藥理治療充血性心力衰竭的藥物

1、1,第26章　治療充血性心力衰竭的藥物,【目的要求】,1．掌握強(qiáng)心苷的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及中毒的防治。 2．熟悉治療心力衰竭藥物的分類，各類代表藥物治療心力衰竭的藥理依據(jù)和意義3．了解心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)。,2,第一節(jié) 心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物分類,,3,一、心力衰竭的病理生理學(xué),,4,什么是充血性心力衰竭,充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）又稱慢性

2、心功能不全（chronic heart failure，CHF）。多種病因引起的超負(fù)荷心臟病，表現(xiàn)為心臟收縮和舒張功能障礙，動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血癥狀。,5,(1) 充血性心力衰竭基本病因 ① 心肌病變：心肌炎、心肌病、冠心病等； ② 心臟負(fù)荷過重：如肺動(dòng)脈高壓等引起的收縮期負(fù)荷（后負(fù)荷），瓣膜關(guān)閉不全，甲亢、貧血使血流加快等引起的舒張期負(fù)荷（前負(fù)荷）； ③ 心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量積液等

3、。,6,充血性心力衰竭病因,(2) 充血性心力衰竭誘發(fā)因素呼吸道部位感染嚴(yán)重心律失常情緒激動(dòng)和過度勞累妊娠與分娩水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)不恰當(dāng)停用洋地黃,7,慢性心衰癥狀,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量(cardiac output, CO)? 、倦怠、乏力 靜脈系統(tǒng)淤血：肺充血：呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血：上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化消化道淤血：食欲下降、惡心、嘔吐

4、腎臟淤血：蛋白尿、腎功能減退,8,由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。,9,心臟能力減損,CO↓,靜脈淤血,動(dòng)脈灌注不足,,,,10,,心功障礙,輸出量,,神經(jīng)激素,血管收縮,心肌β1受體,阻抗順應(yīng)性后負(fù)荷,鈉水儲(chǔ)留,心收縮力順應(yīng)性,血管肥厚重構(gòu),血容量,靜脈淤血,心肌肥大，重構(gòu),回心血量,前負(fù)荷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,收縮功能下降，舒張功能下

5、降,,,,,,,,,,,,心功能障礙病理生理學(xué)及藥物作用環(huán)節(jié),,1,8,2,6,5,4,7,3,6,11,CHF藥物治療的演變 心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （?受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長(zhǎng)壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量,12,1、腎素-血管緊張

6、素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等（2）血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等（3）醛固酮節(jié)抗藥：螺內(nèi)酯2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米 3、β受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等 4、正性肌力藥（1）強(qiáng)心苷類：地高辛等（2）非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。5、擴(kuò)血管藥：硝普鈉6、鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥。,二、治療CHF藥物的分類,13,第二節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,

7、一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利、西拉普利等,14,【治療CHF的作用機(jī)制】1、降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷抑制ACE的活性，阻止AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低AngⅡ的含量，減弱AngⅡ的縮血管作用；還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，擴(kuò)張血管，降低心臟負(fù)荷。2、減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷,15,16,,失活肽,激肽水解酶（ACE）,緩激肽,NO,抗生長(zhǎng),抗血管增殖,ACEⅠ,

8、ACE,AngⅠ,糜酶,AT1受體拮抗藥,AT1-受體,螺內(nèi)酯,醛固酮受體,醛固酮,效應(yīng),AngⅡ,,,,,,,,,,,,,,促生長(zhǎng)促心肌肥厚,,,（-）,（-）,（-）,（-）,17,3、抑制心肌和血管重構(gòu)AngⅡ和醛固酮是促進(jìn)心肌細(xì)胞增生、膠原含量增加、心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心肌和血管重構(gòu)。4、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響降低全身血管的阻力，使心輸出量增加。降低心室壁張力，改善心臟舒張功能。降低腎血管阻力，增加腎血流量。,18,5

9、、抑制交感神經(jīng)活性,AngⅡ作用于交感神經(jīng)突觸前膜血管緊張素受體（AT1受體），促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，并可促進(jìn)交感神經(jīng)節(jié)的傳遞功能，進(jìn)一步加重心肌負(fù)荷和心肌損傷。,19,臨床應(yīng)用－廣泛用于治療CHF （1）消除或緩解心衰癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量。（2）防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、重構(gòu)，降低死亡率。 為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、地高辛合用。,二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）纈沙坦

