淺談抗菌藥物的pkpd

1、抗菌藥物應(yīng)用之難點,抗菌藥物作用的靶點是細(xì)菌但同時需考慮患者的因素抗菌藥物的使用是臨床最困難的用藥決策,細(xì) 菌,人 體,,,,,,,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗菌藥物,抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)

2、（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 　過去對PK與PD多是分割看待，目前更多關(guān)注PK/PD研究工作，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,,,,ADME過程,,除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，任何藥物在體內(nèi)均有ADME過程，抗菌藥物也不例外。,吸收,分布,代謝,清除,,這四參數(shù)決定了抗菌藥物以何種速度、何種濃度到達靶器官，以及在靶器官中出現(xiàn)和保留時間。,,,吸收,分布,清除,代謝,藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過

3、程靜脈內(nèi)給藥無吸收過程,多數(shù)藥物經(jīng)腎排泄，因此受腎功能的影響與其它競爭腎清除通路的藥物發(fā)生相互作用,分布是進入血循環(huán)的藥物離開血液進入組織的過程,藥物化學(xué)轉(zhuǎn)化成其他形式化合物主,要在肝臟進行結(jié)果：失活、活化或產(chǎn)生新的毒性,,,,,A,D,E,M,,,,GI Absorption,,Blood,,Renalexcretion,,Pharmacokinetics,Extracellular compartment of tiss

4、ues,Oral ingestion,,PharmacokineticsConcentration vs Time,,,,From PK to PD,Conc.,Time,,PharmacodynamicsEffet vs Concentration,,,Effect,Conc.,,,PK/PDEffect vs Time,,,Effect,Time,,,,,AUC/MIC(AUIC)、Cmax /MIC、 T > MIC,

5、,,,AUC/MIC(AUIC) ------指在血藥濃度時間曲線圖中MIC以上的AUC部分。,Cmax /MIC ------抗菌藥物血藥峰濃度（Cmax）與最低抑菌濃度（MIC）的比值。,T > MIC ------表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間。,PK/PD結(jié)合模型能描述和預(yù)測一定劑量方案下藥物的效應(yīng)時間過程，科學(xué)的揭示藥物劑量、相應(yīng)時間與機體的效應(yīng)關(guān)系,,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（

6、μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。,時間依賴性抗菌藥物,,時間依賴性抗菌藥物,β-

7、內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用time>MIC%表示，%time>MIC若?40%-50%可達滿意殺菌效果%time>MIC若?60%-70%表示殺菌效果很滿意,,%

8、T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,,T>MIC與療效的關(guān)系,對于β-內(nèi)酰胺類藥物， %T>MIC的時間達到40-50%，細(xì)菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， %T>MIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis

9、 1996,25: 213-217,,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高：,時間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,,濃度依賴性抗生素,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來

10、提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。,,,,time,Effect,PK/PD,,,,,濃度依賴性抗菌藥物,喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評價本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：AUC/MIC（AUIC）?125 喹諾酮類 或Peak/MIC ? 10-12.5Cmax/MIC

11、 氨基糖苷類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,喹諾酮類抗生素的AUIC與臨床療效的關(guān)系,,,,,,Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28,肺炎鏈球菌AUC/MIC,,MIC對抗生素PD的影響,細(xì)菌的耐藥性改變明顯影響抗菌藥物的藥效動力學(xué)指標(biāo)，從而影響抗菌藥物療效。 MIC升高

12、時： 時間依賴性抗菌藥物的血藥濃度高于MIC的時間將明顯縮短； 濃度依賴性的抗菌藥物的Cmax/MIC或AUIC也明顯降低。,,1．時間依賴性抗生素 血藥濃度高于MIC的時間直接受MIC的影響。例如，銅綠假單胞菌對氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC為8.0?g/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375g iv q4h給藥時，血藥濃度高于MIC的時間達到100%。當(dāng)銅綠假單胞菌的耐藥性增

13、加，對氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的MIC提高到16.0?g/ml時，則血藥濃度高于MIC的時間也明顯降低到50%?？梢姡琈IC水平是影響時間依賴性抗生素血藥濃度高于MIC時間的重要因素。,,2．濃度依賴性抗生素MIC水平明顯影響AUIC。Drusano等觀察了氟喹諾酮類抗生素lomefloxacin對注射致死量銅綠假單孢菌大鼠的生存率的影響，銅綠假單孢菌的MIC分別為1、4、8mg/L，結(jié)果顯示采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的lomefloxacin(80

