治療充血性心力衰竭藥物

1、1,第26章 治療充血性心力衰竭的藥物 Congestive Heart Failure (CHF),2,一、 CHF的病理生理學(xué)及藥物的分類 ? 心肌功能及結(jié)構(gòu)變化 ? 收縮障礙：心輸出量↓、組織灌流不足 ? 舒張障礙：心室舒張受限，舒張末壓↑（圖26－1） ? 心肌細胞凋亡; ECM堆積(TGFβ1上調(diào)、AngⅡ、NE、ET) ? 心肌肥厚與重構(gòu),3,二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化

2、 1. 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 2. RAA系統(tǒng) 3. 精氨酸加壓素（AVP）? 4.內(nèi)皮素（ET） ? 5. 腫瘤壞死因子（TNF-α） ? 6. 心房利肽（ANP）腦利鈉肽（BNP）? 7.血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）? 8.腎上腺髓質(zhì)素（AM） ?,4,三、CHF時心肌β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 1. β1受體下調(diào) 2. β1受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)或減敏 3. G

3、s蛋白脫偶聯(lián)受體激酶（GRKs） 活性?,5,心功障礙收縮功能↓ ① 、舒張功能↓ ⑧）↓心輸出量↓↓ 血管收縮 ← 神經(jīng)激素↑ → β1受體↓⑦ ↓ ↓ ↓

4、 阻抗↑ （RAA④ 、CA ）↑ 心縮力↓ 前負荷↑ ③ 順應(yīng)性↓ ↓ 順應(yīng)性↓ 后負荷↑② Na＋、H2O潴留⑤

5、 ↓ ↓ ↓ 血管肥厚、重構(gòu) ⑥ 血容量↑ 心肌肥厚、重構(gòu)⑥ ↓

6、 靜脈淤血 回心血量↑ 圖26－1 心功障礙的病理生理學(xué)及藥物作用環(huán)節(jié),,,,,,,,,,,,6,四、治療CHF藥物分類,1. 強心苷類-地高辛 2.RAAs抑制藥：ACE抑制藥-卡托普利；AT1阻斷藥-氯沙坦；ALD拮抗藥-螺內(nèi)酯 3.利尿藥-氫氯噻嗪 4.β受體阻斷藥-美托洛爾 5.其它：擴血管藥-硝普鈉；鈣通道阻斷

7、藥-氨氯地平；非苷類正性肌力藥-米力農(nóng),7,第二節(jié) 強 心 甙 類 Cardiac Glycosides 靶位： 心肌，? 收縮性（強心） 治療：CHF、房顫、房撲、陣發(fā)性室性心動過速 來源：紫花洋地黃、毛花洋地黃、毒毛花苷 K、 夾竹桃、萬年青、羊角拗、鈴蘭、 羅布麻 等 ；蟾酥 化構(gòu)：圖26－2 藥物： 體內(nèi)過程,8,藥 物,地高辛

8、digoxin (po，常用)洋地黃毒苷 digitoxin (po)毛花苷丙 cedilanide（po、iv）毒毛花苷 K strophanthin K (iv),9,,,,圖26-2地高辛化學(xué)結(jié)構(gòu),10,,11,,【藥理作用】,,（一）心臟 1.正性肌力作用（Positive inotropic action） 直接的選擇性地加強心肌收縮性 ①↑心肌纖維最大縮短速率（圖26-3）圖26-4） ②↓心

9、肌耗O2量：↑心力→心容積→ 心室壁張力↓，② > ① ③ 心輸出量↑ （圖26-5）,12,圖26-3 離體心肌負荷與縮短速率的關(guān)系,,,,縮短速率,負荷,,,,a,b,c,a 足量哇巴因b 半足量哇巴因c 對照,13,* 正性肌力作用機制,強心苷與其受體（Na＋-K ＋ -ATP酶）結(jié)合并抑制其活性，致鈉泵失靈?心肌細胞內(nèi)可利用的Ca＋ ??心肌收縮?（圖26-6）,14,圖26-5 強心苷對壓力容積環(huán)

10、的影響,,,,,,,,,,,,,,,,0 50 100 150 200,16.0,13.3,10.7,8.00,5.33,,2.67,左心室壓力（kPa),,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,,1,,,,,正常心,心衰 給強心苷后,1.舒張期 2.心房收縮 3. 等容收縮 4.射血時 5.等容

11、舒張,1,15,圖26-4 強心苷對壓力容積環(huán)的影響,正常,藥后,心衰,,16,,圖26-4 哇巴因?qū)ω埿娜轭^肌的正性肌力作用,,17,,,,圖26-6 強心甙作用機制示意圖,18,,,圖26-7 Na+-K+-ATP酶結(jié)構(gòu)模式圖α與β亞單位注：1-8 H1-H8螺旋段；Oua 哇巴因結(jié)合位； ATP結(jié)合位；P磷酸化位； Na+ 胞內(nèi)Na+結(jié)合位； K+ 胞外K+結(jié)合位。,19,2. 減慢心率作用（負性頻率作用，Negati