10、（valsavtan）治療CHF作用同ACE抑制藥 完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑） 對(duì)緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）,20,三、抗醛固酮藥,,21,第三節(jié) 利尿藥,一、藥理作用 促進(jìn)鈉、水排泄，減少血容量，降低心臟前、后負(fù)荷，消除或者緩解靜脈淤血及其引發(fā)的水腫。對(duì)心衰伴有水腫或明顯淤血的患者尤為適用。,22,二、臨床應(yīng)用,輕度CHF—— 單用噻嗪類中度CHF—— 袢利尿藥或噻嗪類和留鉀

11、利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者 —— 靜脈注射呋塞米,23,三、副作用,大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，降低心排血量，可加重心力衰竭。,24,第四節(jié) β受體阻斷藥 — 改善心衰癥狀卡維地洛（FDA批準(zhǔn)）CHF ：交感神經(jīng)活性增高，心肌耗氧量增加，損傷心肌，RAAS活性 增加，β受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇CHF舒張功能障礙）,25,一、藥理作用及機(jī)制 1、拮抗交感活性阻斷β受

12、體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，上調(diào)β受體 —恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性。 抑制RAAS，擴(kuò)張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量。2、抗心率失常和抗心肌缺血作用,26,臨床應(yīng)用： 擴(kuò)張型心肌病 缺血性CHF,27,28,第五節(jié) 正性肌力藥,一、強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷（Cardiac glycosides)地高辛洋地黃毒苷毛花苷丙 毒毛花苷K,29,強(qiáng)心苷的

13、化學(xué)結(jié)構(gòu),強(qiáng)心苷的構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位2.糖數(shù)目多作用加強(qiáng)稀有糖維持久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)化，維持時(shí)間短,苷元,,,,,（一）對(duì)心臟的作用1、正性肌力作用（治療心衰的藥理學(xué)基礎(chǔ)）：①選擇性地直接加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷，心收縮期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)；②加強(qiáng)衰竭心肌收縮力的同時(shí)，不增加或減少心肌耗氧量；③舒張期壓力與容積下降，心輸出量增加。,30,藥理作用,31,,強(qiáng)心苷作用機(jī)制：

14、 與心肌細(xì)胞膜上的強(qiáng)心苷受體Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性， 使Na+-K+交換減弱、Na+-Ca+交換增加，促進(jìn)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流以致胞漿內(nèi)Ca2+增多、收縮力增強(qiáng)。,32,33,2. 減慢心率作用（負(fù)性頻率）： 由于心輸出量提高?頸動(dòng)脈竇及主動(dòng)脈弓壓力感受器刺激增 加?導(dǎo)致迷走神經(jīng)活性提高?抑制竇房結(jié)?降低衰竭心臟的心率。 負(fù)性頻率作用可以使心臟舒張期延長(zhǎng)從而得到較好的心肌灌注。,3. 對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理

15、特性的影響,（1）對(duì)自律性的影響（a）興奮迷走神經(jīng)而降低竇房結(jié)自律性，大劑量直接抑制竇房結(jié)，引起心動(dòng)過緩。（b）抑制Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞失K+，最大舒張電位減小（接近閾電位），使浦肯野纖維自律性提高。細(xì)胞失K+，使得ERP縮短，易引發(fā)室性心動(dòng)過速或室顫。,34,（2）對(duì)傳導(dǎo)性的影響興奮迷走神經(jīng)，促進(jìn)K+外流，使心房肌細(xì)胞靜息電位加大，加快心房肌細(xì)胞傳導(dǎo)。,35,（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,（1）神經(jīng)系統(tǒng)：興奮延髓催吐化

16、學(xué)感受區(qū) 引起嘔吐（副作用）（2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：降低心衰患者血清腎素活性。（有利于心衰的治療）,36,37,（三）利尿作用 強(qiáng)心苷增加腎血流量，抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少Na+重吸收，促進(jìn)鈉和水的排出。（對(duì)心衰治療有利）,（四）對(duì)血管的作用強(qiáng)心苷能直接收縮血管，但因其能抑制交感神經(jīng)，超過了直接的縮血管效應(yīng)，因此血管阻力下降，心排血量及組織灌流增加。,38,39,三、臨床應(yīng)用（一）心力衰竭多用于以收縮功能障礙為

