藥品數(shù)據(jù)分析

1、1,基于GMP的藥品數(shù)據(jù)分析,蘇勤 2010.11,2,道可道， 非常道。 ------ 老 子,3,新版GMP實(shí)施箭在弦上, 藥企有備才能無患。,4,實(shí)施GMP的目的:要把人為差錯(cuò)降低在最低程度,防止一切藥品污染,建立高質(zhì)量的保證體系。 GMP各項(xiàng)管理標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施是以數(shù)據(jù)支持為基礎(chǔ)。,5,自然界，從最小的貝殼到最大的漩渦星系，無不和宇宙中大

2、部分美麗的東西都呈現(xiàn)出數(shù)學(xué)特性。古代最偉大的哲學(xué)家之一亞里斯多德曾說過: ‘?dāng)?shù)學(xué)格外地展現(xiàn)了秩序、對稱和極限，而這些也是美的極致形式。’數(shù)字美麗的天性， 也賦予了我們在制藥生產(chǎn)中的管理藝術(shù) 。,6,善待數(shù)據(jù) 珍惜管理的無形資源 掌握現(xiàn)狀， 工序調(diào)節(jié)，

3、工序管理， 檢查和評價(jià)， 分析和改進(jìn)。,7,2005年12月FDA CGMP對中國培訓(xùn)中提到，不可接受或錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)和記錄. 不誠實(shí)數(shù)據(jù)的特征: 不真實(shí)，編造，虛假，無系統(tǒng)。 被認(rèn)為是審查程序的材料之一的遞呈書中重要數(shù)據(jù)缺失。應(yīng)該

4、讓上報(bào)的數(shù)據(jù)卻未被上報(bào)。 不準(zhǔn)確(例:第一次數(shù)據(jù)未達(dá)標(biāo)，重測的數(shù)據(jù)達(dá)標(biāo)準(zhǔn)，但未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，將此數(shù)據(jù)上報(bào)用于申請中。),8,,數(shù)據(jù)分析的形式,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,算:特征數(shù),比:統(tǒng)計(jì)值,找:相關(guān)因素,看:動(dòng)態(tài)變化,9,數(shù)據(jù)的處理 ---數(shù)值的修約 四舍六入五考慮,

5、 五后非零前進(jìn)一, 五后為零看奇偶, 五前奇數(shù)則進(jìn)一, 五前偶數(shù)應(yīng)舍去,  不論舍去多少位, 必須一次修約完。,10,數(shù)據(jù)的處理 --- 篩選方法 法 一 .按美國E·J鮑爾推薦的方法進(jìn)

6、行處理。步驟如下： 1.計(jì)算這群檢測值的平均值 2.計(jì)算極差R 3.計(jì)算可疑值Xi與平均值之差的絕對值，再用極差R除， 得出ti,與規(guī)定附表的臨界值比較，若ti比表上的t值大，則應(yīng)棄去此可疑值。,,11,注：用公式t=|X- |/R計(jì)算t，如計(jì)算值超過表上的值時(shí)，則所調(diào)查的值是無效的。此概率約為0.95?！独?》某分析者對一樣品檢測，得（1）93.3％，（2）93.3％，（3）93.4％

7、，（4）93.4％，（5）93.3％，（6）94.0％。 問：第六個(gè)結(jié)果有效嗎？,附表如下：拋棄無效測量的臨界值,12,解：1.計(jì)算方法六個(gè)結(jié)果的平均值　　　　?。?3.45 2.計(jì)算極差R＝94.0－93.3＝0.7 3.計(jì)算可疑值與平均值之差的絕 對值再用極差除：ti＝|X－ |／R ＝（94.0-93.45）／0.7＝0.79

8、 4.與臨界值t=0.76(n＝6)比較 ∵ ti＝0.79> t=0.76 ∴94.0％是一個(gè)離群數(shù)據(jù),應(yīng)棄去.,13,法二:G-檢驗(yàn)法(格魯布斯法) 檢驗(yàn)步驟: 1.算出包括可疑值在內(nèi)的平均值; 2.計(jì)算可疑值與平均值之差; 3.算出包括可疑值在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)偏差; 4.用標(biāo)準(zhǔn)偏差除可疑值與平均值之差,得G值;

9、 5.查G的臨界值表,若計(jì)算的 G 值大于查到的 值,就可把可疑值舍棄.,14,數(shù)據(jù)的處理 ---數(shù)據(jù)特征值 位置特征量: 子樣平均值 子樣中位數(shù) 差異特征量: 極差 R=Xmax－Xmin 標(biāo)準(zhǔn)差

10、 變異系數(shù) （相對標(biāo)準(zhǔn)差RSD）,15,均值的置信區(qū)間估計(jì) (有限次實(shí)驗(yàn)結(jié)果處理) 在實(shí)常工作中,常常對某些參數(shù)進(jìn)行估算.但是,由于某種因素的影響,而難以給出精確的估計(jì),這樣就使估計(jì)值帶一定的偏差,這些都用區(qū)間來估計(jì)真實(shí)數(shù).通常在一定的精度要求下,對一個(gè)總體的某個(gè)參數(shù)估計(jì)出一個(gè)取值范圍,又稱置信區(qū)間,區(qū)間的上限和下限叫置信界限.,16,,質(zhì)量管理

