蔡衛(wèi)東-血管活性藥物的臨床應(yīng)用

1、血管活性藥物的臨床應(yīng)用,山東省千佛山醫(yī)院急診科 蔡衛(wèi)東,前 言,血管活性藥物多通過α和β受體發(fā)揮作用，搶救危重癥中不可替代，應(yīng)用是否得當(dāng)直接影響患者療效和轉(zhuǎn)歸不合理應(yīng)用相當(dāng)常見，美國ICU、CCU：60 % 血管活性藥物應(yīng)用不合理，80 % 聯(lián)合用藥不合理主要原因：疾病病理生理和藥物作用機(jī)理的理解不足合理應(yīng)用：理解調(diào)控心臟、血管和平滑肌張力的腎上腺素能受體(AR)的分類、分布和生理功能,血管活性藥物的種類

2、,常用分類,正性肌力藥,縮血管藥物,擴(kuò)血管藥物,臨床常用藥物,多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素；地高辛、西地蘭；米力農(nóng)；左西孟旦,多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、間羥胺、甲氧胺、麻黃堿,硝普鈉、硝酸甘油；烏拉地爾,腎上腺素受體分布和作用,,皮膚、粘膜血管、瞳孔開大肌、心臟和肝血管收縮外周阻力升高血壓升高瞳孔擴(kuò)大,突觸前、后抑制內(nèi)源性去甲腎上腺素釋放、胰島素釋放和脂肪分解,心臟和腎臟正性肌力正性頻率正

3、性傳導(dǎo)腎素分泌,氣道、骨骼肌 血管、平滑肌支氣管舒張骨骼肌血管擴(kuò)張冠狀動脈擴(kuò)張,脂肪細(xì)胞脂肪分解和代謝調(diào)節(jié),,,,,,,,,強(qiáng)心不宜過大，以免耗竭代償和心肌缺血損害,改善腎、腸道等血流灌注,不增加組織氧債,不引起心律失常,糾正組織缺氧,心電穩(wěn)定性,迅速提高血壓，改善心、腦灌注,對動脈擴(kuò)張大于靜脈,“理想”的腎上腺素能血管活性藥物,,,腎上腺素受體激動劑的比較,,多巴胺,因此治療心源性休克，多巴胺劑量一般不宜過大。即不

4、超過10ug/kg·min,臨床應(yīng)用,各種類型休克：常用于心源性休克（伴心肌收縮力減弱，尿量減少的休克患者）、感染性休克、出血性休克等。用藥前應(yīng)注意補(bǔ)足血容量和糾正酸中毒。心肺復(fù)蘇：僅限于癥狀性心動過緩和自主循環(huán)恢復(fù)后伴發(fā)的低血壓。心力衰竭：多巴胺中等劑量使用時(shí)有正性肌力作用，同時(shí)無明顯心率和血壓的變化，可增加心排量，降低肺和體動脈阻力，改善心功能。尚可用于心臟手術(shù)后低排高阻型心功能不全。,多巴酚丁胺,主要作用于β1受體，

5、對β2、α作用弱,2.5-10 ug/kg/min持續(xù)72h出現(xiàn)耐藥,正在應(yīng)用β-受體阻滯劑的病人不宜應(yīng)用多巴胺和多巴酚丁胺,臨床應(yīng)用,充血性心力衰竭：尤適用于慢性失代償性心衰和嚴(yán)重心衰，用藥后血流動力學(xué)改善，表現(xiàn)為心排量增加，肺動脈壓和肺小動脈契嵌壓下降，尿量增加。心臟手術(shù)后低排高阻型心功能不全。急性心梗并低心排量，即心源性休克患者，常和多巴胺聯(lián)合應(yīng)用。感染性休克，細(xì)菌毒素、炎性介質(zhì)等致心肌受損，心功能下降，在血容量補(bǔ)充后血壓