17、主，對(duì)利尿藥、ACE抑制藥、β受體阻斷藥療效欠佳者。強(qiáng)心甙對(duì)不同原因引起心力衰竭其療效不同： 對(duì)伴有心房纖顫伴心室率快的心力衰竭療效最佳。,40,（二）某些心律失常1、心房纖顫 強(qiáng)心苷能降低房室結(jié)的傳導(dǎo)性，通過其減慢房室傳導(dǎo)作用，阻止過多的心房沖動(dòng)傳到心室，使心室頻率減慢，改善循環(huán)障礙。但通常不能終止心房纖顫。,2、心房撲動(dòng)：強(qiáng)心苷通過迷走神經(jīng)效應(yīng)縮短心房不應(yīng)期，使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，進(jìn)而抑制房室傳導(dǎo)，減慢心室

18、頻率。3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：強(qiáng)心苷增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性，以終止陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速的發(fā)作。,41,42,【不良反應(yīng)和防治】臨床應(yīng)用強(qiáng)心甙時(shí)應(yīng)注意毒性反應(yīng)，原因是:?安全范圍小、治療量已接近中毒劑量的60%，進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。?個(gè)體差異大。,1、心臟反應(yīng)：50%病例各型心律失常 （1）快速型心律失常：以室性早搏最常見，有時(shí)出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律。 （2）房室傳導(dǎo)阻滯：提高迷走興奮性和抑制Na+-K+-ATP酶

19、有關(guān)。細(xì)胞失鉀，靜息膜電位變小，使零相除極速率降低，傳導(dǎo)阻滯。 （3）竇性心動(dòng)過緩：抑制竇房結(jié),43,44,中毒的防治1、KCl：治療強(qiáng)心苷所致的快速型心律失常。K+能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶的結(jié)合，減輕或阻止毒性的發(fā)生發(fā)展。2、苯妥英鈉：嚴(yán)重心律失常3、利多卡因：室性心動(dòng)過速、室顫4、緩慢型心律失常：阿托品,45,2、胃腸道反應(yīng)：出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。 應(yīng)注意與本身病癥

20、狀相區(qū)別。3、CNS：頭痛、失眠、視覺障礙（視力模糊）、色視障礙。視覺異常是強(qiáng)心苷中毒的先兆。,46,五、藥物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換），90%患者的地高辛血濃提高1倍。減量2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮提高地高辛血藥濃度。與維拉帕米合用，可使地高辛血藥濃度升高70%，引起緩慢型心律失常。 因維拉帕米能抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌，減少消除。減量3、苯妥英鈉能增加地高辛的清除。,二、非苷類正性肌力藥,（一）兒茶

21、酚胺類CHF時(shí)交感激活狀態(tài)，內(nèi)源性NA長(zhǎng)期影響使β受體下調(diào)，心肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺類藥物和β受體激動(dòng)藥敏感性下降。,47,,1、DA：小劑量 ：D1、D2-R 稍大劑量：β-R 大劑量：α-R 應(yīng)用：急性心衰，靜滴。2、多巴酚丁胺： β1-R 應(yīng)用：對(duì)強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳的嚴(yán)重左室功能不全和心梗后心功能不全者。,48,（二）磷酸二酯

22、酶抑制藥,磷酸二酯酶抑制藥PDEI—抑制PDE-III—提高心肌細(xì)胞cAMP—增加[Ca2+]i—正性肌力，血管舒張米力農(nóng)氨力農(nóng)維司力農(nóng),49,第六節(jié) 擴(kuò)血管藥 硝酸酯類（釋放NO）、 肼屈嗪、硝普鈉（NO）、哌唑嗪（阻斷?1 受體）,50,藥理作用－改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)：擴(kuò)張靜脈使回心血量下降 ，降低前負(fù)荷，緩解肺淤血癥狀。 擴(kuò)張動(dòng)脈降低外阻，降低后負(fù)荷，改善組織缺血。,51,第七節(jié) 鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥,一、

23、鈣增敏藥作用于收縮蛋白，增加肌鈣蛋白C（TnC）對(duì)鈣離子的親和力，增強(qiáng)心肌收縮力?！咀饔脵C(jī)制】1、調(diào)節(jié)肌絲對(duì)Ca2+的反應(yīng)：2、激活A(yù)TP敏感的鉀通道： 擴(kuò)血管、改善心肌血供，降低心肌耗氧,52,二、鈣通道阻滯藥,【機(jī)制】1、擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低總外周阻力，減輕心臟后負(fù)荷，改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)障礙；2、降壓、擴(kuò)張冠脈，對(duì)抗心肌缺血3、改善舒張期功能障礙，緩解鈣超載，改善心室功能長(zhǎng)效鈣通道阻滯藥：氨氯地平適應(yīng)癥：繼發(fā)