12、ve Chronotropic Action）,心衰：心收縮力↓→心搏量↓→交感N興奮↑，迷走N興奮↓→心率↑強心： ?心收縮力↑→心輸出量↑ →迷走N興奮↑ →心率↓； ?↑心肌對迷走N的敏感性。,20,心率 ↓,心臟作功↓，耗O2↓↑心臟休息時間，有利于心功能恢復(fù)↑回心血量→心搏量↑冠A血液灌注時間↑， ↑心肌供血、供O2,21,3.對傳導(dǎo)組織和心肌電生理影響,表26

13、-1強心苷對心肌電生理的影響自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期,22,表26-1 強心苷對心肌電生理的影響,23,,自律性（1）↓竇房結(jié)：↑迷走N活性 →↑K+外流→最大舒張電位↑→ 自律性↓（2）↑浦肯野纖維： 抑制Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→ 最大舒張電位↓→自律性↑,24,傳導(dǎo)性,抑制房室結(jié)傳導(dǎo)：↑迷走N活性 ， 抑制Ca2+內(nèi)流→0相上升最大速率與幅度↓→傳導(dǎo)減慢加快心房傳導(dǎo)：興奮迷走N，

14、 ↑K+外流，RP加大,25,ERP,心房不應(yīng)期↓ ：↑迷走N活性→ ↑K外流↓浦氏纖維不應(yīng)期：抑Na+-K+-ATP酶→胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓→APD及ERP均↓,26,（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)作用,興奮CTZ → 嘔吐；興奮交感中樞→快速心律失常興奮腦干副交感神經(jīng) → 心率↓ 、 ↓房室傳導(dǎo)↓腎素活性→AngⅡ ↓、ALD ↓,27,(三)利尿作用,輕度強心導(dǎo)致腎血流↑直接抑制腎小管對Na+、 H2O重吸收（四

15、）血管作用直接收縮血管?抑制交感神經(jīng)效應(yīng)→ 心排血量和組織灌流↑,28,【應(yīng)用】CHF、房顫和房撲 1.收縮功能障礙的CHF： ●伴有房顫/心率快者效佳 ●瓣膜病、風心、高心、冠心病者效較好 ●其它原因者效較差 ? 地高辛；合用利尿藥 ↑心搏量，緩解動脈系統(tǒng)缺血及靜脈系統(tǒng)郁血→緩解及消除癥狀，↑運動耐力，↑左心室功能，↑生活質(zhì)量。 缺點：● 不能糾正舒張功能障礙

16、 ● 不↓死亡率。,29,2．某些心律失常,(1) 房顫：興奮迷走N和減慢房室傳導(dǎo)→ ↓心室率，保護心室；不能終止房顫發(fā)作(2) 房撲：非均一↓心房ERP →房撲轉(zhuǎn)為房顫→ ↓心室率。 ●房撲→恢復(fù)竇性心律（少數(shù)病人停藥后）(3) 陣發(fā)性室上性心動過速：↑迷走N功能,30,【不良反應(yīng)】,1.胃腸道反應(yīng)：早期。注意區(qū)別疾病與藥物過量所致的胃腸道反應(yīng) 2.NS反應(yīng)：眩暈、頭痛、乏力、失眠、譫妄等，黃視癥、綠視癥等

17、 3. 心臟毒性: 嚴重而危險緩慢型：竇性心動過緩，竇性停搏（2%）；房室傳導(dǎo)阻滯（10%）快速型：室性早搏（33%）、房室結(jié)性心動過速（17%）、室性心動過速（8%）、室顫等,31,【防治】 預(yù)防： 1.糾正誘發(fā)因素： ● 控制用量 、注意補鉀 ●糾正低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺O(jiān)2 ● 警惕中毒先兆：胃腸反應(yīng)、視覺障礙、

18、 心 率< 60次/mine 治療 ： ● 立即停用強心甙及排K+利尿藥 (1) 心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品,32,(2) 過速型心律失常： ● KCl：iv 或 po；并發(fā)傳導(dǎo)阻滯者禁補鉀 ●苯妥英鈉：抗心律失常；與強心甙競爭 Na+-K+- ATP酶 ●利多卡因： iv,室速、室顫 ●地高辛抗體Fab片斷：復(fù)活Na+-K+- ATP酶。 iv，嚴重中毒者。

19、 抗體Fab每80mg能拮抗 1mg地高辛，20min起效，80 mine 效應(yīng)達高峰,33,第三節(jié) 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥,一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI） 卡托普利 （captopril） 依那普利 (enalapril) 西拉普利 (cilazapril) 貝那普利 (benazapril) 培哚普利