6、仍不能維持時(shí)，用多巴酚丁胺加去甲腎上腺素。,去甲腎上腺素,0.1-1 ug/kg/min,主要作用于α1、β1，對α1作用強(qiáng)于腎上腺素,應(yīng)用于各類難治性休克，感染性休克首選,β1正性頻率、正性肌力、正性傳導(dǎo)；α1血管收縮，反射性減慢心率，故對心率影響為中性,上消化道出血的輔助治療,應(yīng)用進(jìn)展--早期給予NE的好處,低血壓的程度和持續(xù)時(shí)間是增加死亡率的一個(gè)獨(dú)立因素，早期給予NE可增加心輸出量，改善微循環(huán)以及避免液體過負(fù)荷；平均動脈壓（MA

7、P）目標(biāo)值最低為65mmHg；有利于恢復(fù)感染性休克患者的器官灌注；NE難以控制的休克建議聯(lián)用血管加壓素；根據(jù)感染性休克的病理生理學(xué)機(jī)制，血管張力下降導(dǎo)致的低血壓不太可能通過單純輸液而得以糾正。,去甲腎上腺素抗休克的優(yōu)勢,2012年SSC感染性休克指南,,,避免應(yīng)用小劑量多巴胺進(jìn)行腎臟保護(hù)（ⅠA）,心源性休克時(shí)血管活性藥物選擇,藥物選用依據(jù)共患疾病和相關(guān)因素、醫(yī)生偏好而定,1,2,3,腎上腺素,內(nèi)源性兒茶酚胺。兼具α和β受體興奮作用

8、，其作用呈劑量依賴性,,,,,0.1-0.5ug/kg.min,激動β1，正力/正時(shí)/正傳導(dǎo)；激動β2，擴(kuò)冠及阻力血管，降低后負(fù)荷,0.05-0.1ug/kg.min,0.01-0.05ug/kg.min,激動α1受體，靜脈血管收縮，回心血量增加，提高心排量,激動α1受體，收縮壓/舒張壓均升高，改善冠脈血流量,腎上腺素,特別提醒：腎上腺素皮下注射吸收較慢，6~15分鐘后起效。國外皮下注射法早已壽終正寢，希望國內(nèi)再也見不到這一用法。,18

9、,其他血管升壓藥--血管加壓素,1、激活平滑肌受體（V1）發(fā)揮血管收縮作用（主要作用于皮膚、骨骼肌、內(nèi)臟）。在健康人中不會造成血壓升高，但在由外周血管舒張導(dǎo)致的低血壓患者（如感染性休克、過敏性休克、全麻患者）中有明顯的升血壓作用。2、激活 V2 受體增加腎小管遠(yuǎn)端對水的重吸收，激活 V3 受體促進(jìn)垂體前葉 ACTH 的釋放，但在推薦劑量下該作用不明顯。,臨床應(yīng)用,肺出血，胃底-食管靜脈曲張破裂出血心肺復(fù)蘇搶救——除腎上腺素以外的

10、另一種備選藥物；感染性休克中單用去甲腎上腺素或聯(lián)用多巴胺仍無法維持血壓者,正性肌力藥物的分類,.Mebazaa A, et al. Intensive Care Med 2011;37:290–301,ALARM-HF 注冊研究傳統(tǒng)正性肌力藥物增加心衰患者死亡率,住院死亡率%,腎上腺素,去甲腎上腺素,多巴胺多巴酚丁胺,利尿劑左西孟旦,ALARM-HF注冊研究在大規(guī)模AHF隊(duì)列人群（9個(gè)國家的4953例AHF患者）中評估靜注正性

11、肌力藥和短期（30天）死亡率的關(guān)系,尤其對于老年、女性、ACS導(dǎo)致的AHF患者,洋地黃類--研究進(jìn)展,地高辛可改善HFrEF患者癥狀并降低住院率，但不減少死亡率，因而不主張?jiān)缙趹?yīng)用。,23,正性肌力藥—米力農(nóng)、氨力農(nóng),1、 通過減少cAMP降解而增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP，發(fā)揮正性肌力作用。2、擴(kuò)張外周動脈，降低外周血管阻力和左心室后負(fù)荷3、擴(kuò)張肺動脈，降低右心室后負(fù)荷。4、心肌收縮力增強(qiáng)的同時(shí)，心肌氧耗一般是不增加或降低，一般不引起

