新型抗腫瘤藥物紫杉醇的化學(xué)半合成研究.pdf

1、紫杉醇是具有獨特抗癌機(jī)制的天然產(chǎn)物,是目前臨床熱點抗癌新藥.此紫杉烷類抗腫瘤藥物由于具有較強(qiáng)的抗癌活性,包括對卵巢癌等多種癌癥有獨特的療效而引起人們的廣泛關(guān)注.隨之,有關(guān)紫杉醇的研究便掀起了高潮.目前,國外已用半合成的方法生產(chǎn)紫杉醇.美國FDA也于1994年12月正式批準(zhǔn)半合成紫杉醇在美國應(yīng)用. 本文首次以反式肉桂酸為原料合成了紫杉醇C<,13>邊鏈(4S-反式)-4,5-二氫-2,4-二苯基-1,3-噁唑-5-甲酸.原料反式肉

2、桂酸經(jīng)單過氧化硫酸氫鉀復(fù)鹽Oxone<,<○R>>氧化,得到消旋的環(huán)氧酸,此酸經(jīng)手性拆分劑R-α-苯乙胺拆分、KOH堿化得到環(huán)氧酸鉀鹽,它與疊氮鈉發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到疊氮基羧酸,此后,疊氮基通過被Zn/NH<,4>Cl還原、苯甲酰氯?；?制得高光學(xué)純度的產(chǎn)物2S-羥基-3S-N-苯甲?；?苯丙酸甲酯,再經(jīng)嗯唑成環(huán)、酯基堿解即可得到C<,13>邊鏈. 紫杉醇的化學(xué)半合成是通過邊鏈上的羧基與母核13位上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)實現(xiàn)對接的.本研

3、究以市售的10-去乙?；涂ㄍあ鬄榍绑w,它與氯化三乙基硅烷反應(yīng)得到7位保護(hù)的7-三乙基-10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ,然后乙酰化成7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ,再用制備的紫杉醇側(cè)鏈(4S-反式)-4,5-二氫-2,4-二苯基-1,3-嗯唑-5-甲酸在DCC和DMAP的存在下與其縮合,酸解開環(huán)、去除保護(hù)基后即得到紫杉醇. 本研究論文以新的原料和方法制備了紫杉醇的C<,13>邊鏈,整個過程原料易得,反應(yīng)條件溫和,操作簡便,成本低廉,為紫杉醇的化學(xué)