11、的控制限 在質(zhì)量控制中出現(xiàn)的報(bào)警限和行動(dòng)報(bào)警限,如:對工藝用水與潔凈區(qū)的環(huán)境在控制中根據(jù)正常工序情況，制定出可行的指標(biāo)，即報(bào)警限 ＋2S，超出此界限意味著發(fā)出了報(bào)警。行動(dòng)限： ＋3S超出此界限時(shí)，質(zhì)量管理上要立即采取行動(dòng)。,17,方法1 ---過程能力指數(shù)(Cp值),過程能力（B） 含義：在一定時(shí)間內(nèi)工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下的實(shí)際加工能力。 測定：B= 6S 1.是工

12、序的一種可以量度的特性； 2. 反映與公差無關(guān)； 3.在正態(tài)分布情況下，6?范圍內(nèi)的概率 為99.73%。,18,過程能力指數(shù)CP 用來表示過程能力滿足規(guī)范的程度，以便分析、判斷過程能力狀態(tài).,2,過程能力： 指過程能夠生產(chǎn)出合格品的能力。是以過程能力指數(shù)CP值的大小來評價(jià)或判斷的。企業(yè)為保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，對其生產(chǎn)工序進(jìn)行考察，以過程能力指數(shù)來評

13、價(jià)。,1,19,20,21,過程能力判斷準(zhǔn)則,備注：收集觀測值個(gè)數(shù)n≥30,22,過程能力指數(shù)對應(yīng)的不合格品率,23,方法 2 ---正交試驗(yàn)設(shè)計(jì),正交設(shè)計(jì)是用于安排多因素試驗(yàn)的一種科學(xué)方法.在多因素的情況下,選擇最佳條件的比較方便方法.它適用于多因素的工藝參數(shù)的優(yōu)化，我們將其應(yīng)用于研究工作、生產(chǎn)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，極大地提高了試驗(yàn)的可靠性和效益。 常用正交表L4(23 )，L8(27 )，L16(215 )，L9(34)，L8(41 

14、15; 24 ),24,,原理:利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的觀點(diǎn),運(yùn)用正交性原理,從大量的試驗(yàn)點(diǎn)中,挑選適量的具有代表性典型性的試驗(yàn)點(diǎn),用正交表來合理安排試驗(yàn)的一種方法. 用途:正交試驗(yàn)就是利用正交表的特點(diǎn)進(jìn)行研究試驗(yàn),找出最佳工藝條件為生產(chǎn)奠定基礎(chǔ).,25,正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟: 1. 明確試驗(yàn)?zāi)康?確定考核指標(biāo), 2. 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?挑選出試驗(yàn)的因素, 3. 選定每個(gè)因素變化的水平 4. 選擇最合適的L表 5.

15、根據(jù)因素和水平設(shè)計(jì)出試驗(yàn)方案表 6. 進(jìn)行試驗(yàn)并記錄好數(shù)據(jù) 7. 設(shè)計(jì)計(jì)算表并計(jì)算、分析 8. 找到最佳搭配,26,常用正交表:,27,,28,,29,方法 3 ---假設(shè)檢驗(yàn),基本思想 根據(jù)是小概率原理，所謂小概率原理：即“在一次試驗(yàn)中，概率很小的可件認(rèn)為是實(shí)際上不可能發(fā)生的事件，而概率接近于1的事件認(rèn)為是實(shí)際上必然發(fā)生的事件。” 我們可以根據(jù)所獲樣本，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法，對總體X的某種假設(shè)

16、H0作出接受或拒絕的判斷。,30,基本步驟1.建立假設(shè) H0：μ＝□□2.選擇檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量,給出拒絕的形式3.給出顯著性水平α4.由樣本值計(jì)算出統(tǒng)計(jì)量的值5.根據(jù)統(tǒng)計(jì)量的不同分布查相應(yīng)的分布表6.作出判斷 當(dāng)φ＞λ則拒絕H0φ＜λ則接受H0 基本類型 1. 檢驗(yàn)?zāi)阁w平均數(shù) 2. 檢驗(yàn)二個(gè)母體平均數(shù)相等 3. 檢驗(yàn)?zāi)阁w方差 4.檢驗(yàn)二個(gè)母體方差相等,31,假設(shè)檢驗(yàn)(顯著性

17、檢定)目的 1.檢定產(chǎn)品質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)比較,有否差異 2.檢定產(chǎn)品質(zhì)量間的差異 3.評估質(zhì)量控制中各因素間的差異 4.評估生產(chǎn)過程中各工序間的差異 差異的表示: 均值 標(biāo)準(zhǔn)差,32,最常用的假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)用（一） ☆確定總體的均值與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)值的差異性 1. 〔 U檢驗(yàn)〕σ已知,使用u統(tǒng)計(jì)量　 2.〔t檢驗(yàn)〕σ未知,σ用s估計(jì),使用t統(tǒng)計(jì)量