20、 (peridopril) 雷米普利 (ramipril) 福辛普利 (fosinopril),34,作 用 機 制,ATⅡ： 收縮血管、促進心肌細胞和血管平滑肌增生、↑NE →交感活性↑ ，致心肌及血管重構(gòu)→心舒張功能受損→心收縮功能↓。 ALD (醛固酮)：促進心肌纖維化、促進水、鈉潴留 ACEI：?抑制ACE ：↓ATⅡ、 ↓ ALD ； ?抑制激肽水解酶：緩激肽

21、↑ → PGI2 ↑ . NO↑2. 抑制心肌及血管重構(gòu)：3. 血流動力學(xué)：擴血管→LVEDP ↓ →心舒張功能改善、腎血流量↑4. 抑制交感活性： ↓NE,35,圖26-8 ACEI、AT1-R 阻斷藥作用部位,,失活肽,緩激肽,NO↑ PGI2↑,抗生長,抗血管增殖,,,,,AEC,,AECI,,AEC,AngⅠ,,一,一,,,Ang Ⅱ,糜酶,AT1-R,促生長促心肌肥厚,ALD,ALD-R,效應(yīng),,,,一

22、,一,,,,,,,,,螺內(nèi)酯,AT1-R阻斷藥,36,【臨床應(yīng)用】,CHF: ● 與利尿藥、地高辛合用作為基礎(chǔ)藥物 ?消除/緩解癥狀、↑運動耐力和生活質(zhì)量； ?防止/逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、↓ 病死率?！静涣挤磻?yīng)】見：第二十三章,37,二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥,【藥物】氯沙坦 losartan；纈沙坦 valsartan； 厄貝沙坦 irbesartant【作用】阻斷AT

23、1（圖26-8） 【用途】CHF 與ACEI合用，增強療效?！静涣挤磻?yīng)】輕，少見咳嗽、血管生性水腫,38,三、抗醛固酮藥－螺內(nèi)酯,: ↑ 成纖維細胞增殖→心房、心室、大血管重構(gòu)； ↓心肌攝取NE → ↑室性心律失常和猝死率可能性螺內(nèi)酯（spironolacton）與ACEI合用：↓AngⅡ及ALD→ ↓病死率、 ↓ 室性心律失常治療：CHF,,ALD,39,第四節(jié) 利尿

24、藥,【作用】↑ 鈉、水排泄→ ↓ 血容量→ ↓心負荷→ ↓ 肺水腫、外周水腫【應(yīng)用】CHF 輕度：氫氯噻嗪 中度：呋塞米（PO）、氫氯噻嗪和留鉀利 尿藥合用 重度：呋塞米（iv） 推薦：小劑量，合用地高辛、ACEI、β 受體阻 斷藥 【注意事項】1.劑量不宜過大；2.補鉀或合用留鉀利尿藥

25、,40,第五節(jié) β - 受體阻斷藥,卡維地洛 carvedilol 1.抗交感神經(jīng)： 防止NE、AngⅡ、Ca2+ 內(nèi)流對心肌損傷；上調(diào)β-R、阻斷β2 ,α1-R、抗氧化等。 2. ↓心率：長期，心供血↑ 3. 抗心肌缺血和抗心律失常：心衰預(yù)后改善， ↓死亡率,41,表26-2 治療CHF的β-R藥物特點,42,病例： 原發(fā)性擴張型心肌病、缺血性心肌

26、病所致，已采用標準的利尿藥+ACEI+地高辛治療的穩(wěn)定的非臥床CHF。,藥物：非選擇性藥物劑量：小劑量始，患者心功穩(wěn)定下的第2周增加劑量，在數(shù)月內(nèi)增至最大耐受量。,43,第六節(jié) 其他治療CHF的藥物,一、擴血管藥二、鈣通道阻滯藥三、非苷類正性肌力藥,44,一、其它擴血管藥,【藥物】硝酸甘油、硝酸異山梨醇：靜脈及冠脈肼曲嗪：小動脈硝普鈉、哌唑嗪：小靜脈和小動脈【機制】擴V-↓ 前負荷→ ↓ LVEDP→ ↓肺淤血擴A-

27、↓ 后負荷→ ↑ 心排出量→ ↓組織缺血等。改善心衰癥狀、 ↓病死率、 ↑生命質(zhì)量。,45,二、鈣通道阻滯藥,氨氯地平（amlodipine）非洛地平(felodipine)擴血管作用強，負性肌力弱。,46,三、非苷類正性肌力藥,（二）兒茶酚胺類： 多巴胺、異布帕明 、多巴酚丁胺 （三）磷酸二酯酶抑制藥，PDEI）： 米力農(nóng)（milrinone）、 依諾昔酮（enoximone）、 維司力農(nóng)（ve