抗感染藥物的pkpd研究

1、1,全國基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理應(yīng)用培訓(xùn),2,抗菌藥物的PK/PD研究福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部 劉茂柏E-mail: liumb0591@sina.com,3,細(xì) 菌,人 體,,,,,,,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體

2、-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 　過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,4,選擇抗菌藥時需考慮的因素,,,,藥物,對細(xì)菌MIC,感染部位濃度,結(jié)果,藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）,藥效學(xué),臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥

3、產(chǎn)生,,,,,抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時盡量避免ADR和耐藥菌株的生成。,5,內(nèi)容簡介 一、 抗菌藥物的藥代動力學(xué) (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌藥物藥效學(xué) (Pharmacodynamics,PD) 三、抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù) 四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案 的指導(dǎo)意義,6,7,●藥動學(xué)定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是

4、機(jī)體對藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過程，A.D.M.E。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。● 藥動學(xué)參數(shù)：通過血藥濃度-時間曲線可計算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測定，個體與群體藥代動力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料。,一、抗菌藥物

5、的藥代動力學(xué),8,,,,評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù),Peak mg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血藥濃度（maximum plasma concentration）tmax h：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時間，簡稱達(dá)峰時間（time after doing at which maximum plasma concentratio

6、n is reached）T1/2? h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（elimination half life of drug）AUC mg?h/L：藥時曲線下面積（area under the plasma concentration － time curve）Vd L：表觀分布容積（apparent volume of distribution）,9,吸收（absorption）,吸收是藥物在體內(nèi)或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過

7、程?？诜⑸嘞?、肌肉、皮下等血管外給藥途徑必須經(jīng)吸收過程。與吸收相關(guān)的PK參數(shù):,吸收速率常數(shù)（Ka）吸收半衰期（T1/2α）生物利用度（F）,達(dá)峰時間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）首過效應(yīng)（Fmet）,10,11,分布（Distribution）,藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運送到機(jī)體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中稱為分布。與分布有關(guān)的PK常數(shù)①表觀分布容積(apparent volume of distrib

8、ution,Vd) 藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類、青霉素類、頭孢菌素類等；反之，Vd較大，如氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。②血漿蛋白結(jié)合量(Dp) [Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]},12,代謝或生物轉(zhuǎn)化 (Metabolism or Biotransformation),許多藥物在體內(nèi)經(jīng)肝臟或其他組織器官（如胃、肺、腸粘膜等）的藥物轉(zhuǎn)化酶作用。第

9、一步，Ⅰ相反應(yīng)（phase Ⅰ reaction）可通過氧化、還原或水解，使多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化；第二步，Ⅱ相反應(yīng)（phase Ⅱ reaction）與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后使藥物活性降低，極性增高，而有利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱消除。,13,肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng) 是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝藥酶，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)70余種，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個體差異較大。肝藥酶易受藥物

10、的誘導(dǎo)或抑制或激活 如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如依諾沙星）對肝藥酶有抑制作用。利福平則有對肝藥酶激活，加速代謝。,代謝或生物轉(zhuǎn)化 (Metabolism or Biotransformation),14,排泄（Excretion）,大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。,腎排泄：,青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。

11、 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。,,,15,膽汁排泄：,大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。,16,二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺)●藥效學(xué)定義是藥物對機(jī)體的作用(What the drug

12、does to the body)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?！窨股氐乃幮W(xué)包括體內(nèi)外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50 與LD50/ED50（TI）等。,17,,,評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù),MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory co

13、ncentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW,

14、 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間的濃度范圍,18,1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示， MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2.累積抑菌百分率 以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強(qiáng)度。,19,圖 濃度-累積抑菌率曲線,20,,

15、3、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時效曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。,21,細(xì)菌 延遲期（速度） 計數(shù) 殺菌期（持續(xù)時間） 恢復(fù)再生長期,殺菌曲線,,,,,,藥物作用時間,

16、22,抗生素殺菌曲線,23,4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）,B藥,FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1 相加效應(yīng)FIC>1-2 無關(guān)效應(yīng)FIC>2 拮抗效應(yīng),24,左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線,注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯(lián)用，○

17、頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用,25,,抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。 PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長時間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長時間延遲所致。,5. 抗生素后效應(yīng)（PAE）,26,對照組,實驗組,Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組

18、恢復(fù)對數(shù)生長期時相當(dāng)于細(xì)菌數(shù)目增加1 lg的時間,27,PAE更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式,替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的PAE,28,6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）,指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時間延長。 PLAE是