12、心率加快，不興奮β受體，使用β受體阻滯劑患者可正常發(fā)揮正性肌力作用。,該效應(yīng)呈劑量依賴性；基礎(chǔ)血流動力學(xué)狀況越差，改善越明顯。使用方法：米力農(nóng)首劑25-75µg/kg靜脈注射（>10min），繼以0.375-0.75 µg/kg/min滴注。,OPTIME-CHF 研究,左西孟旦的作用機(jī)制,European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920,雙重機(jī)制,顯著改善心衰患者血流動力

13、學(xué)和緩解臨床癥狀,,不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃不影響心臟舒張功能不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)不增加心肌耗氧量,開放平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性K通道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷，擴(kuò)張微血管，降低冠脈循環(huán)阻力，增加冠脈血流量開放線粒體膜ATP敏感性K通道保護(hù)心肌,Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC 增強(qiáng)心肌收縮,激活A(yù)TP敏感性K+通道 擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌,LIDO 研究：左西孟旦與多巴酚丁胺對比研究左西孟旦降低6個(gè)月死亡率31%,F

14、ollath F, et al. Lancet 2002; 360: 196–202,203例嚴(yán)重低排心衰患者（LVEF≤0.35，心指數(shù)15mmHg）隨機(jī)分為左西孟旦組（n=103）和多巴酚丁胺組（n=100）,RUSSLAN研究：左西孟旦降低急性心梗伴心衰患者14天和180天死亡率,540例患者急性心肌梗死5日內(nèi)伴有左室功能不全的患者隨機(jī)分為左西孟旦組402例（4種不同劑量左西孟旦0.1-0.4μg/kg/min），安慰組102例

15、，一級終點(diǎn)：低血壓或心肌缺血事件,Moiseyev VS, et al. Eur Heart J, 2002; 23: 1422–1432,左西孟旦：指南推薦級別最高的正性肌力藥物,適應(yīng)癥和作用機(jī)制適用于低心排血流綜合癥，如伴有癥狀性低血壓（≤85mmHg）或心搏量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng),,,,,中國心力衰竭診斷和治療指南2014,正在使用β受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴酚丁胺和多巴胺,2

16、016歐洲心衰指南對左西孟旦的推薦,逆轉(zhuǎn)β受體阻滯劑相關(guān)的低灌注，左西孟旦優(yōu)于多巴酚丁胺,2016ESC急性心衰指南藥物治療推薦,2017中國急性心衰急診臨床實(shí)踐指南發(fā)布,,中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）對正性肌力藥物的推薦,,,,,,,急性心衰的發(fā)病率和死亡率逐年增高，過去這一年藥物治療進(jìn)展緩慢左西孟旦因其獨(dú)特的作用機(jī)制優(yōu)于傳統(tǒng)的正性肌力藥物，改善患者癥狀，并有可能改善預(yù)后如何在“最佳時(shí)間”將“最佳治療”給予“最

17、適合的患者”，將是未來心衰治療領(lǐng)域最大的研究命題負(fù)荷量12µg/kg靜脈注射（>10min），繼以0.1-0.2µg/kg/min滴注，維持用藥24h。,小 結(jié),34,血管擴(kuò)張劑,根據(jù)藥物血流動力學(xué)效應(yīng)分：擴(kuò)張小動脈為主：烏拉地爾、酚妥拉明、肼苯噠嗪等擴(kuò)張靜脈為主：硝酸甘油，亞硝酸酯等均衡擴(kuò)張小動脈和靜脈：硝普鈉，哌咪嗪其他：奈西立肽,常用血管擴(kuò)張劑分類,臨床上危重病患者多合并各種原因?qū)е碌男墓δ?/p>

18、不全和休克，病情發(fā)展到一定階段，一些常規(guī)治療往往難以奏效。近年來，病理生理學(xué)研究的不斷深入和血流動力學(xué)監(jiān)測技術(shù)的不斷完善，為血管擴(kuò)張劑應(yīng)用于臨床救治這些危重病癥提供了理論依據(jù)和安全保障。血管擴(kuò)張劑用于救治心功能不全、休克尤其是感染性休克等危重病癥，是臨床治療學(xué)的一大飛躍。,藥物治療：血管擴(kuò)張劑-推薦意見,血管擴(kuò)張劑-推薦意見,血管擴(kuò)張劑,硝酸甘油與硝酸異山梨酯應(yīng)在病情穩(wěn)定后逐步減量至停用，突然終止用藥可能會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。硝酸酯類藥物長

