粒細(xì)胞減少

1、中性粒細(xì)胞 減少癥,吉林市兒童醫(yī)院 蘇,2,一、定義,中性粒細(xì)胞減少指外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)的絕對值低于1.5×109/L，嬰幼兒低于1.0×109/L。白細(xì)胞低于2.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值小于0.5×109/L即為粒細(xì)胞缺乏癥，而血紅蛋白及血小板可由于病因不同有不同變化。 白細(xì)胞減少指白細(xì)胞 6歲：中性粒細(xì)胞比率占55% 。 粒細(xì)胞減少持續(xù)6個月以上才可以診斷

2、 為慢性粒細(xì)胞減少癥。,由于解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素的濫用，小兒中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)病率呈上升趨勢，并以嬰幼兒多見 。兒童中性粒細(xì)胞減少癥以后天獲得性多見，其中感染為主要因素，其次為藥物。許多病原體可致兒童中性粒細(xì)胞減少癥 , 如病毒、細(xì)菌、支原體等。 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科統(tǒng)計該院兒科2010 年9月— 2011年8月因感染性疾病住院并診斷為中性粒細(xì)胞減少癥的患兒280例，其中包括肺炎117 例 (41.8%) 、急性支氣管炎7

3、8例(27.9%) 、急性上呼吸道感染 59 例 (21%) ，EB病毒感染11例 (3.9%) 、幼兒急疹9例 (3.2%) 、輪狀病毒感染4例 (1.4%) 、其他2例 (0.7%) 。,二、概述,中性粒細(xì)胞是人體抵御病原微生物的第一道防線，因而粒細(xì)胞減少的臨床癥狀主要是易發(fā)反復(fù)的感染。感染率與中性粒細(xì)胞下降程度、下降速度及持續(xù)時間成正比，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)與嚴(yán)重感染的發(fā)生率成反比。 有研究表明：淋巴細(xì)胞計數(shù)＜0.7&

4、#215;109/L、中性粒細(xì)胞＜0.2×109 /L是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少患者感染的獨立危險因素，當(dāng)循環(huán)血液中中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L時，對細(xì)菌和真菌感染的易感性逐漸增高，而炎癥的局部癥狀和體征都漸次減退；當(dāng)中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L時，特別是＜0.1×109/L時，感染的易感性顯著增高。,二、概述,三、血細(xì)胞的增殖四個階段,細(xì)胞池 細(xì) 胞

5、 特 征骨髓： 干細(xì)胞池 干細(xì)胞、祖細(xì)胞 自我復(fù)制、更新、分化 分裂池 原粒細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 細(xì)胞在增生、不斷成熟

6、 中幼粒細(xì)胞 貯存池 晚幼粒細(xì)胞 進一步成熟 桿狀核粒細(xì)胞 分葉核粒細(xì)胞血液組織：功能池 外周的中性

7、 有抗感染等作用 分葉核粒細(xì)胞 （ 即循環(huán)池和邊緣池）,三、血細(xì)胞的增殖四個階段,1、造血干細(xì)胞池或祖細(xì)胞池。正常情況下，約有95%處于靜止期。2、增殖池是指處于原始、中幼階段的細(xì)胞，具有增殖活性，根據(jù)其發(fā)育和特征還可分為不同的階段。3、貯存池（晚幼－成熟）此期細(xì)胞已經(jīng)失去增殖活性，不再合成

8、DNA，只是貯存和進一步成熟。4、功能池 指外周血中各類有功能的成熟細(xì)胞。,7,四、病因,中性粒細(xì)胞減少的原因很多，可以是:,②循環(huán)池、邊緣池或組織內(nèi)的分布異常；,③外周利用或破壞增加；,④也可以是混合因素所致。,①生成減少；,五、中性粒細(xì)胞減少的分類,兒童一過性中性粒細(xì)胞減少最常見的原因為病毒感染。可以引起中性粒細(xì)胞減少的病毒有 ：肝炎病毒A和B、呼吸道合胞病毒、流感病毒A和B、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、水痘病毒等。