18、 斷判各查u, t檢驗(yàn)臨界值uα, tα 1.當(dāng)u＜ uα?xí)r, 則HO成立 2.當(dāng)t＜tα?xí)r, 則HO成立,33,最常用的假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)用（二） ☆確定兩個(gè)樣本間的均值差異性 〔t檢驗(yàn)〕方差未知,但相等 H0 ; μ1 = μ2 計(jì)算 查t檢驗(yàn)臨界值H

19、α, 當(dāng)t＜ tα?xí)r, 則HO成立。,34,最常用的假設(shè)檢驗(yàn)（三）☆確定2個(gè)樣本間的標(biāo)準(zhǔn)差的差異性 〔F檢驗(yàn)〕未知: : 計(jì)算 按F( n1 -1 ,

20、n2 -1 , ) 查F檢驗(yàn)臨界值Hα, 當(dāng)F＜ Fα?xí)r, 則HO成立。,35,最常用的假設(shè)檢驗(yàn)（四）☆確定多個(gè)樣本間的標(biāo)準(zhǔn)差的差異性 〔哈特利檢驗(yàn)〕 　　假設(shè) HO: m≥3

21、的正態(tài)總體,獨(dú)立取容量為K1=K2=Ki Ki≥3 , 計(jì)算 自由度df=K-1 查哈特利檢驗(yàn)臨界值Hα, 當(dāng)H＜ Hα?xí)r, 則HO成立。,36,,假設(shè)檢驗(yàn)在制藥生產(chǎn)企業(yè) 管理中的應(yīng)用1.產(chǎn)品

22、質(zhì)量與標(biāo)準(zhǔn)值的比較2.實(shí)驗(yàn)室間數(shù)據(jù)的比對3.新老工藝比較4.分析工作的重復(fù)比較5.檢驗(yàn)工專業(yè)水平比較6.設(shè)備或儀器使用性能比較7.檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)品挨批號的對照8.驗(yàn)證中的數(shù)據(jù)處理9.各種控制的區(qū)間予報(bào),37,,方法4 ---線性回歸分析 研究變量間的定量關(guān)系式時(shí)稱為回歸分析. 直線回歸:通過試驗(yàn)可以測定一個(gè)變數(shù)對另一個(gè)變數(shù)的影響 , 在數(shù)學(xué)上可寫成Y＝f(X) , 如果二者的關(guān)系是直線關(guān)

23、系,則此式就呈Y＝a＋bX,這時(shí)叫直線回歸.,38,,回歸分析的主要內(nèi)容:☆從一組數(shù)據(jù)出發(fā)確定這些變量之間的定量關(guān)系式☆對這些定量關(guān)系式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)☆從影響著某一個(gè)量的許多變量中,判斷哪些量的影響是顯著的,哪些是不顯著的☆利用所求得的關(guān)系式對生產(chǎn)過程進(jìn)行予報(bào)和控制.判斷兩個(gè)變量有無相關(guān)關(guān)系的方法:☆簡易法☆相關(guān)系數(shù)法,39,,回歸分析在制藥企業(yè)中的應(yīng)用 1. 找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素 2. 藥品質(zhì)量

24、的趨勢分析 3. 對某個(gè)質(zhì)量特性進(jìn)行分析 4.尋找工藝控制條件 5.確立標(biāo)準(zhǔn)比色液的 工作曲線 6.確定藥品的有效期,40,回歸分析法找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主因每種產(chǎn)品都有幾個(gè)質(zhì)量特性值，它們間是互相影響并互相制約的、找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的主因，就可以抓住主要矛盾，在生產(chǎn)過程中加以控制，使產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定。運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)為工具，以多元線性回歸法、求出因變量Y與自變量Xi(i=1、2……n)的方程Y=b0+b1x1

25、+ b2x2+…+ bnxn，用方差分析檢驗(yàn)回歸方程，當(dāng)F＞Fα?xí)r，方程效果顯著，求出F1、F2…Fn比較，按F值大小，即可找出影響Y的因素順序。,41,帕累托分析:關(guān)鍵的少數(shù);次要的多數(shù),方法5 ---排列圖,通常占總頻數(shù) 80% 以 上的 項(xiàng)目是主要問題，占總頻數(shù) 10% 以上的項(xiàng)目是次要 問 題 ，余下的占總 頻 數(shù) 10% 左右的項(xiàng)目是更次要的一般問題。,42,排列圖 的作圖步驟1. 收集數(shù)據(jù).2. 選題.3.

26、 設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)記錄表.4. 填表并計(jì)算,按數(shù)量從大到小順序填入表中,其他項(xiàng)的數(shù)據(jù)由許多數(shù)據(jù)很小的項(xiàng)目合并在一起,將其列在最后.5. 畫兩根縱軸和一根橫軸,左縱軸標(biāo)上頻數(shù)的刻度,最大刻度主總頻數(shù);右縱軸,標(biāo)上頻率的刻度,最大5.畫兩根縱軸和一根橫軸,左縱軸標(biāo)上頻數(shù)的刻度,最大刻度主總頻數(shù);右縱軸,標(biāo)上頻率的刻度,最大刻度為100%.左右刻度高度相等.6. 在橫軸上按頻數(shù)大小畫上矩形,其高代表各項(xiàng)目頻數(shù)的大小.7. 在每個(gè)直方