19、抗生素在體內(nèi)PAE時間較長的主要機(jī)制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,29,7.MPC-防細(xì)菌變異濃度,MPC（Mutant Prevention Concentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥

20、性的產(chǎn)生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,30,服藥后時間,,,,,,,,MIC,MPC,,,血清或組織中藥物濃度,MSW,MPC-防細(xì)菌變異濃度（mutant prevention concentration，MPC）,抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于

21、MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,31,,,10億中有2個,10億中有200個,10億中有20000個,耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,32,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥突變株,,在自身免疫系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染被清除,,MPC,,耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增,,,,33,莫西沙星400mg血清濃度與 MPC 的關(guān)系（對于肺炎鏈球菌）,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et

23、 al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,,,,,,,時間（h）,血清濃度（mg/L）,34,關(guān)閉、縮小和避開“突變選擇菌”,新藥調(diào)整劑量和方案聯(lián)合用藥,35,三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)

24、數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導(dǎo)。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。 抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一 。,36,PK/PD模型中各部分的關(guān)系,37,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,

25、,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,38,抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類,根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān) 。時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。與時間有關(guān)但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案提供重要依據(jù)。,3

26、9,1、濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,40,SBA或FBA,指給藥后在18~24h內(nèi)可以殺滅99.9

27、%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82

28、 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins,41,,42,SBA臨床意義,比藥敏實驗及藥動學(xué)數(shù)據(jù)的測定更能確切地反映抗菌藥物的治療效果；可以反映藥物在患者血清中的真實殺菌水平；可用健康受試者的SBA來評價新藥及聯(lián)合用藥的療效；有助于判斷給藥劑量與間隔是否合理；

29、,43,AUIC,指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125 SIT -1 h ，對G+球菌則為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre)應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24h AUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。,Schentag JJ. J Chemother 1999 De

30、c;11(6):426-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,44,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。,45,當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯

31、類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類,2、時間依賴性抗生素,46,時間依賴性抗菌藥物,評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用% T>MIC表示， % T>MIC若?40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果 % T&

32、gt;MIC若?60%-70%表示殺菌效果很滿意,47,% T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,48,T>MIC與療效的關(guān)系,對于β-內(nèi)酰胺類藥物， % T>MIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， % T>MIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。,Cralg

33、 WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,49,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高：,時間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,50,MIC對抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴性抗生素：

34、 Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯降低,51,3、時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評價指標(biāo)： AUC/MIC，

35、 T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th

36、WPPCCID,2000.),52,抗菌藥物的PK/PD分類,,,,53,四. PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,54,PK/PD研究與給藥方案的制定與優(yōu)化,優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥,55,1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究,氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。低濃度易誘

37、導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥,56,氨基糖苷類日劑量單次給藥,,1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。,57,氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者 Cmax

38、/MIC與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的特點，當(dāng)Cmax/MIC達(dá)到8～12時，臨床有效率高達(dá)90％，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。,58,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,圖 環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線,59,,環(huán)丙沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細(xì)菌清除率,60,氟喹諾酮類抗菌藥,氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有

39、較長的抗生素后效應(yīng)。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25~30。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、 AUC/MIC 、T1/2β和PAE ，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。,61,氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）,CS：環(huán)丙沙星敏感菌，M

40、IC<4ug/ml CR：環(huán)丙沙星耐藥菌， MIC<4ug/ml,氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy),62,PK/PD 與喹諾酮耐藥,不同的作用機(jī)制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低 AUIC值相關(guān)(Cipro AUIC 16) （對肺炎鏈球菌） 為取得

41、良好的細(xì)菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC 范圍： 60 —120,63,時間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥?濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。,,不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線,3、β-內(nèi)酰胺類抗生素,64,β-內(nèi)酰胺類抗生素,β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達(dá)到最大抗菌作用，應(yīng)使T>MIC為給藥間隔40

42、%~50%以上。,65,,T1/2 為1~2小時的β-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案,β-內(nèi)酰胺類

43、抗生素,66,4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。,67,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應(yīng)。T>MIC 、T1/2ß和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2ß較長，可考慮

44、特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2ß 為24h，組織T1/2ß可達(dá)72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。,68,5、糖肽類抗生素 PK/PD研究,(a)在萬古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC對 S. aureusATCC29213 的KCs. (b)在萬古霉素2, 4, 8, 16和64倍M

45、IC對 S. epidermidisATCC29886 的KCs 結(jié)果提示萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物 。,69,合理、科學(xué)使用抗生素,時間依賴性抗生素 關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時間 臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素 關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥

46、量足夠時參考半衰期可能減少,70,給藥方案設(shè)計 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。