抗菌藥物pkpd與臨床應用研究王睿

1、全國基層醫(yī)療機構抗菌藥物合理利用培訓,抗菌藥物PK/PD研究與臨床應用王 睿解放軍總醫(yī)院,細 菌,人 體,,,,,,,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（

2、PD）是決定三要素相互關系的重要依據(jù)。 　過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關于PK/PD研究工作已得到許多學者的關注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,內(nèi)容簡介 一、 抗菌藥物的藥代動力學 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌藥物藥效學 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD綜合參數(shù) 四、PK/PD對不同類抗

3、菌藥物給藥方案 的指導意義,一、抗菌藥物的藥代動力學1.吸收： 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 達峰時間(Tmax)、 血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布： 表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結合率。3.代謝： 肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系。4.排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：

4、血漿消除半衰期(T1/2 β) 消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率(CL)。,,24名受試者應用甲磺酸加替沙星400mg后血藥濃度-時間曲線,二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術平臺)1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示 MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌

5、劑。2.累積抑菌百分率 以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。,圖 濃度-累積抑菌率曲線,,3、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。,抗生素殺菌曲線,4、聯(lián)合藥

6、敏指數(shù)（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）,B藥,FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC0.5-1 相加效應FIC>1-2 無關效應FIC>2 拮抗效應,左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線,注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯(lián)用，○頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用,,抗生素后效應

7、（postantibiotic effects， PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應。,5. 抗生素后效應（PAE）,對照組,實驗組,Fig PAE表示清除抗菌藥物后，實驗組與對照組恢復對數(shù)生長期時相當于細菌數(shù)目增加1 lg的時間,PAE更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式,替卡西林、亞胺培南、環(huán)丙沙星對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞

8、菌的PAE,6、抗生素后促白細胞效應（PLAE）,指細菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細菌形態(tài)改變，可增加吞噬細胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細胞協(xié)同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。,Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8,服藥后時間,,,,,,,,MIC,MPC,

9、,,血清或組織中藥物濃度,MSW,7 MPC-防細菌變異濃度（mutant prevention concentration，MPC）,抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上

10、以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。 抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一 。,抗菌藥物藥代動力學與藥效學相關性模式圖,我室所做研究內(nèi)容,圖1.加替沙星殺菌曲線,圖2.阿米卡星殺菌曲

11、線,圖3.哌拉西林殺菌曲線,一、PK－PD相關性體外殺菌曲線研究,注：從三種藥物不同濃度對E. coli ATCC25922的殺菌曲線結果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處.,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不

12、能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,SBA或FBA,指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治

13、療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins,

14、,AUIC,指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125 SIT -1 h ，對G+球菌分為30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。,Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426

15、-39Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,時間依賴性藥物,β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。 抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小，主要評價參數(shù)為: T>MIC AUC>MIC 時間依

16、賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類 、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。 主要評價指標： AUC/MIC， T>MIC

17、 T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),給藥方案設計 為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺

18、滅感染灶病原菌，應根據(jù)藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。 青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。 氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。 抗菌藥物臨床應用指導原則,四. PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義,1、氨基糖苷類藥物PK/P

19、D研究,氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應用前景，只要合理設計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應用于臨床。,氨基糖苷類日劑量單次給藥,,1、提高抗菌活性 氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈

20、正相關。 在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:621~8.3、降低腎毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L

21、,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-274、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475,氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者 Cmax/MIC與臨床療效關系圖注：結果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的特點，當Cmax/MIC達到8～12時，臨床

22、有效率高達90％，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。,右圖 Qd 組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×1700倍）外毛細胞局限的散在缺失,左圖 正常對照組第7號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×2200倍）,Bid 組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（×1110倍）外毛細胞廣泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛細胞。,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,圖 環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線,,環(huán)丙

23、沙星AUC24h/MIC與臨床治愈率及細菌清除率,時間依賴性抗菌藥物，當藥物濃度達到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用 。,,不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線,3、β-內(nèi)酰胺類抗生素,如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對化膿性金黃色葡萄球菌的MIC值維持時間超過50%給藥間隔時間，其細菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無幾。,I. Gustafsson et al. Antimicro

24、bial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440,4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。,5、糖肽類抗生素 PK/PD研究,(a)在萬古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MI

25、C對 S. aureusATCC29213 的KCs. (b)在萬古霉素2, 4, 8, 16和64倍MIC對 S. epidermidisATCC29886 的KCs 結果提示萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物 。,圖：LINEZOLID治療大鼠股部肺炎鏈球菌感染PK/PD參數(shù)與細菌學療效關系可見LINEZOLID T>MIC％與細菌學療效相關系數(shù)最