9、·,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少—病因,(1)感染時產(chǎn)生造血負(fù)調(diào)控因子作用于骨髓 , 使粒細(xì)胞增殖或成熟障礙 , 引起中性粒細(xì)胞生產(chǎn)減少 ; (2)感染時中性粒細(xì)胞在血液或炎癥部位聚集 , 外周血粒細(xì)胞破壞過多 , 造成粒細(xì)胞減少 ; (3) 病毒血癥時粒細(xì)胞過多附著于毛細(xì)血管壁 , 循環(huán)池中粒細(xì)胞減少 , 邊緣池中增多 , 而周圍血中白細(xì)胞總數(shù)正常 , 為粒細(xì)胞分布異常導(dǎo)致的假性粒細(xì)胞減少癥 。,六、感染所致

10、的中性粒細(xì)胞減少-發(fā)病機制1,小兒急性感染性疾病出現(xiàn)繼發(fā)性粒細(xì)胞減少癥,多為病毒感染所致,多種病毒感染可致粒細(xì)胞減少,并且粒細(xì)胞減少與急性病毒血癥的時間是一致的,其原因可能是病毒的直接作用或產(chǎn)生粒細(xì) 胞自身抗體導(dǎo)致粒細(xì)胞破壞,也可能由于粒細(xì)胞在血管壁上附著增多。,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少-發(fā)病機制2,傳染性的紅細(xì)胞增多癥的早期常發(fā)生一過性急性中性粒細(xì)胞減少。一般在疾病的最初24-48h出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，可以持續(xù)3-6d。這段時間恰

11、恰是急性病毒血癥的時間，與病毒誘導(dǎo) 的中性粒細(xì)胞從循環(huán)池到邊緣池的重新分布、扣留、組織破壞后中性粒細(xì)胞利用增加有關(guān)。,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少-發(fā)病機制3,已證明幾種人類病毒，包括麻疹病毒、單純皰疹病毒，可以在人類內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致內(nèi)皮免疫復(fù)合物（包括IgG和C3)受體的表達，增強中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附。 多數(shù)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的基礎(chǔ)不清楚，但部分患者可能與抗中性粒細(xì)胞抗體導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞破壞加速有關(guān)。,六、感染所致的

12、中性粒細(xì)胞減少-發(fā)病機制4,細(xì)小病毒B19可引起暫時性的中性粒細(xì)胞減少，還可能與持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生有關(guān)（可能無抗中性粒細(xì)胞抗體的產(chǎn)生）。 獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)患者常存在白細(xì)胞減少。兒童AIDS患者，中性粒細(xì)胞減少主要與抗病毒藥物的應(yīng)用、VitB12和葉酸缺乏或細(xì)胞免疫功能異常有關(guān)。HIV感染患者的中性粒細(xì)胞減少也可能與脾功能亢進、抗中性粒細(xì)胞抗體存在有關(guān)。,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少-發(fā)病機制5,傷寒、副傷寒、

13、結(jié)核、布魯菌病、野兔病、立克次體感染可導(dǎo)致顯著地中性粒細(xì)胞減少，其機制不詳。急性瘧疾反復(fù)發(fā)熱階段出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少可能與中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)的遷移有關(guān)。,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少-發(fā)病機制6,敗血癥是中性粒細(xì)胞減少的一個較為重要的原因。菌血癥和內(nèi)毒素血癥患者的中性粒細(xì)胞減少與中性粒細(xì)胞的大量破壞有關(guān)。 新生兒敗血癥可發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，因為新生兒的中性粒細(xì)胞貯存池小，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生接近極限。粒細(xì)胞輸注或G_CSF的應(yīng)用對新

14、生兒敗血癥極為有益。,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少-發(fā)病機制7,感染所致的粒細(xì)胞減少癥病程多為良性經(jīng)過。粒細(xì)胞數(shù)量隨著感染的控制而增加 , 但恢復(fù)至正常的時間 因個體差異而不同 , 本病治療上主要是針對病因 , 治療原發(fā)病 , 防止繼發(fā)感染 , 但應(yīng)盡量避免使用對骨髓有抑制作用及對白細(xì)胞有破壞作用的藥物。,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少-治療,藥物應(yīng)用： 維生素B4：又稱腺嘌呤磷酸鹽，用于防治各種原因引起的白細(xì)胞減少癥、急性粒細(xì)胞減

