抗慢性充血性心力衰竭藥

1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制藥,RAS系統(tǒng),血管緊張素原,,腎素,血管緊張素I,,血管緊張素Ⅱ,糜酶旁路,AT1受體,AT2受體,,,,,收縮血管，釋放醛固酮、升 高血壓促進細胞增殖肥大，心 血管重構(gòu),釋放NO，部分對抗AT1受體作用,激肽系統(tǒng),激肽原,,緩激肽,失活,,ACE,,,血管緊張素原,,腎素,,,,,AT,Ⅱ,,,,心血管結(jié)構(gòu)改變,,,腎功能改變,,,外周阻力改變,,1.,

2、,直接收縮血管,2.,易化外周交感功能,-,增加,NE,釋放,-,抑制,NE,再攝取,-,增加血管反應(yīng)性,3.,中樞交感興奮,4.,促進腎上腺髓質(zhì)釋,,放兒茶酚胺,,,1.,,直接增加遠曲小管,Na,+,重吸收,2.,,增加醛固酮分泌,3.,,腎血流動力學改變,-,腎血管收縮,-,腎交感遞質(zhì)增加,-,腎交感張力增加,,1.,,局部效應(yīng),-,增加原癌基因表達,-,增加生長因子產(chǎn)生,-,增加細胞外基質(zhì)合成,2.,,血流動力學效應(yīng),-,增加心

3、臟后負荷,-,增加血管壁張力,,,,快速升壓反應(yīng),,慢速升壓反應(yīng),,心血管肥厚與重構(gòu),AT,1,AT,Ⅰ,,ACE,I,i,I,AT,1,受體阻斷藥,ACEI的藥理作用,阻止AngII的生成及其作用保存緩激肽的活性保護血管內(nèi)皮與抗動脈粥樣硬化作用抗心肌缺血與心肌保護作用增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性阻止心血管病理性重構(gòu),ACEI的臨床應(yīng)用,高血壓充血性心力衰竭與心肌梗死糖尿病性腎病和其他腎病,ACEI的不良反應(yīng)

4、,首劑低血壓咳嗽高血鉀低血糖腎功能損傷妊娠與哺乳血管神經(jīng)性水腫含-SH化學結(jié)構(gòu)的ACE抑制藥的不良反應(yīng),常用ACEI,卡托普利（captopril）（開搏通/施貴寶）依那普利（enalapril）賴諾普利（lisinopril）苯那普利（benazepril） (諾華)福辛普利（fosinopril） （蒙諾/施貴寶）喹那普利（quinapril）雷米普利（ramipril）培哚普利（

5、perindopril）西拉普利（cilazapril）,血管緊張素Ⅱ受體（AT1)拮抗藥（ARB）,氯沙坦（losartan）、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)阻斷AT1－R對非ACE途徑產(chǎn)生的AngII 也有拮抗作用不良反應(yīng)較少高血壓、慢性充血性心力衰竭,抗慢性充血性心力衰竭藥(drugs used to treat chronic congestive heart failure),南京醫(yī)

6、科大學藥理學系 王芳lwangfang@sohu.com,慢性充血性心力衰竭 慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CHF），是由多種病因引起的心肌收縮力降低，心臟不能泵出足夠的血液以滿足機體需要所產(chǎn)生的一種綜合征。 臨床上表現(xiàn)為動脈系統(tǒng)供血不足和靜脈系統(tǒng)淤血等一系列血流動力學改變和相應(yīng)的癥狀和體征。,心功能障礙,（收縮功能 ，舒張功能 ）

7、 ① ⑧,,,,心輸出量,,,神經(jīng)激素 ④,,,,心肌β1受體 ⑦,血管收縮,,鈉水貯留⑤,血容量,,靜脈淤血,,阻抗后負荷 ②,心縮力順應(yīng)性,血管肥厚、重構(gòu)⑥,,,心肌肥大、重構(gòu)⑥,回心血量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,前負荷③,,,病理生理表現(xiàn),CHF：超負荷心肌病心肌收縮與舒張功能障礙心輸出量下降心臟前負荷、后負荷增加，氧耗增加心臟結(jié)構(gòu)改變（重構(gòu)）動脈系統(tǒng)供血不足

8、+ 靜脈系統(tǒng)淤血,CHF治療原則,強心利尿減輕前、后負荷提高心血管順應(yīng)性,治療CHF的藥物,正性肌力作用的藥物,減負荷藥,作用于RAAS的藥物,β受體阻斷藥,強心苷類：地高辛、毛花苷丙,β受體激動藥：多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制藥：氨力農(nóng),利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、安體舒通,血管擴張藥：硝普鈉,Ca2+通道阻滯藥：氨氯地平,ACEI：卡托普利,AT1阻斷藥：氯沙坦,普萘洛爾,,,,,醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯,強心苷(cardiac gly

9、coside),來源：玄參科、夾竹桃科植物 紫花洋地黃，毛花洋地黃代表藥物：洋地黃毒苷（Digitoxin） 地高辛（Digoxin） 去乙酰毛花苷（Deolanoside,又 名西地蘭） 毒毛花苷K（Strophanthin K）,藥理作用與機制,一

