抗菌藥物pkpd與給藥方案

1、抗菌藥物的分類及作用機(jī)理,,,,,,抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶）利福霉素類（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制DNA）,,,作用核糖體30S亞基抑制蛋白質(zhì)合成 氨基糖苷類 四環(huán)素類,,,作用核糖體50s亞基抑制蛋白質(zhì)合成 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類 林可霉素類,,,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 ?-內(nèi)酰胺類 糖肽類 棘白菌素類 磷霉

2、素,,,損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 兩性霉素B、制霉菌素 唑類抗真菌藥 多粘菌素B和E 烯丙胺類,,,其它磺胺類和對氨基水楊酸（抑制細(xì)菌葉酸代謝）異煙肼類（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成）,,,藥代動力學(xué)（pharmacokinetics，PK）,指機(jī)體對藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過程。 包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，這幾個方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、 體液和組織中濃

3、度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。,PK參數(shù),生物利用度（F）峰濃度（Cmax）達(dá)峰時間（Tpeak）表觀分布容積（Vd）半衰期（T1/2)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC),吸收,生物利用度（F）峰濃度（Cmax）達(dá)峰時間（Tpeak）,分布,藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，表觀分布容積V d 相對較小。如青霉素類，頭孢菌素類等。氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類，體內(nèi)分布廣泛，V d 較大。,代 謝,

4、肝微粒體細(xì)胞色素P 450 酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個體差異較大。許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星）對肝藥酶有抑制作用，可干擾其他藥物（如茶堿等）代謝而產(chǎn)生中毒癥狀。,排 泄,主要PK參數(shù)為藥物消除半衰期（T1/2）大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄；腎功能減退時，T1/2

5、延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮等主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)。,藥效學(xué) (pharmacodynamics，PD),藥物對機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。 也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。,PD參數(shù),最低抑菌濃度（MIC)最小殺菌濃度(MBC)：是能使

6、活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度。該指標(biāo)亦作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。抗生素后效應(yīng)（PAE)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,PD參數(shù),對于G+球菌，所有抗生素都有PAE，對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE，這些抗生素包括氨基甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、利福平等。短PAE 或無PAE： 見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌。,抗菌藥傳統(tǒng)給藥方

7、案擬定的依據(jù),給藥量：以藥效學(xué)（ PD）參數(shù)MIC為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90 值的2-10倍） 。給藥間隔時間：以藥動學(xué)（ PK）的半衰期（t1/2）擬定。缺點(diǎn)：把藥動學(xué)與藥效學(xué)分割地看待，而對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程最為重要。,PK和PD的關(guān)系,AUC,PK/PD參數(shù),Relationship between Time above MIC and efficacy in animal in

8、fection models infected with S. pneumoniae,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217,T>MIC的臨界值,實(shí)現(xiàn)抑菌或殺菌效應(yīng)的臨界值T>MIC 40%,Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC again

9、st S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve,,T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的?-內(nèi)酰胺類，最優(yōu)化的藥物暴露時間不同。,濃度依賴性抗生素的藥效學(xué)參數(shù),,時間（h）,藥物濃度,MIC,,,0,,,,Peak:MIC—— 氨基糖苷,AUC:MIC(AUIC)—— 氟喹諾酮,,,Crai

10、g WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,優(yōu)化給藥方案之一：增加給藥間隔,增加每日給藥次數(shù)是使 T＞MIC(%)最大化的更高效率的方法。,PK/PD-----MEPM 0.5g iv 30min---3h,,,,100.010.01.0,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,MIC,?g/mL,,30分鐘點(diǎn)滴,3小時點(diǎn)滴,,,,％T>MIC增加30％,Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,優(yōu)化給藥方案之二：延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥,頭孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，T>MIC僅37%實(shí)現(xiàn)T>MIC >40% A.增加劑量 1g q8h

12、iv T>MIC 61% B. 持續(xù)靜脈給藥 2g iv 24h 持續(xù)泵入 T>MIC 100%,,,,,,,,,,,,,,,,,,頭孢他定分次與持續(xù)給藥對T>MIC的影響(12 例健康志愿者試驗(yàn)),持續(xù)靜脈給藥:提高T>MIC，同時降低抗生素用量,Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 4

13、0-61-64,氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類藥物的PK/PD異同,相同點(diǎn)： 濃度依賴性抗生素， 長PAE。PK/PD評價參數(shù)為Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。 氨基糖苷： Cmax/MIC對常見細(xì)菌期望值應(yīng)在8 ~10以上。 喹諾酮類： AUC0-24/MIC對于G+菌：>30 ，對于G-菌 : >100~125 Cmax/MIC一般要求大于8 。,差異點(diǎn)：氨基

14、糖苷：耳、腎細(xì)胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時，盡管Cmax相對較低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。 用藥建議：日劑量不變的情況下，單次給藥。 喹諾酮類：毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用有一定爭議。FDA 通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。 用藥建議：給藥間隔時間可參考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、A

15、UC0-24/MIC ，多數(shù)為日劑量1～2次給藥。,目前的抗菌藥物治療策略,使抗菌藥物濃度高于MIC，用抗菌藥物來對付在數(shù)量上占絕對優(yōu)勢的藥物敏感菌。 少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來清除 。,MSW理論與給藥方案優(yōu)化,細(xì)菌耐藥的傳統(tǒng)解釋,目前治療策略存在的問題,對于免疫抑制的患者，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長菌群而富集擴(kuò)增，從而導(dǎo)致耐藥。單次自發(fā)突變頻率：10-7 (10-6～10-8)人體感染

16、部位細(xì)菌數(shù)量：可達(dá)到1010cfu 結(jié)果：許多耐藥突變體出現(xiàn)。,防止細(xì)菌耐藥的新策略,野生型,一步耐藥突變體,兩步耐藥突變體,突變頻率 ~ 10-7,突變頻率 ~ 10-7,突變頻率 ~ 10-14,,,,（感染病灶中很少超過1010CFU的細(xì)菌數(shù)量,,抗菌藥物,防耐藥變異濃度（Mutant Prevention Concentration，MPC）,,,當(dāng)抗菌藥物濃度高于耐藥突變體的MIC時，細(xì)菌需要兩次突變才能生長雙次突變的可