抗菌藥物pkpd與給藥方案_第1頁
已閱讀1頁,還剩27頁未讀, 繼續(xù)免費閱讀

下載本文檔

版權說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內容提供方,若內容存在侵權,請進行舉報或認領

文檔簡介

1、抗菌藥物的分類及作用機理,,,,,,抑制細菌核酸形成氟喹喏酮類(抑制DNA旋轉酶)利福霉素類(抑制mRNA)氟胞嘧啶(抑制RNA)絲裂霉素(抑制DNA)灰黃霉素(抑制DNA),,,作用核糖體30S亞基抑制蛋白質合成 氨基糖苷類 四環(huán)素類,,,作用核糖體50s亞基抑制蛋白質合成 大環(huán)內酯類 氯霉素類 林可霉素類,,,干擾細菌細胞壁合成 ?-內酰胺類 糖肽類 棘白菌素類 磷霉

2、素,,,損傷細菌細胞膜 兩性霉素B、制霉菌素 唑類抗真菌藥 多粘菌素B和E 烯丙胺類,,,其它磺胺類和對氨基水楊酸(抑制細菌葉酸代謝)異煙肼類(抑制結核環(huán)脂酸合成),,,藥代動力學(pharmacokinetics,PK),指機體對藥物的作用(What the body does to the drug)即藥物體內過程。 包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄,這幾個方面結合在一起決定著藥物在血清、 體液和組織中濃

3、度的時間過程,這一過程與藥物的劑量有一定的關系。,PK參數,生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達峰時間(Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1/2)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC),吸收,生物利用度(F)峰濃度(Cmax)達峰時間(Tpeak),分布,藥物脂溶性愈低,蛋白結合率愈高,易保留于血漿,表觀分布容積V d 相對較小。如青霉素類,頭孢菌素類等。氟喹諾酮類,大環(huán)內酯類,體內分布廣泛,V d 較大。,代 謝,

4、肝微粒體細胞色素P 450 酶系統(tǒng)是促進藥物生物轉化的主要酶即肝藥酶,因遺傳多態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營養(yǎng)),酶水平或活性的個體差異較大。許多大環(huán)內酯類(如紅霉素)和氟喹諾酮類(如環(huán)丙沙星)對肝藥酶有抑制作用,可干擾其他藥物(如茶堿等)代謝而產生中毒癥狀。,排 泄,主要PK參數為藥物消除半衰期(T1/2)大部分抗菌藥物經腎排泄,青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經腎排泄;腎功能減退時,T1/2

5、延長,應適當調整劑量。大環(huán)內酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮等主要經肝膽系統(tǒng)。,藥效學 (pharmacodynamics,PD),藥物對機體的作用(What the drug does to the body),著重于研究劑量與藥理效應作用關系,即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。 也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系。,PD參數,最低抑菌濃度(MIC)最小殺菌濃度(MBC):是能使

6、活細菌數量減少到起始數量的0.1%的藥物最低濃度。該指標亦作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標??股睾笮≒AE):指細菌與抗生素短暫接觸,當藥物清除后,細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。,PD參數,對于G+球菌,所有抗生素都有PAE,對于G-菌,干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE,這些抗生素包括氨基甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素類、利福平等。短PAE 或無PAE: 見于β-內酰胺類對G-菌。,抗菌藥傳統(tǒng)給藥方

7、案擬定的依據,給藥量:以藥效學( PD)參數MIC為基礎,擬定給藥量(血藥濃度為MIC90 值的2-10倍) 。給藥間隔時間:以藥動學( PK)的半衰期(t1/2)擬定。缺點:把藥動學與藥效學分割地看待,而對于抗菌藥物而言,研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程最為重要。,PK和PD的關系,AUC,PK/PD參數,Relationship between Time above MIC and efficacy in animal in

8、fection models infected with S. pneumoniae,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217,T>MIC的臨界值,實現抑菌或殺菌效應的臨界值T>MIC 40%,Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC again

9、st S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve,,T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的?-內酰胺類,最優(yōu)化的藥物暴露時間不同。,濃度依賴性抗生素的藥效學參數,,時間(h),藥物濃度,MIC,,,0,,,,Peak:MIC—— 氨基糖苷,AUC:MIC(AUIC)—— 氟喹諾酮,,,Crai

10、g WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,優(yōu)化給藥方案之一:增加給藥間隔,增加每日給藥次數是使 T>MIC(%)最大化的更高效率的方法。,PK/PD-----MEPM 0.5g iv 30min---3h,,,,100.010.01.0,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,MIC,?g/mL,,30分鐘點滴,3小時點滴,,,,%T>MIC增加30%,Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,優(yōu)化給藥方案之二:延長點滴時間或持續(xù)給藥,頭孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L,T>MIC僅37%實現T>MIC >40% A.增加劑量 1g q8h

12、iv T>MIC 61% B. 持續(xù)靜脈給藥 2g iv 24h 持續(xù)泵入 T>MIC 100%,,,,,,,,,,,,,,,,,,頭孢他定分次與持續(xù)給藥對T>MIC的影響(12 例健康志愿者試驗),持續(xù)靜脈給藥:提高T>MIC,同時降低抗生素用量,Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 4

13、0-61-64,氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類藥物的PK/PD異同,相同點: 濃度依賴性抗生素, 長PAE。PK/PD評價參數為Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。 氨基糖苷: Cmax/MIC對常見細菌期望值應在8 ~10以上。 喹諾酮類: AUC0-24/MIC對于G+菌:>30 ,對于G-菌 : >100~125 Cmax/MIC一般要求大于8 。,差異點:氨基

14、糖苷:耳、腎細胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性,增加藥物濃度不會再增加攝取量,一日多次或持續(xù)靜脈滴注時,盡管Cmax相對較低,但維持時間長,有較高比例的藥物被腎皮質所攝取,易造成蓄積中毒。 用藥建議:日劑量不變的情況下,單次給藥。 喹諾酮類:毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應用有一定爭議。FDA 通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。 用藥建議:給藥間隔時間可參考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、A

15、UC0-24/MIC ,多數為日劑量1~2次給藥。,目前的抗菌藥物治療策略,使抗菌藥物濃度高于MIC,用抗菌藥物來對付在數量上占絕對優(yōu)勢的藥物敏感菌。 少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來清除 。,MSW理論與給藥方案優(yōu)化,細菌耐藥的傳統(tǒng)解釋,目前治療策略存在的問題,對于免疫抑制的患者,細菌只要發(fā)生一步耐藥突變,就可能成為優(yōu)勢生長菌群而富集擴增,從而導致耐藥。單次自發(fā)突變頻率:10-7 (10-6~10-8)人體感染

16、部位細菌數量:可達到1010cfu 結果:許多耐藥突變體出現。,防止細菌耐藥的新策略,野生型,一步耐藥突變體,兩步耐藥突變體,突變頻率 ~ 10-7,突變頻率 ~ 10-7,突變頻率 ~ 10-14,,,,(感染病灶中很少超過1010CFU的細菌數量,,抗菌藥物,防耐藥變異濃度(Mutant Prevention Concentration,MPC),,,當抗菌藥物濃度高于耐藥突變體的MIC時,細菌需要兩次突變才能生長雙次突變的可

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯系上傳者。文件的所有權益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網頁內容里面會有圖紙預覽,若沒有圖紙預覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經權益所有人同意不得將文件中的內容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內容的表現方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內容負責。
  • 6. 下載文件中如有侵權或不適當內容,請與我們聯系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評論

0/150

提交評論