10、 心臟1 正性肌力作用 positive inotropic action （1）加強心肌收縮力，收縮幅度↑，收縮時間↓ ，心肌收縮敏捷 （2）不增加甚至降低衰竭心肌耗氧量 （3）明顯增加衰竭心臟的心輸出量 （4）不增加正常人心排出量,哇巴因?qū)ω埿娜轭^肌的正性肌力作用,,心肌收縮過程由三方面的因素決定： ⑴ 收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白；⑵ 物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)；⑶ 興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。,,,,,,,,3Na

11、+,2K+,,[Na+]i,[Ca2+]i,,NKA,,,,[K+]i,,NCE,,(-),強心苷,NKA=Na+-K+-ATP酶NCE=鈉鈣雙向交換,強心苷作用機制示意圖,,[正性肌力作用機制],2 負性頻率作用 （negative chronotropic action）,P↓,舒張期延長，心臟休息充分,心肌自身供血↑,,,利于衰竭心臟恢復(fù),治療量對正常心率影響小對心功能不全伴心率加快者，則可顯著減慢心率應(yīng)用強心苷后，心輸

12、出量增加，反射性興奮迷走神經(jīng)增敏竇弓壓力感受器，抑制交感神經(jīng)活性，增強迷走神經(jīng)活性,3. 強心苷對心肌電生理特性的影響,電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維 自律性 傳導性有效不應(yīng)期,,,,,,,,,,,,機制：,1. 降低竇房結(jié)自律性，減慢心率（負性頻率）：通 過增強迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細胞的K+外 流，增加最大舒張電位，使自律性降低。 2

13、. 減慢房室結(jié)傳導性（負性傳導）：增強迷走 神經(jīng)活性，抑制Ca2＋內(nèi)流。,3. 縮短心房肌有效不應(yīng)期：是迷走神經(jīng)促K+外流所介導。 4. 提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，減少最大舒張電位，導致自律性提高。是強心苷中毒引起心律失常的機制。5. 使心房傳導速度加快：興奮迷走神經(jīng)，促進K+ 外流，使心房肌靜息電位加大，提高0相除極速 率而

14、使心房的傳導加快,治療量即可出現(xiàn)： T波壓低、甚至倒置，S-T段呈魚鉤狀； P-R間期延長，由房室傳導減慢所致 Q-T間期縮短，表示心肌收縮期縮短 P-P間隔延長，表示心率減慢,5 對心電圖的影響,,,治療量強心苷使ECG ST段降低呈魚鉤狀,對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用,直接抑制交感神經(jīng)活性增強迷走神經(jīng)活性改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào),對腎臟的作用,利尿： ⑴ 增加腎血流量；

15、 ⑵ 抑制腎小管Na+-K+-ATP酶， 減少對Na+的再吸收。,對血管的作用,直接收縮血管平滑肌,體內(nèi)過程,脂溶性由高到低排列：洋地黃毒苷>地高辛>毛花苷丙>毒毛花苷K吸收：口服生物利用度與藥物脂溶性成正相關(guān)。分布：代謝：排泄：,1 慢性心功能不全：對伴有房顫和心率加快的CHF效果最好對風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟

16、病引起的心衰效果好對繼發(fā)于甲狀腺功能亢進、嚴重貧血引起的心功能不全療效較差對肺源性心臟病、嚴重心肌損傷引起的心功能不全療效差對嚴重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎引起的心功能不全療效很差,臨床應(yīng)用,2 心律失常心房纖顫 減慢房室傳導，使房顫沖動在房室結(jié)中“隱匿”而減慢心室率心房撲動縮短心房的有效不應(yīng)期 使撲動轉(zhuǎn)變?yōu)轭潉?隱匿性傳導 心室率減慢部分病例可恢復(fù)竇性節(jié)律陣發(fā)性室上性心動過速,臨床應(yīng)用,1 .胃腸道反應(yīng)：

17、惡心，嘔吐，腹瀉，厭食2 . NS反應(yīng)：頭痛，失眠，頭暈，疲乏 停藥指征： a 視覺障礙：視力模糊，復(fù)視，閱讀困難 b 色覺障礙：黃視，綠視,不良反應(yīng)及防治,3. 心臟毒性：（1）各型快速型心律失常：室早，二聯(lián)律、 三聯(lián)律，室速，室顫（2）房室傳導阻滯（3）竇緩,不良反應(yīng)及防治,[中毒的防治]（1）預(yù)防：警惕中毒先兆和停藥指征：頻發(fā)室早、竇緩、色覺

18、異常等監(jiān)測強心苷血藥濃度 地高辛應(yīng)<3 ng／ml，洋地黃毒苷應(yīng)< 45 ng／ml及時糾正影響強心苷毒性的因素低血鉀、低血鎂、酸血癥、缺氧以及彌漫性心肌和傳導系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等,（2）治療：a 停藥：強心苷，排鉀利尿藥， b 補鉀 (快速型心律失常)：

