治療充血性心力衰竭

1、抗慢性充血性心力衰竭藥（drugs used in congestive heart failure）,,概 述,充血性心力衰竭,由于心臟工作能力減損，心臟收縮和舒張功能障礙，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。,cardiac output (CO)↓,,,,,3.4～5.5L/min,2.5L/min以下,心臟能力減損,靜脈淤血,動脈灌注不足,病 因,基本病因心肌負(fù)荷過重心肌病損：心肌

2、炎、心肌梗死、心肌中毒,后負(fù)荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）,前負(fù)荷過重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）,,誘發(fā)因素,在臨床上，約90%的心力衰竭病人發(fā)病時存在明顯的誘因,（一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩（四）長期使用抑制心臟功能的藥物或滯鈉藥物 （五）其他,換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負(fù)擔(dān)的因素都可能成為心力衰竭的誘因！,臨床表現(xiàn),左心 癥狀：呼吸困難,咳嗽咳粉紅色泡沫痰,右心,體征：,肝大水

3、腫頸靜脈怒張,食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征,全心左心衰＋右心衰,,二、病理生理變化1.功能變化 ： 收縮性↓ 、心率↑ 、前后負(fù)荷↑ 、心輸出量（CO）↓、組織器官灌流不足（大多數(shù)患者） 舒張功能障礙（少數(shù)患者）：心室充盈異常，舒張受限和不協(xié)調(diào)， CO↓，心室舒張末期壓增高，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血。 總：收縮、舒張功能障礙,作功效率下降；心腔容積↑、心肌耗氧量↑ 。2.結(jié)構(gòu)變化：凋亡、心肌細(xì)胞外基質(zhì)增多、纖

4、維化、心肌肥厚、重構(gòu)3.神經(jīng)內(nèi)分泌變化：（1）交感NS激活 最敏感的機(jī)制（2）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活：AngII??水鈉潴留，心肌組織重構(gòu)和肥厚。,（3）縮血管物（AVP、ET）?、舒血管物（EDRF、PGI2）?、TNF-? ?4.心肌?受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 (1) ?1受體：數(shù)目?、與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)、cAMP ? ?心肌對兒茶酚胺的敏感性? (2) G蛋白藕聯(lián)受體激酶活性? ?激活的?受

5、體磷酸化三、CHF的治療方法1.增強(qiáng)心肌收縮力：強(qiáng)心苷、 ?1激動劑、PDE抑制劑。2.減輕心肌負(fù)荷：擴(kuò)血管、利尿3.阻遏或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)和肥厚：ACEI及血管緊張素受體拮抗劑、螺內(nèi)酯。4.其他：?受體阻斷藥? 改善神經(jīng)內(nèi)分泌變化， 鈣拮抗藥?改善舒張功能等,心肌收縮力降低(心腎模式)—— 40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負(fù)荷過重(心循環(huán)模式)——70-80年代——血管擴(kuò)張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經(jīng)

6、(神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂)——90年代——ACEI,β-阻滯劑心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,心肌細(xì)胞凋亡,CHF的治療模式,治療心力衰竭藥物分類,1. 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥1)ACEI：卡托普利等2)ARB：氯沙坦等3)醛固酮拮抗劑-螺內(nèi)酯2.利尿劑：氫氯噻嗪、呋塞米等3.β阻滯劑：美托洛爾、卡維地洛等4.強(qiáng)心苷類：地高辛等5.擴(kuò)血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、哌唑嗪等6.非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等,,(一)腎素-

7、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西那普利（cilazapril）、福辛普利等[治療CHF的作用機(jī)制]1.抑制AngI轉(zhuǎn)化酶（ACE）活性: ①血和組織中AngⅡ生成↓②緩激肽（Bradykinin）降解↓。 結(jié)果：①減輕心臟負(fù)荷：血管擴(kuò)張→心臟后負(fù)荷↓； 醛固酮? →水、鈉潴留↓ →心臟前負(fù)荷↓；② 阻遏

8、小動脈內(nèi)膜和心肌重構(gòu)和肥厚，并逆轉(zhuǎn),③ 對血流動力學(xué)的影響：降低全身血管阻力，增加心輸出量，降低室壁張力，改善心臟舒張功能，增加腎血流量④ 抑制交感N活性 ??血中兒茶酚胺、加壓素等、恢復(fù)下調(diào)的?1、?Gs; ⑤保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞： 抑制心肌及血管的肥厚、增生,作用有時間依賴性 >半年Ang II受體：AT1、AT2AT1（+） ?（+）PLC ?信號轉(zhuǎn)導(dǎo)?原癌基因（c-fos、c-myc、c-jun等）表達(dá)?心肌細(xì)