15、少癥，尤其是對腫瘤化療、放療以及苯中毒等引起的白細(xì)胞減少癥。用法：口服:成人每次10-20mg，一日三次。小兒：每次5-10mg，每日2次。 鯊肝醇:用于治療各種原因引起的白細(xì)胞減少癥，如放射性、抗腫瘤藥物等所致的白細(xì)胞減少癥；用于治療不明原因所致的白細(xì)胞減少癥。用法：口服：成人一日50-150mg，分3次服，4-6周為一療程。兒童：一次1-2mg/kg，一日3次。,六、感染所致的中性粒細(xì)胞減少-治療,藥物引起的中性粒細(xì)胞減少是一

16、種以循環(huán)血中中性粒細(xì)胞選擇性嚴(yán)重減少為特征的疾?。ǔ？傻陀?.2×109/L），是由于對某些藥物的特殊反應(yīng)所致。女性多于男性，老年人多于年輕人。這一定義排除了其他細(xì)胞系也受累的疾?。ㄈ缭偕系K性貧血）、與藥物無關(guān)的中性粒細(xì)胞減少、抗腫瘤治療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少。,七、藥物所致的中性粒細(xì)胞減少-概述,與粒細(xì)胞缺乏癥有關(guān)的藥物包括： 抗腫瘤藥物(包括5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等)、 非甾體類

17、解熱鎮(zhèn)痛藥（包括氨基比林、安乃近、對乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬等）、 抗精神病藥、鎮(zhèn)靜安眠藥及抗抑郁藥（包括氯氮平、氯丙嗪、奮乃靜、地西泮、泰必利等）,七、藥物所致的中性粒細(xì)胞減少-相關(guān)藥物,與粒細(xì)胞缺乏癥有關(guān)的藥物包括： 抗癲癇藥（包括卡馬西平、乙琥胺、苯妥英鈉、丙戊酸鈉等） 抗甲狀腺藥（包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、他巴唑、硫氰酸鉀等） 循環(huán)系統(tǒng)藥（包括普魯卡因胺、普萘洛

18、爾、雙嘧達莫、胺碘酮、卡托普利、地高辛、呋塞米、肼苯噠嗪、硝苯地平、普羅帕酮、奎尼丁、螺內(nèi)酯、噻嗪類利尿劑等）,七、藥物所致的中性粒細(xì)胞減少-相關(guān)藥物,與粒細(xì)胞缺乏癥有關(guān)的藥物包括： 抗感染藥（包括頭孢菌素類、青霉素類、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、阿昔洛韋、利福平、鏈霉素、磺胺類、慶大霉素、異煙肼、左旋咪唑、甲硝唑、替硝唑、萬古霉素等） 其它（包括糖皮質(zhì)激素類、青霉胺、碘化合物、撲爾敏、西咪替丁、法莫替丁、奧美拉唑、

19、雷尼替丁、乙醇、干擾素等）,七、藥物所致的中性粒細(xì)胞減少-相關(guān)藥物,,七、藥物所致的中性粒細(xì)胞減少-機制,機制主要有3個： 1、藥物的藥代動力學(xué)差異導(dǎo)致骨髓微環(huán)境中藥物或其他代謝產(chǎn)物達到毒性濃度。如磺胺撒克西啶誘發(fā)的粒細(xì)胞減少。 2、粒系前體細(xì)胞對某一藥物濃度異常敏感。如吩噻嗪和笑氣誘發(fā)的中性粒細(xì)胞減少。,,七、藥物所致的中性粒細(xì)胞減少-機制,機制主要有3個： 3、藥物可通過兩種途徑誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少：一是

20、藥物作為半抗原促進可破壞成熟中性粒細(xì)胞的抗體合成（如青霉素、金制劑等);二是藥物導(dǎo)致循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合到中性粒細(xì)胞表面，導(dǎo)致它們的破壞（如奎寧）。另外，藥物引起的免疫改變可以抑制粒系造血。,七、藥物所致的中性粒細(xì)胞減少-特點,1、不可預(yù)測性：常?？梢栽谑状斡盟?-14天后或再次用藥時突然出現(xiàn)，這些患者常出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn) 2、中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間變化較大：急性藥物反應(yīng)可能僅持續(xù)數(shù)天，而慢性反應(yīng)可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。,七、藥物所致的中性粒