27、柱右側(cè)上方,標(biāo)上累計(jì)值,描點(diǎn),用實(shí)線連接,成巴雷特曲線.8. 在圖上記全有關(guān)事項(xiàng).,43,排列圖 在制藥生產(chǎn)企業(yè)中的應(yīng)用1.尋找產(chǎn)品存在的質(zhì)量問題2.尋找影響產(chǎn)品質(zhì)量問題的主因3.進(jìn)行用戶信息分析4.進(jìn)行產(chǎn)品市場分析5.進(jìn)行產(chǎn)品成本分析6.不合格品分析7.生產(chǎn)現(xiàn)場存在問題分析8.各類事故,44,方法6 ---控制圖 控制圖是對過程質(zhì)量特性值的數(shù)據(jù)進(jìn)行測定、記錄、評估,從而監(jiān)察過程是否處于控制狀態(tài)的一種用統(tǒng)計(jì)

28、方法設(shè)計(jì)的圖. 作用：☆對生產(chǎn)過程進(jìn)行監(jiān)控 發(fā)現(xiàn)異常,及時(shí)告警☆控制圖的種類: 分析用控制圖 控制用控制圖 其結(jié)構(gòu):中心線 CL＝ 上控制線 UCL＝ ＋3δ 下控制線 LCL＝ －3δ,45,,控制圖 的原理質(zhì)量由人機(jī)料法環(huán)五個(gè)方面,它又可分成偶然因素與異常因素兩類。偶因是始終存在的，偶波是不

29、可避免的，但對質(zhì)量波動(dòng)影響微小，異波對質(zhì)量波動(dòng)的影響大，采取措施不難消除，在生產(chǎn)過程中造成異波的異因是需要監(jiān)控的對象，一旦發(fā)生，應(yīng)盡快 采取措施加以消除，當(dāng)生產(chǎn)過程中只存在偶波時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量將形成典型分布，根據(jù)典型分布是否偏離就能判斷異波即異因是否發(fā)生，而典型分布的偏離可由控制圖檢出.控制圖的實(shí)質(zhì)是區(qū)分偶因與異因,控制界限是區(qū)分偶波與異波的科學(xué)界限。,46,控制圖的異常判定準(zhǔn)則 ☆   點(diǎn)出界 ☆   界內(nèi)點(diǎn)排

30、列不隨機(jī) ☆ 一點(diǎn)落在A區(qū)外 ☆ 連續(xù)9點(diǎn)落在中心線同一側(cè) ☆ 連續(xù)6點(diǎn)遞增或遞減 ☆   連續(xù)14點(diǎn)中相鄰點(diǎn)上下交替 ☆   連續(xù)3點(diǎn)中有2點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的B區(qū)以外 ☆   連續(xù)5點(diǎn)中有4點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的C區(qū)以外 ☆   連續(xù)18點(diǎn)在中心線兩側(cè),但無一在C區(qū)中.,47,數(shù)據(jù)分析在企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ---制訂中的應(yīng)用,,,,,CP

31、值,,,,,,,數(shù)據(jù)特征值,可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型,控制圖,數(shù)據(jù)的篩選,48,用控制圖的思路 制訂企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),不論原輔料還是中間體及產(chǎn)品的質(zhì)量的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，從所使用的原輔料質(zhì)量特性的檢測數(shù)據(jù)、中間體質(zhì)量特性的檢測數(shù)據(jù)、生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量特性的檢測數(shù)據(jù)，取連續(xù)20個(gè)數(shù)，棄去異常點(diǎn)，作控制圖，計(jì)算平均值，標(biāo)準(zhǔn)差S與控制線UCL、CL、LCL的值，即可確定此標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量特性值的范圍為 ±3S。,49,控

32、制圖呈現(xiàn)生產(chǎn)的狀態(tài),50,成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù),,,1. 法 定 標(biāo) 準(zhǔn),,,2. 用 戶 需 求,,,3. 同行業(yè) 先進(jìn) 水平,,,4. 生產(chǎn) 過程 能力,51,,,,,,滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求,適合生產(chǎn)需求,成本低,貨源足,,原輔料,原材料進(jìn)貨標(biāo)準(zhǔn)制訂原則,52,,制訂生產(chǎn)過程的中間體標(biāo)準(zhǔn) 在成熟的工藝條件下，收集近20個(gè)特性觀測值，統(tǒng)計(jì)其平均值、極差與標(biāo)準(zhǔn)偏差

33、與產(chǎn)品法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定對特性值比較，以極差及標(biāo)準(zhǔn)偏差來考慮工藝波動(dòng)范圍，綜合比較來確定其質(zhì)量特性值。 《例2》制定抗生素BL溶配崗位中間體（乙醇溶液中抗生素B的效價(jià)）控制標(biāo)準(zhǔn)。收集某月正常生產(chǎn)的連續(xù)20批數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選如下:,53,,54,對序號3，18，19，20的數(shù)篩選結(jié)果舍去X19與X20(略) 計(jì)算:平均值 =164848 標(biāo)準(zhǔn)偏差S=3388 根據(jù)

