肌、腦、脂肪、食管、甲狀腺和骨組織均(<1％) 卡泊芬凈肝、腎和大腸的AUC24h組織/血漿比分別為16、2.9 和2，小腸、肺和脾的濃度與血漿相似，而心、腦和大腿的濃度低于血漿濃度伊曲康唑 肺、腎、肝、骨、胃、脾和肌肉中的藥物濃度為相應(yīng)血藥濃度的2-3倍，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透較低氟康唑伏立康唑,氟康唑的組織分布,常用抗真菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)－代謝和排泄,以下藥物基本都是通過(guò)肝腎途徑代謝和排泄，肝腎

9、功能不全患者用藥是否用影響呢？,,抗真菌藥物應(yīng)用于肝腎功能不全患者劑量調(diào)整問(wèn)題,兩性霉素B各種劑型都具有腎毒性，但腎功能減退時(shí)無(wú)需調(diào)整用藥劑量氟康唑在病人肌酐清除率下降（<40 mL/min）時(shí)需要調(diào)整劑量由于伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液的β-環(huán)糊精成分可在腎臟蓄積，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人；此外，伏立康唑在輕到中度肝硬化病人應(yīng)減少給藥劑量（維持劑量）

10、棘白菌素類(lèi)中卡泊芬凈在嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)推薦調(diào)整劑量，米卡芬凈慎用于肝功能不全患者,臟器損傷時(shí)的劑量調(diào)整,肝臟： 伏立康唑和卡泊芬凈在中重度肝損時(shí)減量腎臟： 氟康唑和5-氟胞嘧啶減量 肌酐清除率<50 mL/min禁用伏立康唑 肌酐清除率<30 mL/min禁用伊曲康唑,小結(jié)-常用抗真菌藥物藥代動(dòng)力學(xué),AmB，兩性霉素B；ABCD，

11、兩性霉素B膠體分散劑；ABLC，兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線下面積；Cmax，藥物峰濃度；ES，空腹；NA，無(wú)可用數(shù)據(jù)；ND，無(wú)數(shù)據(jù)；NE，無(wú)影響；Unk，未知；a，口服液；b，100 mg/d；c，人體；d，動(dòng)物；e，活性藥物或代謝物百分比。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,內(nèi) 容,常用抗真菌藥

12、物作用機(jī)制及其抗菌活性常用抗真菌藥物的PK常用抗真菌藥物的PK/PD,藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué),依據(jù)PK/PD的抗真菌藥物分類(lèi),Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.,介于濃度依賴和時(shí)間依賴之間,注：PAE，抗生素后效應(yīng)； T1/2 ，半衰期；AUC，藥時(shí)曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度,濃度依賴性抗真菌藥物特點(diǎn),濃度是決定該類(lèi)藥物臨床療效的因素

13、這類(lèi)藥物的殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度:即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好抗菌濃度具有一個(gè)極限值藥物濃度達(dá)=極限值時(shí)，藥物的抗菌作用最強(qiáng)藥物濃度＜極限值時(shí)，增加濃度其抗菌活性隨之增強(qiáng)要注意運(yùn)用峰濃度提高療效時(shí)，不能超過(guò)最低毒性劑量,兩性霉素B抗真菌藥PK/PD研究：Cmax/MIC與療效相關(guān),PK/PD分類(lèi)：濃度依賴性藥物，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān) 兩性霉素B

14、及其衍生物：Cmax/MIC與抗真菌療效最為相關(guān),2. Hong Y, et al. Antimicrobials Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):935-42.,一項(xiàng)建立脂質(zhì)體兩性霉素B群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的研究：脂質(zhì)體兩性霉素B治療真菌感染的Cmax/MIC與療效關(guān)系2,1. Burgess DS, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Dise

15、ase. 2000;38:87-93.,（n=9）,時(shí)間依賴性抗菌藥物特點(diǎn),時(shí)間依賴性抗菌藥物的合理、科學(xué)的運(yùn)用，必須要考慮的是:T>MIC 的臨界值該類(lèi)藥物的濃度在達(dá)到MIC的4-5倍時(shí)殺菌作用最好，這時(shí)濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加，對(duì)于治療毫無(wú)意義如果血清和藥物組織濃度低于了MIC，致病菌則又恢復(fù)活性，開(kāi)始繼續(xù)生長(zhǎng)，可能導(dǎo)致菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長(zhǎng)，并逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位,時(shí)間依賴性且

16、PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物特點(diǎn),該類(lèi)藥物對(duì)濃度殺菌依賴很小，具有時(shí)間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE(抗生素后效應(yīng)) 在臨床上用藥的主要依據(jù)指標(biāo)為AUC/MIC由于PAE 較長(zhǎng)，因此在給藥時(shí)，通過(guò)增加藥劑量或者適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，以此來(lái)提高AUC/MIC,三唑類(lèi)抗真菌藥PK/PD研究：伏立康唑,PK/PD分類(lèi)：時(shí)間依賴性且T1/2和PAE較長(zhǎng)抗真菌作用與AUC24h/MIC最為相關(guān),Andes D, et al. Antimicrobial

17、 Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.,,一項(xiàng)伏立康唑體內(nèi)抗菌活性與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)關(guān)系的基礎(chǔ)研究：播散性白色念珠菌感染中性粒細(xì)胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑，24小時(shí)后評(píng)估體內(nèi)藥物療效(腎組織培養(yǎng)物中菌落計(jì)數(shù))與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)%T>MIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的關(guān)系。非線性回歸分析表明，AUC/MIC是最佳的療效評(píng)估指標(biāo)，R2=82%，游離藥物AUC/MIC在11

18、-58之間。,唑類(lèi)抗真菌藥物PK/PD參數(shù)AUC/MIC與臨床療效有關(guān),治療成功率(%),氟康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25,一項(xiàng)關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結(jié)果表明：氟康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC=25，臨床療效良好,有研究證實(shí)：伏立康唑的PK/PD參數(shù)AUC/MIC 比值＜25 時(shí)，治療有效率低于AUC/MIC 比值＞32 時(shí),伏立康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值在25 以上,治療有效

19、率(%),伊曲康唑臨床PK/PD 的研究相對(duì)缺乏,氟康唑AUC或劑量/MIC越高，患者死亡率越低,2002-2005年，氟康唑?qū)?7例患者分離念珠菌的體外敏感性研究，并評(píng)估AUC/MIC及劑量/MIC與患者死亡率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：62例生存者中氟康唑劑量/MIC顯著高于15例死亡患者(13.3±10.5 vs.7.0 ±8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也較死亡者高775±739 vs. 5

20、89±715，p=0.09。,Pai MP, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007 Jan;51(1):35-9.,氟康唑劑量/MIC≥50時(shí)臨床有效率可達(dá)86%以上,氟康唑不同給藥劑量/MIC比值治療粘膜/侵襲性念珠菌病總體臨床治愈率,Pfaller MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435-47.,三

21、項(xiàng)侵入性念珠菌病的研究及一項(xiàng)粘膜感染的研究的匯總結(jié)果,總結(jié),目前臨床上應(yīng)用的系統(tǒng)性抗真菌藥物種類(lèi)較多, 主要包括多烯類(lèi)、三唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)，這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制、抗菌譜、PK/ PD 特點(diǎn)各有不同抗真菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)是決定藥物-人體-致病菌三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)根據(jù)抗真菌藥物各自PK/PD參數(shù)為基礎(chǔ)合理設(shè)計(jì)給藥方案，可達(dá)到良好的抗菌作用和臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，減少、避免耐藥菌的產(chǎn)生，同時(shí)對(duì)提高患者