21、細(xì)胞減少-治療,1、發(fā)生中性粒細(xì)胞減少后最重要的治療是停用所有無關(guān)緊要的藥物，尤其是懷疑有骨髓毒性的藥物。 2、藥物性中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)過程中可有反跳性的白細(xì)胞增多，骨髓和外周血中可出現(xiàn)原始細(xì)胞。,八、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-概述,自身免疫性中性粒細(xì)胞減少（Autoimmunity neutropenia,AIN)為一種良性疾病，可自發(fā)緩解。該病發(fā)病高峰年齡為3歲以下。AIN可以是獨立的現(xiàn)象，稱為原發(fā)性自身免疫性中性粒細(xì)胞減少?；?/p>

22、者循環(huán)池中粒細(xì)胞減少是唯一的血液學(xué)改變，無引起中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)疾病和其它因素。也可以與其他自身免疫病、感染、藥物或惡性腫瘤有關(guān)，稱為繼發(fā)性自身免疫性中性粒細(xì)胞減少。,八、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-病因及發(fā)病機制,中性粒細(xì)胞特有的細(xì)胞表面抗原是AIN患者常見的自身抗體靶，包括NA1和NA2、NB1、ND1、NE1。NA1和NA2是中性粒細(xì)胞調(diào)理素FcrRⅢb受體的糖基化異構(gòu)體，NB1抗原是漿膜或次級顆粒上的58kD-64kD的GPI膜

23、糖蛋白。兒童原發(fā)性AIN常與NA位點特異的抗體有關(guān)，而繼發(fā)性AIN常與FcrRⅢb受體有關(guān)。自身抗體產(chǎn)生的機制不清。,八、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-病因及發(fā)病機制,目前已認(rèn)識到許多兒童和成人的慢性特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少是由中性粒細(xì)胞自身免疫抗體直接引起的。由于抗體覆蓋的中性粒細(xì)胞在外周的破壞增多所致，C3沉積可以增強這一作用。可能的機制還有：①脾臟吞噬中性粒細(xì)胞②抗中性粒細(xì)胞抗體干擾骨髓造血。另外，吞噬功能、呼吸爆發(fā)作用和中性粒細(xì)胞抗體粘

24、附作用受損增加了AIN患者感染的可能性。,八、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-臨床表現(xiàn),,患者偶可出現(xiàn)輕微的脾腫大?；摳腥镜陌l(fā)生率與中性粒細(xì)胞減少的程度不一致，常為皮膚和呼吸道的感染。嚴(yán)重感染不常見，可有自發(fā)緩解的可能。,八、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-實驗室檢查,,AIN患者的中性粒細(xì)胞計數(shù)一般低于0.25×109/L，可完全缺如；單核細(xì)胞增多常見。骨髓檢查顯示細(xì)胞增生大致正常，成熟中性粒細(xì)胞比例下降。,原發(fā)性AIN、Evan綜合

25、征、Felty綜合征患者應(yīng)用G_CSF 1-2ug/kg.d,多可在2周內(nèi)使中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)到正常范圍。因此，G_CSF治療是免疫性中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生嚴(yán)重感染或反復(fù)感染時治療的一部分。 預(yù)防性甲氧芐胺嘧啶/磺胺嘧啶有助于治療反復(fù)出現(xiàn)的輕微感染。,八、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-治療,八、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-治療,,免疫性中性粒細(xì)胞減少發(fā)生細(xì)菌感染時應(yīng)予適當(dāng)?shù)目股?，偶發(fā)口腔疼痛或牙齦炎的患者可予抗菌性的漱口液和定期