34、控制圖原理計(jì)算 CL = ＝164848 UCL= +3S=175011 LCL= -3S=154684 因此，此工藝點(diǎn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)初步定為154684~175011，考慮到測定方法的誤差，故將乙醇溶液中抗生素B的效價(jià)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)定為155000~175000 。,55,,制訂成品的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),《例3》 USP-29規(guī)定抗生素P中抗生素G含量（H

35、PLC法）為51.0 %-59.6 %，現(xiàn)制定此產(chǎn)品的質(zhì)量特性值的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 收集某年正常生產(chǎn)的連續(xù)12個(gè)月的數(shù)據(jù)（平均值）并進(jìn)行篩選如下：,56,,時(shí)，是有,57,,計(jì)算 Cpk= 2.4 ＞1.67，工序能力過高。在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，為減少生產(chǎn)成本，將生產(chǎn)過程中的工序能力適當(dāng)放寬，將計(jì)算出的控制范圍進(jìn)行調(diào)整為54.0～58.0%，作為此產(chǎn)品抗生素G含量的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。,58,,,數(shù)據(jù)分析在確認(rèn)與驗(yàn)證中的應(yīng)用,,,,,

36、數(shù)字的特性值,區(qū)間估計(jì),假設(shè)檢驗(yàn),可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型,散點(diǎn)圖,59,《FDA分析方法驗(yàn)證指南》 要求:根據(jù)實(shí)際使用各種確 認(rèn)藥典分析方法的適用性。 ( 21CFR211 . 194 (a) (2 ) ) 指出: 需要對分析方法驗(yàn)證資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(如 : 線性回歸分析，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差)以說明方法的正確性。在開始分析方法驗(yàn)證之前，應(yīng)當(dāng)就要確定用于驗(yàn)證資料分析用的統(tǒng)計(jì)方法。,60,過程性能指數(shù)

37、 用於工藝用水驗(yàn)證,《例4》純化水驗(yàn)證中微生物總數(shù)數(shù)據(jù)表,61,新版GMP草案230條要求，符合下列情況之的，應(yīng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證: (1)采用新的檢驗(yàn)方法; (2)檢驗(yàn)方法需變更的; (3)采用《中華人民共和國藥典》及其它法定標(biāo)準(zhǔn) 未收載信息的檢驗(yàn)方法; (4)法規(guī)規(guī)定的其它需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。 對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)對檢驗(yàn)方 法進(jìn)

38、行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。,62,假設(shè)檢驗(yàn)的聯(lián)用 在兩個(gè)總體均服從正態(tài)分布前提下，先用夏皮羅—威爾克方法檢驗(yàn)正態(tài)性，再用F檢驗(yàn)，看兩個(gè)正態(tài)總體方差是否齊性，在方差無顯著性差異時(shí)，最后用T檢驗(yàn)對兩個(gè)總體均值進(jìn)行比較，此法聯(lián)用可廣泛用于工藝改變前后產(chǎn)品質(zhì)量的變化，驗(yàn)證二個(gè)檢驗(yàn)方法對同一產(chǎn)品檢驗(yàn)的特性值是否有差異。,63,假設(shè)檢驗(yàn)確認(rèn)二種方法的同等應(yīng)用《例5》 XXX抗生素含量檢驗(yàn)中用旋光法代替電位法的 確認(rèn).,1.用S-W檢

39、驗(yàn)法檢驗(yàn)二樣本的正態(tài)性 經(jīng)計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)后，數(shù)據(jù)為α=0.01， 查表得 W (20， 0.01 )=0.868 W旋=0.9716 ＞ W (20， 0.01 )=0.868 W電=0.9121 ＞ W (20， 0.01 )=0.868

40、 故二樣本均值呈正態(tài)性,64,2.用F檢驗(yàn)法檢驗(yàn)兩總體方差是否相等 99.75 99.76 α=0.05 又F=

41、 1.78 ＜ 2.53 故兩總體方差無顯著性差異,65,3.用T檢驗(yàn)法檢驗(yàn)兩總體均值是否相等 =0.177 查表 ∵I-0.174I ＜ 2.024　　　　　

42、 ∴兩總體均值無顯著性差異. 故旋光法可代替電位法檢測.,66,假設(shè)檢驗(yàn)對產(chǎn)品均一性驗(yàn)證的分析《例6》產(chǎn)品的均一性分析1) 抗生素P產(chǎn)品中，某化合物B含量的測定得到上述數(shù)據(jù)表。在長期生產(chǎn)過程中，可知化合物B的含量服從正態(tài)分布N（40.50， ） ，α=0.05，查正態(tài)分布函數(shù)的雙側(cè)臨界值為K0.05=1.96因?yàn)閡1=0.285 ＜ K0.05=1.96 u2=0.126 ＜ K0

43、.05=1.96 u3=0.142 ＜ K0.05=1.96 故接受原假設(shè)Hα成立，在給定的顯著性水平 α=0.05時(shí)，所取3批的混粉每批各是均勻的。,67,[測定數(shù)據(jù)的收集和處理],統(tǒng)計(jì),68,,2) 又所取3批樣品的樣本為K1= K2= K3=10，假設(shè)Hα：σ12=σ22=σ32進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，運(yùn)用哈特利檢驗(yàn)法進(jìn)行計(jì)算H=1.977當(dāng)m=3，f=k-1=10-1=9，α=0.05查哈利特臨界