9、胞增殖、結(jié)構(gòu)重建。,,,[臨床應(yīng)用] 廣泛應(yīng)用于CHF治療 +利尿藥： +利尿藥+地高辛：緩解癥狀、改善生存質(zhì)量、降低病死率、延緩早期心功能不全的進(jìn)展，尤對舒張性心衰者療效顯著。血管緊張素受體（AT1）拮抗劑氯沙坦（losartar） 纈沙坦（valsartan） 厄貝沙坦（irbesartan）等直接（-）AngII與AT1結(jié)合（ACE、非ACE途徑產(chǎn)生的AngII）抗CHF與ACEI相似。長期

10、用，腎素分泌增加，血管緊張素Ⅱ↑，興奮AT2受體，擴(kuò)張血管。 不良反應(yīng)較少（ 咳嗽、血管神經(jīng)性水腫少）,抗醛固酮藥 --- 螺內(nèi)酯（spironolactone） 依普利酮（eplerenone) + ACEI/ARB → ?AngII及醛固酮 + ACEI/ARB + β阻斷藥：金三角(二)利尿藥 目的：降低CHF時的體內(nèi)

11、鈉和水的負(fù)荷，消除水腫 輕度CHF： 噻嗪類 中度：po袢利尿藥或與噻嗪類+留鉀利尿藥嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫、全身水腫：高效利尿藥 iv +螺內(nèi)酯注意補鉀,,（三） ?受體阻斷劑卡維地洛(carvedilol) 美托洛爾（metoprolol） [藥理作用、機(jī)制] 長期用藥后明顯改善心功能和血流動力學(xué)1.拮抗交感活性①阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性作用，②恢復(fù)?受體與興奮性G蛋白偶聯(lián)信

12、號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力、上調(diào)?受體數(shù)目和改善對兒茶酚胺的敏感性。2.抑制RAAS的激活：腎素、血管緊張素↓,3.抗心律失常與抗心肌缺血：4.對心功能和血流動力學(xué)的作用：美托洛爾 比索洛爾 （-） ?1受體卡維地洛 （-） ? 、?1，抗氧化和抗自由基生成[應(yīng)用] CHF ，常規(guī)應(yīng)用。尤其擴(kuò)張性心肌病及缺血性CHF。多數(shù)（80%）能耐受，少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)注意：應(yīng)長期應(yīng)用（平均奏效時間3月）、小劑量開始 ,合并用利尿藥、ACEI

13、、地高辛等 嚴(yán)重的左心功能不全、緩慢性心律失常、低血壓、哮喘等禁用或慎用。,,（四）強(qiáng)心苷類（cardiac glycosides） 去乙酰毛花苷（deslanoside，西地蘭）、 毒毛花苷K（strophanthin K） 地高辛（digoxin）、洋地黃毒苷（digitoxin）[藥理作用]1.心臟作用（1）正性肌力作用 心肌收縮時最高張力、最大縮短速度? 特點：1）直接作用；2）使收縮力

14、↑，收縮敏捷，收縮期縮短而舒期延長；3）使心輸出量↑，心室容積↓，心舒末期壓↓ ?氧耗↓ ；4）HR↓和A-V傳導(dǎo)減慢。,總：提高了心臟作功本領(lǐng)，增加心輸出量而不增 加甚至降低氧氣的消耗。有別于兒茶酚胺類 正性肌力作用機(jī)制：（-）心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶（受體） ? Na+-K+交換?、 Na+-Ca2+雙向交換? ?胞內(nèi)Ca2+? ?心肌收縮性?。 提示：心肌細(xì)胞易失鉀；鈣增強(qiáng)強(qiáng)心苷心臟毒性（2）心率：負(fù)性

15、頻率作用，迷走N活性? 反射性興奮迷走N（治療量）、直接增強(qiáng)心肌對 迷走N敏感性。,,中毒量增強(qiáng)交感N活性?快速性心律失常（3）對心肌電生理的影響 直接對心肌細(xì)胞、間接通過迷走N等治療量： ?迷走N活性? ? K+外流? ?最大舒張期電位? ?竇房結(jié)自律性?； ? Ca2+內(nèi)流??房室結(jié)傳導(dǎo)?； ? K+外流? ?心房ERP ?。過量：明顯抑制浦肯野氏纖維Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞失鉀，最大舒張電位降低，自

16、律性↑，ERP縮短 ?室性心律失常,（4）對ECG：相應(yīng)變化， 中毒：ECG的ST段呈魚鉤狀。2.神經(jīng)S和神經(jīng)內(nèi)分泌作用直接（-）交感神經(jīng)活性，（+）迷走神經(jīng)活性 （-）RAAS ?腎素活性??angII、醛固酮? 促進(jìn)ANP分泌 中毒 ? 交感中樞 ? ? 迷走中樞 ? ， 重度（-） Na+-K+-ATP酶 中毒 ?（+