19、 c 抗心律失常 ： 室速 ：苯妥英鈉，利多卡因 竇緩 ：阿托品 d 地高辛抗體 ：,給藥方法,經(jīng)典兩步給藥法：全效量達“洋地黃化” 維持量維持療效每日維持量療法：每日給維持量，經(jīng)4～5個t1/2（地高辛約需6-7天），可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,,

20、用藥注意事項,用量個體化 正確選擇制劑 合并用藥的影響 合用奎尼丁應(yīng)減少地高辛用量的30％～50％合用排鉀利尿藥適量補鉀鈣拮抗藥維拉帕米可抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌引起緩慢性心律失常擬腎上腺素藥可提高心肌自律性，使心肌對強心苷的敏感性增高,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制藥,,,失活肽,,緩激肽,,NO,,PGI2,抗生長,,抗血管增殖,,,,,,激肽水解酶 （ACE）,,ACEI,,ACE,(－),(－),

21、Ang I,Ang II,,,,糜酶,,,AT1－受體拮抗藥,AT1－受體,,,螺內(nèi)酯,醛固酮受體,,醛固酮受體,,效應(yīng),,促心肌肥厚,,促生長,,,(－),(－),,,,,,,,,,,作用于腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的抗心衰藥物的主要作用,ACEI抗CHF的作用機制,抑制ACE的活性對血流動力學的影響抑制心肌肥厚及血管重構(gòu)抑制交感神經(jīng)活性保護血管內(nèi)皮細胞,臨床應(yīng)用,對輕、中、重度CHF病人有效，與利尿藥聯(lián)合應(yīng)用是治療C

22、HF的基礎(chǔ)藥物對NA和AngII水平高的CHF 患者，療效更佳,ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。,,血管緊張素Ⅱ受體（AT1)拮抗藥（ARB）,氯沙坦（losartan）、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)阻斷AT1－R對非ACE途徑產(chǎn)生的AngII 也有拮抗作用不良反應(yīng)較少適用于治療血漿腎素活性高， An

23、gII 增多所致的心肌肥厚以及纖維化化的CHF,,美國慢性心力衰竭治療的建議中對ARB的闡述如下：ARB對心衰治療作用是否相當于或優(yōu)于ACEI尚無有說服力的證據(jù)。所以，不宜取代ACEI廣泛用于心衰的治療。對未用ACEI或?qū)CEI能耐受的患者不提倡使用ARB。,醛固酮拮抗藥,螺內(nèi)酯（spironolactone） 依普利酮（eplerenone）抗CHF的作用機制：通過拮抗醛固酮促進CHF惡化的多種作用，有助于CHF的治療臨

24、床應(yīng)用：治療CHF,利尿藥,中效利尿藥排鈉排水，減輕心臟前負荷增加排鈉，降低血管壁Na+/Ca2+ 交換，降低血管的硬度和收縮程度，降低后負荷用于輕、中度CHF尤其前負荷升高者高效利尿藥：僅用于急性左心功能不全保鉀利尿藥：可預(yù)防低K＋誘發(fā)的強心苷中毒增強ACEI及AT1拮抗藥的作用,β受體阻斷藥,對心功能與血流動力學的作用抑制交感神經(jīng)過度興奮和上調(diào)β受體抑制RAAS的激活抗心律失常與抗心肌缺血作用宜從小劑量開始

25、宜與強心苷合用，以消除其負性肌力作用可選用卡維地洛（carvedilol）、布新洛爾(bucindolol)、美托洛爾(metoprolol),擴血管藥,肺靜脈壓明顯升高，肺淤血癥狀明顯者：宜選用以擴張靜脈為主的藥物，如硝酸酯類心輸出量明顯減少而外周阻力升高者，宜采用擴張小動脈為主的藥物，如肼屈嗪、二氫吡啶類鈣拮抗藥等對心輸出量低且有肺靜脈壓高、肺淤血者，宜選用對小動脈和小靜脈都有舒張作用的擴血管藥物，如硝普鈉、哌唑嗪等,β受體激

26、動藥和DA受體激動藥,用藥理由衰竭心臟β受體下調(diào)、β受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)、Gi蛋白增加，使Gs與Gi蛋白平衡失調(diào)藥物往往作用短暫，易產(chǎn)生快速耐受性，且易引起心率加快和心律失常主要用于強心苷反應(yīng)不佳或禁忌者，更適用于伴有心率減慢或傳導阻滯的病人常用藥物：多巴胺、多巴酚丁胺、異波帕明、扎莫特羅,磷酸二酯酶抑制藥,作用機制： 抑制PDE-III cAMP含量 正性肌力作用

27、 血管舒張 心輸出量 心臟負荷,,,,,,,,,氨力農(nóng)（amrinone）,人工合成的正性肌力作用藥明顯增加心肌收縮力和一定的擴張外周血管的作用，減輕心臟負荷，增加心輸出量，改善心功能頑固性心功能不全不良反應(yīng)多,米力農(nóng)（milrinone）,正性肌力作用是氨力農(nóng)的20倍，而不良反應(yīng)較少,鈣增敏藥,增加肌鈣蛋白C對