44、值表，得H0.05=5.34比較H=1.977 ＜ H0.05=5.34故在給定的顯著性水平α=0.05時(shí)，所取3批混粉后的產(chǎn)品的B含量的標(biāo)準(zhǔn)差沒有顯著性差異。,69,,又當(dāng)m=3，f=k-1=10-1=9，α=0.01查哈利特臨界值表，得H0.01=8.5 比較H=1.97 ＜ H0.01=8.5故在給定的顯著性水平α=0.01時(shí)，所取3批混粉后的產(chǎn)品的B含量的標(biāo)準(zhǔn)差沒有顯著性差異。根據(jù)對抗生素P

45、的3批抽樣測定B成分含量，可知抗生素P產(chǎn)品質(zhì)量是均一的，可見抗生素P的混粉工藝是穩(wěn)定可靠的。,70,此法的拓寬應(yīng)用: 1.粉針劑以同一批原料藥的分裝量,作為一個(gè)批量,當(dāng)使用多臺灌裝機(jī)時(shí),應(yīng)驗(yàn)證確有同一性能; 2.片劑以壓片前一個(gè)總混合器的混合量,作為一個(gè)批量,當(dāng)使用多臺壓片機(jī)時(shí),應(yīng)驗(yàn)證確有同一性能; 3.凍干粉針以凍干前同一批藥液的凍干量,作為一個(gè)批量,當(dāng)使用多臺凍干機(jī)時(shí),應(yīng)驗(yàn)證確有同一性能; 上述三種生產(chǎn)情況,在

46、驗(yàn)證確有同一性能,均可考慮用此思路處理數(shù)據(jù).,71,可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型,數(shù)據(jù)分析在生產(chǎn)控制中的應(yīng)用,72,新版GMP提出的限度線,行動(dòng)線： action lever　 對于超標(biāo)結(jié)果立即采取糾正措施（如：潔凈區(qū)微生物和微粒監(jiān)測超標(biāo)。） 警戒線 ：Alert lever 比行動(dòng)線低，超過后，進(jìn)行調(diào)查，不一定采取糾正措施，有可能采取預(yù)防措施。(如：潔凈區(qū)微生物和微粒監(jiān)測；培養(yǎng)基罐

47、裝試驗(yàn)。) 新版GMP237條要求:超標(biāo)結(jié)果調(diào)查,73,,用管理限---報(bào)警關(guān)鍵的控制要素 在企業(yè)質(zhì)量控制中的警戒限和行動(dòng)限， 如 :對工藝用水與潔凈區(qū)的環(huán)境在控制中根據(jù)正常工序情況，制定出可行的指標(biāo)，即警戒限 ＋2S，超出此界限意味著發(fā)出了報(bào)警。行動(dòng)限： ＋3S 超出此界限時(shí)，質(zhì)量管理上要立即采取行動(dòng)。,74,《例7》潔凈區(qū)環(huán)境的控制(1)----菌落數(shù),75,《例8》無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中 ---

48、對空氣潔凈度的動(dòng)態(tài)監(jiān)測漏項(xiàng) 國家對無菌制劑企業(yè)的GMP審計(jì)中發(fā)現(xiàn)，普遍存在對無菌生產(chǎn)的潔凈環(huán)境未進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試，尤其是對操作人員工作服、手指菌、空氣潔凈度的動(dòng)態(tài)情況未進(jìn)行測試，也未建立書面管理要求的文件。,76,,《例9》潔凈區(qū)環(huán)境的控制(4)---塵埃,77,《例10》工藝用水的水質(zhì)控制,純化水質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),78,《例11》純化水微生物驗(yàn)證,1.用控制圖判斷工序是否穩(wěn)定。2.穩(wěn)定情況下，計(jì)算Cpk，不穩(wěn)定情況下計(jì)算Pp

49、k。 注：各數(shù)據(jù)均為半年平均值。,上半年純化水微生物測定數(shù)據(jù),79,,行動(dòng)限,警戒限,計(jì)算：∵工序處于穩(wěn)定狀態(tài)， TU =60，μ=8.8，s=1.9 ∴Cpk=（TU-μ）／3s=（80-8.8）/（3×1.9） =8.98,80,《例12》用正交實(shí)驗(yàn)確定工藝條件為了降低X產(chǎn)品中雜質(zhì)含量，經(jīng)試驗(yàn)后,決定改用新型樹脂，為了找出生產(chǎn)的最佳操作條件，為此對工序的關(guān)鍵控制點(diǎn)

50、進(jìn)行了正交試驗(yàn)，確定了洗脫劑濃度(%)、洗脫劑倍數(shù),流速(樹脂體積/min)三因素，確定了各自的3個(gè)水平，如下表：,,81,選用3因素3水平所用的正交表L9（ ），安排試驗(yàn)，并得產(chǎn)品B含量數(shù)據(jù)，分析如下表：,82,B組分含量與因素之間的趨勢位級圖,由趨勢位級圖可以看出：較好的位級組合是：A2B1C1,即：洗脫劑濃度1.5%，洗脫劑倍數(shù)4倍，流速1/100，在此工藝控制下G樹脂分離效果最佳。,83,,《例13》在××產(chǎn)