17、）CTZ 可被氯丙嗪抑制,,3.對血管和腎臟的作用 直接收縮血管 CHF： （-）交感?外周阻力? 利尿作用：腎血流? 直接（-）腎小管Na+-K+-ATP酶[體內(nèi)過程] 取決于藥物的極性 常用藥物比較地高辛在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化有賴于腸道細(xì)菌[臨床應(yīng)用]1.慢性心功能不全（CHF） 各種原因所致CHF(以收縮功能障礙為主者）,,療效差異： 伴有房顫和心室率快的CHF

18、 最有效 高血壓、瓣膜病、先心所致CHF 良好 貧血、甲亢、VitB1缺乏所致CHF 較差 肺心病、嚴(yán)重心肌損傷、活動性心肌炎所致CHF 差 嚴(yán)重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎 無效 地高辛 常用，有效， 但不能糾正舒張功能障礙。擴(kuò)張性心肌病、心肌肥厚、舒張性心衰者應(yīng)首選?阻斷劑和ACEI。2.心房纖顫 （-）房室結(jié)傳導(dǎo)?心室率?3.心房撲動 ?心房ERP ?,使房撲?房顫,,4.

19、陣發(fā)性室上性心動過速 ? 迷走N ?心房興奮性?[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)：最常見2.神經(jīng)S癥狀 視覺及色視障礙：黃、綠視癥、視力模糊,中毒先兆3.心臟毒性 最嚴(yán)重的中毒反應(yīng) 各種不同類型的心律失常 室性早搏出現(xiàn)早、常見，中毒先兆（1）快速型心律失常,（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動過緩 <60/min 中毒先兆[中毒防治]1.消除中毒的誘因（低血鉀、低血鎂、高

20、血鈣、缺氧等）、明確中毒先兆、明確中毒診斷及時停藥、測定血藥濃度2.過速性心律失常: iv gtt 氯化鉀 必要時用苯妥英鈉（競爭Na+-K+-ATP酶） 室性心動過速、室顫：利多卡因 極嚴(yán)重危及生命者：地高辛Fab片段 iv,,3.緩慢型心律失常： 阿托品(不宜補鉀)，無效者快速起博。[給藥方法] 小劑量化 劑量個體化[藥物相互作用] 奎尼丁、 胺碘酮等抗心律失常藥物? 地高

21、辛的血藥濃度排鉀利尿藥→低鉀 中毒擬腎上腺素藥→ 中毒苯妥英鈉降低地高辛濃度,,（五）其他藥物1.血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張 ?心臟前后負(fù)荷? ?心功能改善硝酸酯類 肼屈嗪 硝普鈉 哌唑嗪 2.非強(qiáng)心苷類正性肌力藥（1） ?1受體激動劑 多巴胺: 多巴酚丁胺（dobutamine），prenalterol，pirbuterol，非常規(guī)應(yīng)用。,,（2）磷酸二酯酶酶抑制劑（Inhibitors of phos

22、phodiesterases，PDEI）米力農(nóng)（milrinone） 維司力農(nóng)（vesnarinone）選擇性（-）PDE-III ?心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP ? ?正性肌力作用 、擴(kuò)張動靜脈（與鈣螯合后有關(guān)）非常規(guī)應(yīng)用。 （3）匹莫苯：除抑制PDEⅢ外，還提高心肌對鈣的敏感性（鈣增敏劑）。 2.鈣通道阻滯藥 氨氯地平 非洛地平 臨床試用中（舒張功能障礙者）,本章小結(jié) 目的要求：1.掌握強(qiáng)心甙的藥理作用、作

23、用機(jī)理、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及中毒的防治。2.掌握ACEI及AT1受體拮抗藥治療CHF的藥理依據(jù)。3.熟悉利尿藥、血管擴(kuò)張藥、?受體阻斷藥治療CHF的藥理依據(jù)。4.了解非強(qiáng)心甙類正性肌力作用藥物。,,,,,,,,,血管緊張素原 腎素(+) 血管緊張素I ACEI 緩激肽降解產(chǎn)物

24、 (-) ACE 血管擴(kuò)張 血管緊張素Ⅱ

25、 緩激肽促進(jìn)醛 促進(jìn)兒 興奮血 興奮心臟、血管 激動B2 致炎、致固酮合 茶酚胺 管AT1 AT1受體, JAK2 受體, 致痛、咳成 釋放 受體 酪氨酸激酶↑, PGI2,NO↑ 嗽、血管

26、 特殊基因表達(dá)↑ 神經(jīng)性水水、鈉 血管收縮,BP↑ (+) (_) 腫潴留 心臟和血管內(nèi)膜重構(gòu)和肥厚 圖2 ACEI的作用與血管緊張素Ⅱ和緩激肽關(guān)系,,,,,,,,,,