14、mg/kg)治療時，隨細(xì)菌MIC升高，盡管AUC不變，但動物的生存率明顯降低，依次為62%、16%和0%。進一步將MIC 1mg/L組動物抗生素用量降低到20mg/kg，則該組動物的藥效動力學(xué)參數(shù)AUC/MIC與MIC 4mg/L組(80mg/kg抗生素治療)類似，結(jié)果這兩組動物的生存率類似(13%和16%)。說明藥效動力學(xué)參數(shù)能夠更為直接的準(zhǔn)確的評價抗生素的療效。,,不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同（見下表）。對于敏感的

15、流感嗜血桿菌和大腸桿菌，不同的環(huán)丙沙星給藥劑量，AUIC均遠高于125，細(xì)菌可被快速有效清除。肺炎克雷伯桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的AUIC也高于125，應(yīng)用環(huán)丙沙星也有效。沙雷氏菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的MIC較高，環(huán)丙沙星300mg q12h和400mg q12h靜脈給藥，AUIC均低于125。必須將環(huán)丙沙星劑量增加到400mg q6h，AUIC才能達到或接近臨界值?？梢?，不同的MIC，AUIC也不同，療效可能也不一致。,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不同給藥劑量和不同致病菌對環(huán)丙沙星（iv）AUIC的影響,,,,10億中有2個,10億中有200個,10億中有20000個,耐藥突變株的選擇性擴增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥突變株,在自身免疫系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染被清除,,MPC,,耐藥突變株的選擇性擴增,,,,,,MPC 是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達到清除感染目的同時，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生,Hansen GT et al. An

18、timicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,,MPC-防細(xì)菌變異濃度,突變選擇窗口 (MSW),敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,,抗菌藥物的藥效動力學(xué)分類MIC對抗菌藥物的藥效動力學(xué)的影響藥效動力學(xué)與防止細(xì)菌耐藥藥效動力學(xué)導(dǎo)向的抗菌藥物的應(yīng)用,,1、時間依賴性抗生素,藥效動力學(xué)特征決定了小劑量均勻分次給藥、甚至持續(xù)給藥是時間依賴性抗生素的最佳給藥方法。(

19、1)小劑量均勻分次給藥：血藥峰值濃度較低，但血藥濃度高于MIC的時間將明顯延長，可明顯提高時間依賴性抗生素的療效。一般情況下，青霉素或頭孢菌素大劑量qd給藥方法的血藥峰值濃度高，但血藥濃度高于MIC的時間較短，療效難以保證，因此，均需分次給藥。當(dāng)然，由于頭孢三嗪的t1/2較長，24h給藥一次后，在下次給藥前血藥濃度仍可高于MIC，因此，時間依賴性抗生素中，頭孢三嗪可qd給藥，其它抗生素均應(yīng)分次均勻給藥。,,(2)持續(xù)靜脈給藥：是提高時

20、間依賴性抗生素血藥濃度高于MIC時間的重要手段，同時也可降低昂貴抗生素的用量。 頭孢他定常規(guī)1g q12h靜脈給藥時，若細(xì)菌的MIC = 8mg/L，則血藥濃度高于MIC的時間僅占給藥間隔(12h)的37%。要使頭孢他定血藥濃度高于MIC的時間大于40%，按常規(guī)的方法，則需增加給藥劑量。 采用頭孢他定1g q8h給藥時，血藥濃度高于MIC的時間可達到61%。雖然可獲得滿意療效，但頭孢他定的藥物劑量增加了1

21、g。如果將2g頭孢他定24h持續(xù)靜脈泵入，則在24h中血藥濃度均高于MIC，即血藥濃度高于MIC的時間達到100%(見下表)。顯然，持續(xù)靜脈給藥可獲得更好的療效，并可減少藥物用量。,,1、時間依賴性抗生素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CI為持續(xù)泵入(continuous infusion),,頭孢他定分次與持續(xù)給藥對血藥濃度高于MIC時間的影響（12 例健康志愿者試驗）,,β-內(nèi)酰胺類：T>MIC,,0,Concentra