51、品分裝工序中，為保證成品裝量處于 控制狀態(tài)，規(guī)定每班每臺機(jī)隨機(jī)抽樣4次，每次抽8 支，測裝量值，質(zhì)量要求工藝控制范圍為1010～ 914mg，生產(chǎn)現(xiàn)場作出下圖。,從圖分析:本機(jī)裝量差異100%合格，工序穩(wěn)定。,84,回歸分析找到 中間體青霉素鉀內(nèi)在指標(biāo)關(guān)系 《例14》對藥用中間體青霉素鉀80批產(chǎn)品考察，用紫外可見分光光度計(jì)測定425nm吸收度，400nm透光率及

52、580nm透光率測定，得到數(shù)據(jù)。425nm吸收度為Y， 400nm透光率及580nm透光率為x1和x2，尋求Y對Xi的二元線性回歸方程。經(jīng)計(jì)算機(jī)處理后，得回歸方程： Y=1353.81-0.00911X1-12.679X2,85,回歸方程的效果檢驗(yàn) F=54.58， S=2923.15， Q=225082.5， U=319090.07 當(dāng)α=

53、0.01時(shí)，查表F0.01（2，77）=4.93 F算=54.58＞ F 0.01（2，77）=4.93 又當(dāng)α=0.005時(shí)，查表F 0.005（2，77）=5.72 F算=54.58＞ F 0.005（2，77）=5.72 故此回歸方程效果顯著，可知425nm吸收度Y與400nm透光率X1及580nm透光率X2的線性回歸在α=0.01及α=0.005水平上均有

54、意義。在穩(wěn)定生產(chǎn)工藝的前提下，抓住580nm透光率這一主要因素，嚴(yán)格控制，能達(dá)到穩(wěn)定藥用中間體青霉素鉀的內(nèi)在質(zhì)量，滿足不同客戶對色澤質(zhì)量的要求,86,數(shù)據(jù)分析在質(zhì)量控制中的應(yīng)用,數(shù)據(jù)篩選,數(shù)據(jù)修約,數(shù)據(jù)特征值,假設(shè)檢驗(yàn),線性回歸,控制圖,,可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型,87,,數(shù)據(jù)特征值表示檢驗(yàn)誤差 歐州藥典對容量分析滴定要求…至少平行 滴定6份，對其分析的確定規(guī)定如下:,88,GMP的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)概念,可接受標(biāo)準(zhǔn)：A

55、cceptance Criteria 指建立在相應(yīng)的取樣方法之上的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和接受／拒收的的標(biāo)準(zhǔn)（例如可接受／不可接受的質(zhì)量水平），是決定批準(zhǔn)或拒收一批藥品的必需因素。 超標(biāo)結(jié)果：OOS　out – of – specification 指檢驗(yàn)結(jié)果不符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。需要作為偏差來進(jìn)行處理。 超趨勢結(jié)果：OOT out – of – trend　在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)超出歷史的預(yù)

56、期或先前的一系列結(jié)果形成一定的趨勢。超出趨勢,需要在控制上密切注意。,89,,控制圖看趨勢《例15》潔凈環(huán)境趨勢分析,90,,《例16》工藝用水質(zhì)量趨勢分析,91,《例17》普青產(chǎn)品3年留樣趨勢分析,,注：接受標(biāo)準(zhǔn) pH：5.0-7.5 水分：2.8-4.2% 青G：97.0-101.5% 普卡：39.2-41.9%,92,,Y=-0.0039X+5.

57、429,Y=-0.0021X+3.109,,=-0.0039X+5.429±3S (5.22—5.45),=-0.0021X+3.109±3S (2.76—3.36),93,Y=-0.0050X+56.806,Y=-0.0015X+39.380,=-0.0050X+56.806±3S (54.74-58.64),=-0.0015X+39.380±3S (38.74-39.

58、94),94,用聯(lián)合方法 ---制訂中間體檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)《例18》 用紫外可見光法建立兩性霉素B中間體 含量檢測法 1. 儲(chǔ)備液的制備： 用兩性霉素B標(biāo)準(zhǔn)液為樣品溶液，雙樣平行。將樣品溶液在405nm，測定紫外吸收值。以吸收值的平均值為橫坐標(biāo)，以毫升含量為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。測得的數(shù)據(jù)作線性回歸方程，計(jì)算回歸方程及相關(guān)系數(shù)R。,95,計(jì)算: F=2.87, 查F0.05=6.39, F＜F0.0

59、5可見，兩組數(shù)據(jù)無顯著差異，確認(rèn)兩人操作水平一致,再由兩人分別測定5個(gè)濃度的兩組數(shù)取平均值，以毫升含量為縱坐標(biāo)，以吸收值為橫坐標(biāo)繪制工作曲線,并得線性回歸方程。,96,,,,97,用EXCELL繪制工作曲線如下:,98,3.對該檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證的要求,1)方法準(zhǔn)確度的驗(yàn)證-加樣回收率10次測定的回收率均在98-102% 。如圖：,99,2)方法精密度的驗(yàn)證5份樣品的含量平均值為4.0245%，S為0.066% RSD=1.6