26、潔齒。糖皮質(zhì)激素和r球蛋白可使中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)正常，但效果不肯定，持續(xù)時間較短。 脾切除療效短暫，而且易繼發(fā)致命的細(xì)菌感染。,兒童AIN主要發(fā)生于3歲以下的幼兒，中位發(fā)病年齡為8-11個月（2-54個月），女性略多見，發(fā)病率約1/10萬兒童。無中性粒細(xì)胞減少的家族史。發(fā)病時平均中性粒細(xì)胞計數(shù)為（0.15-0.25）×109/L?？沙霈F(xiàn)相對的單核細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞增多，其他血細(xì)胞計數(shù)可以正常。,九、兒童慢性良性中性粒細(xì)胞減少

27、和自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-概述,多數(shù)情況下所指的嬰幼兒慢性良性中性粒細(xì)胞減少指AIN，常伴有兒童特發(fā)性血小板減少性紫癜和自身免疫性溶血性貧血。少數(shù)情況指“懶惰白細(xì)胞綜合征”，以嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少為特征，骨髓大致正常，皮質(zhì)激素或腎上腺素治療外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)升高不明顯。,九、兒童慢性良性中性粒細(xì)胞減少和自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-概述,臨床特點典型的兒童AIN，診斷無需證明抗中性粒細(xì)胞抗體的存在。當(dāng)中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)后，抗體可以消失

28、，抗體滴度和臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度無相關(guān)性。骨髓活躍、明顯活躍或極度活躍，成熟中性粒細(xì)胞減少。部分患者用氫化考的松或潑尼松治療，外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)升高。,九、兒童慢性良性中性粒細(xì)胞減少和自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-臨床及實驗室特點,采用免疫熒光和粘附分析相結(jié)合的方法（有時需要間隔2-4周重復(fù)），幾乎所有患者均可檢測到抗中性粒細(xì)胞抗體，但檢測抗體陰性并不能排除診斷。 由于AIN與免疫缺陷綜合癥有關(guān)，應(yīng)檢測免疫球蛋白濃度，以排除、r

29、球蛋白血癥；,九、兒童慢性良性中性粒細(xì)胞減少和自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-實驗室檢查1,如果存在淋巴細(xì)減少或有細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷的臨床表現(xiàn)，應(yīng)檢測T細(xì)胞功能； 如果存在中性粒細(xì)胞減少以外的血液學(xué)異常、患兒發(fā)病年齡不符（尤其是存在罕見的或深部感染），應(yīng)注意進行骨髓檢查。,九、兒童慢性良性中性粒細(xì)胞減少和自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-實驗室檢查2,盡管中性粒細(xì)胞減少期間易發(fā)生感染，但是一般多較輕、抗生素治療有效。 幾乎所有患

30、者在中性粒細(xì)胞減少持續(xù)達20個月后可自發(fā)緩解；診斷時小于9個月的患兒恢復(fù)更快，隨年齡增長自發(fā)緩解的可能逐漸下降。,九、兒童慢性良性中性粒細(xì)胞減少和自身免疫性中性粒細(xì)胞減少-治療1,確診后，發(fā)熱患兒應(yīng)及時予以廣譜抗生素治療，預(yù)防性應(yīng)用甲氧芐胺嘧啶/磺胺嘧啶有助于治療反復(fù)出現(xiàn)的中耳炎。G_CSF 2ug/kg.d治療可以提高兒童AIN外周血的中性粒細(xì)胞計數(shù)。 糖皮質(zhì)激素和r球蛋白療效不確切。,九、兒童慢性良性中性粒細(xì)胞減少和自

31、身免疫性中性粒細(xì)胞減少-治療2,對于粒細(xì)胞減少/缺乏患者是否預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，目前仍有爭議。臨床指南建議中性粒細(xì)胞減少的患者在開始發(fā)熱時用廣譜抗菌藥物，反對常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物，研究結(jié)果預(yù)防用抗菌藥物和未使用抗菌藥物差異無統(tǒng)計學(xué)意義。,十、新視野,未發(fā)現(xiàn)有保護性意義中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者或有其他感染的征象患者，應(yīng)立即取標(biāo)本做病原學(xué)檢查及藥敏試驗，原則上應(yīng)該盡可能得到感染部位的陽性病原體結(jié)果，并參考藥敏結(jié)果使用合適的抗菌藥物。但部分