22、tion,,Time (hours),,Required %T>MIC for cidal:~ 40% for carbapenems~ 50% for penicillins ~70% for cephalosporins,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.,Required %T>MIC for static －20% for

23、 carbapenems －30% for penicillins －40% for cephalosporins,?-lactam:optimal T>MIC?,Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:2209–2215,Concentration (µg/mL),0,0.1,1,10,100,,,,,,,4,,8,,6,,2,,Time (

24、hours),,,MIC = 2 µg/mL; 60% T>MIC,MIC = 4 µg/mL; 46% T>MIC,,1 g tid給藥的蒙特卡羅模擬,,,,,,S. aureus,MIC,0.1,10,100,1000,,,,,1,,Concentration (µg/mL),0,,12,,24,,20,,4,,8,,16,,,Time (hours),,,頭孢他啶：1 g / 2 g ti

25、d的比較,,,指南推薦用法 (2011 NCCN),,,,指南推薦用法 (2005 ATS HAP/VAP/HCAP),,,HAP,指南推薦用法(2008加拿大指南 HAP/VAP),VAP,,,,,,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,,MIC,,0

26、,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),,Rapid Infusion (30 min),,β-內(nèi)酰胺類屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與T>MIC密切相關(guān)，要求T>MIC至少達到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的β-內(nèi)酰胺類，對重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的T>MIC優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的給藥方式

27、加大劑量：受腎功能限制可能需要調(diào)整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉(zhuǎn)為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長滴注時間,,2、濃度依賴性抗生素,濃度依賴性抗生素的藥效動力學(xué)特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法。（1）氨基糖甙類抗生素（2）喹喏酮類抗生素,,氨基糖甙類抗生素,以往認(rèn)為，氨基糖甙類抗生素的腎毒性和耳毒性主要與藥物Cmax有關(guān)，因此，往往采用1日2次（bid）或1日3次（tid）的給藥方法。目前認(rèn)為，氨基糖甙類的殺菌作用

28、與Cmax正相關(guān)，而毒性與谷濃度有關(guān)。因此，采用qd給藥方式可能更為合理。不僅能提高峰值濃度，還能夠明顯降低谷濃度，從而提高療效，降低毒副作用。Prins觀察了67例感染患者隨機給予慶大霉素24萬單位qd或8萬單位tid，比較兩種給藥方法的療效和副作用。結(jié)果顯示qd組的血藥峰濃度是tid組的2倍，而qd組血藥谷濃度是tid組的一半。從臨床療效來看，qd組91%臨床有效，而tid組僅78%有效。同時觀察慶大霉素的腎毒性，結(jié)果qd組5%出

29、現(xiàn)腎毒性，而tid組24%患者出現(xiàn)腎毒性。因此，對于氨基糖甙類抗生素的應(yīng)用，根據(jù)藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)特征，應(yīng)盡量提高峰值濃度，降低谷濃度，達到提高療效，降低毒副作用的目的。另外，監(jiān)測峰濃度和谷濃度都是有必要的。,,,0,Concentration,,Time (hours),Cmax = Maximum plasma concentration,氨基糖苷類：Cmax/MIC,,,,,Once-daily regimen,,Conve

30、ntional (three-times daily regimen),Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650–655,Concentration (mg/L),0,8,14,,,,,4,,6,,10,,12,,Time (hours),0,,12,,24,20,,4,,8,,16,,,,,,,,,,2,氨基糖苷: QD與TID給藥,MIC,,,,0,Concentr

31、ation,,Time (hours),AUC = Area under the concentration–time curve,喹諾酮類：AUC/MIC,,氟喹諾酮最佳AUIC（AUC/MIC）,30,125,G+,G-,,氟喹諾酮給藥方案優(yōu)化,提高療效：推薦每日一次給藥Cmax/MIC ? 8-1024-h AUC/MIC(AUIC) G-: AUIC >100-125 G+: AUIC >30-

32、40防止耐藥Cmax >MPC爭取較高的 AUIC,,每日1次的給藥方法并不適合于所有的喹喏酮類抗生素。喹喏酮類藥物應(yīng)用劑量過高時，易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，因此，喹喏酮類抗生素的最佳給藥方式是采用分次給藥，或與聯(lián)合應(yīng)用其它抗生素。,喹喏酮類抗生素,,大環(huán)內(nèi)酯類,4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性,大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類