60、%，滿足要求RSD ≤ 2.0%3)線性與范圍的驗(yàn)證(略)見工作曲線R=0.9996,滿足相關(guān)系數(shù)＞0.999的 要求4)方法專屬性的驗(yàn)證 用色譜法與此法對照,100,采用假設(shè)檢驗(yàn)法與色譜法的對照結(jié)果 ∵　　5837.9 5820.9 α=0.05 又F= 1.02＜9.60 ∴兩方法方差無顯著性差

61、異∵ T= 0.013＜ 2.446 ∴兩方法均值無顯著性差異,101,5)方法耐用性的驗(yàn)證 RSD ≤ 2.0%，4h內(nèi)樣品溶液穩(wěn)定。 上述工作的實(shí)施，創(chuàng)建了兩性霉素B中間體檢驗(yàn)方法。,102,,數(shù)據(jù)分析在產(chǎn)品放行中的應(yīng)用,均值

62、置信區(qū)間,數(shù)據(jù)特性值,線性回歸,正態(tài)曲線,可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型,103,U檢驗(yàn)確定產(chǎn)品質(zhì)量的水平 《例19》某藥廠歷年生產(chǎn)八珍益母丸,標(biāo)準(zhǔn)丸重9.0克。克,問某月?lián)Q用新購的聯(lián)合制丸機(jī),現(xiàn)場抽100丸,稱丸重均值為9.11,問八珍益母丸的質(zhì)量有否變化?(經(jīng)驗(yàn)丸重服從正態(tài)分布,其標(biāo)準(zhǔn)差的水平為0.5克) 解:取σ=0.5 n=100 =9.11 α=0.05 計(jì)算

63、 查表 ∵2.2＞1.96 ∴八珍益母丸的質(zhì)量有顯著性差異,104,t檢驗(yàn)估計(jì)特性值區(qū)間《例20》試樣測CI-的含量為:47.64% ， 47.96% ， 47.52% ，47.55% ， 當(dāng)α＝0.05時(shí)，求平均值的區(qū)間. 解: ＝47.67%

64、 S＝0.20% 當(dāng)n＜10時(shí)， 且σ未知，用t統(tǒng)計(jì)量來求 α＝0.05 ， df＝n-1＝4－1＝3 查表得t (0.025 , 3) ＝ 3.18　　　 ∵μ＝　　?。?　　　　　　　　　 ＝47.67±o.318 ∴有95%的把握，認(rèn)為

65、CI-的含量范圍為 ( 47.35～47.99 % ),105,數(shù)據(jù)分析在穩(wěn)定性考察中的應(yīng)用,可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型,106,《例21》 2009年度進(jìn)廠的 鹽酸普魯卡因含量趨勢分析,用控制圖考察進(jìn)廠原料質(zhì)量的穩(wěn)定性,107,用線性回歸法考察產(chǎn)品 ------不同溫度下的穩(wěn)定性 《例22》安滅菌在不同溫度下的穩(wěn)定考察,,108,在以上兩種儲(chǔ)存條件下，棒酸含量較

66、穩(wěn)定，在5℃以下羥氨芐含量降低較少，在室溫條件下，下降幅度略大些。報(bào)告交藥典會(huì),最后規(guī)定為2-10℃儲(chǔ)存。,109,線性回歸法 確定藥品的有效期《例23》某藥品在溫度25±2℃，相對濕度60±5%條件下進(jìn)行長期實(shí)驗(yàn)，得各時(shí)間的含量如下 表，以時(shí)間為自變量X，含量（%）為因變量進(jìn)行回歸。,110,,,,得回歸方程：y=99.18-0.26x，

67、r=0.8970， α=0.05, df=n-2=6-2=4 查表rα=0.811＜ r=0.8970, 故回歸方程顯著,111,可運(yùn)用的數(shù)學(xué)模型,數(shù)據(jù)分析在偏差管理中的應(yīng)用,112,新版GMP關(guān)于偏差評估第257條 任何偏差都應(yīng)評估對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差）。對重大偏差的評

68、估還應(yīng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對生產(chǎn)或質(zhì)量控制有重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。,113,,,,,堅(jiān) 持 糾 正,調(diào)查原因,因果圖,控制圖,采取有效措施,正交試驗(yàn),線性回歸,偏差處理,,,工序分析,,,系統(tǒng)圖,排列圖,,分層法,對策表,114,,,,,,,,,責(zé)任心不強(qiáng),考核制度不完善,,,,,,,,,,,檢測結(jié)果不準(zhǔn)確,空氣濕度超標(biāo),,芐星青霉素水份控制能力低,,,檢測有偏差,洗滌乙脂水份高

69、,循環(huán)水更換周期長,真空偏低,真空系統(tǒng)不暢通,真空濾芯堵塞,干燥溫度控制不準(zhǔn)確,,,檢測樣品不具有代表性,溶媒小罐消理不及時(shí),,,干燥時(shí)間控制不準(zhǔn)確,干燥工藝不完善,,,,,,方法聯(lián)用,解決存在 偏差 1. 用因果圖尋找產(chǎn)生偏差的原因