19、期應(yīng)用均可能產(chǎn)生耐藥，連續(xù)用不要超過24小時(shí)。收縮壓30%、嚴(yán)重心動過緩（120次/min）病人不宜使用硝酸酯類藥物。,血管擴(kuò)張劑,,1、重組人 BNP 2、擴(kuò)張靜脈、動脈和冠脈，降低前、后負(fù)荷，增加心排量。3、增加鈉鹽排泄、抑制 RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)、無直接正性肌力作用 。 4、給藥方式：1.5-2µg/kg負(fù)荷劑量緩慢靜脈注射，繼以0.01µg/kg/min持續(xù)靜脈滴注；也可不用負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注，

20、給藥時(shí)間在3天以內(nèi)。,奈西立肽,新活素 500ug/支+NS50ml=10ug/ml首次劑量：1.5~2ug/kg1.5x60=90ug=9ml iv；2x60=120ug=12ml iv維持劑量：0.0075~0.01ug/kg/min0.0075x60/kgx60/min=27ug=2.7ml/泵入,用法,,血管擴(kuò)張劑---硝普鈉,機(jī)制：直接與血管平滑肌細(xì)胞膜受體結(jié)合，對動、靜脈作用接近；對心血管中樞、交感末梢、心肌無直接作

21、用優(yōu)勢：起效快，作用時(shí)間短、降壓作用明確缺點(diǎn)：有竊血副作用（低氧、心絞痛）不良反應(yīng)：氰化物蓄積，通過釋放一氧化氮以及羥自由基和過氧亞硝酸根產(chǎn)生所導(dǎo)致的脂類過氧化而產(chǎn)生細(xì)胞毒性；用法：50mg+5%GS50ml，泵入0.6ml/h（10ug/min起始），最大可用到200-300ug/min。,反射性心率增快,不能靜推！,39,血管擴(kuò)張劑—烏拉地爾,一種快速而緩和的新型降壓藥。藥理作用：擴(kuò)張外周血管和中樞性降壓的雙重作用。特點(diǎn)

22、：口服和靜脈給藥均有效 降壓同時(shí)，心率不增快，不增加顱內(nèi)壓，對腎功能無影響 對肺血管床的舒張作用大于體循環(huán)。臨床應(yīng)用：充血性心衰、防治圍手術(shù)期高血壓、妊高癥、先兆子癇。,烏拉地爾：中樞-外周雙重作用機(jī)制,,Buch J. Adv Ther. 2010 Jul;27(7):426-43van Zwieten PA,et al. Drugs. 1990;40 Suppl 4:1-8,亞寧定®

23、特有的作用機(jī)制1,2,5-HT1A受體,烏拉地爾,烏拉地爾,減少外周阻力,交感神經(jīng)節(jié),烏拉地爾用藥方案,血壓≥140/90 mm Hg,血壓<140/90 mm Hg,血壓<140/90 mm Hg,*累計(jì)靜推劑量為100mg,亞寧定® 100~400μg/min靜脈維持,亞寧定® 100~400μg/min靜脈維持,每2 min靜推25 mg亞寧定®針劑*,亞寧定®400~10

24、00 μg/min泵入,亞寧定®12.5~25 mg5min內(nèi)靜推,先推后泵法,直推間穩(wěn)法,應(yīng)用血管活性藥物時(shí)主要監(jiān)測指標(biāo),持續(xù)心電監(jiān)護(hù) 心率、休克指數(shù) 平均動脈壓、脈壓差 中心靜脈壓 血?dú)夥治觯ㄈ樗?肢體溫度 尿量 神志,藥物滴定間隔時(shí)間依賴于藥物半衰期和 病人血流動力學(xué)對藥物反應(yīng),小 結(jié),多數(shù)血管活性藥物作用于心血管系統(tǒng)的AR發(fā)揮作用當(dāng)MAP < 60mmHg 和低灌注導(dǎo)致