bclc分期及治療策略解讀

1、BCLC分期及治療策略解讀,湖南省人民醫(yī)院劉覺仕,內容,HCC分期現狀BCLC分期及治療策略的發(fā)展BCLC分期及治療策略的優(yōu)勢,HCC 分期現狀,分期的作用：判斷預后，指導治療1HCC分期存在困難的原因1多數HCC患者合并肝臟基礎疾病主要預后預測因子未知在疾病的發(fā)展過程中，預后預測因子不斷變化指南推薦HCC分期系統(tǒng)需要考慮2腫瘤狀態(tài)肝功能一般體能狀態(tài)存在多個分期系統(tǒng),1. Llovet JM. J Gastroe

2、nterol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,治療決策實體瘤的預后通常與腫瘤分期相關1HCC患者的預后預測更加復雜1合并的肝臟基礎疾病也會影響預后腫瘤分期可指導臨床治療的選擇 1分期對于選擇正確的治療方式非常重要2實驗設計分期對于比較不同實驗組及不同研究結果是必需的1絕大多數HCC的大型研究均選用 BCLC 分期 1,

3、1. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. Available from: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.Last accessed November 2010.2. Wildi S, et al. Br J Surg.

4、 2004;91:400-8.,HCC分期的重要性,BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.,好的分期系統(tǒng)需要具備以下條件：簡單，應用方便可重復性好應當提供可靠的疾病自然病程信息可以把患者分成不同的治療組,HCC需要一個好的分期系統(tǒng),Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.,HCC各種分期系統(tǒng)中的變量,腫瘤大小腫瘤數目血管侵犯淋巴結受累遠處轉移

5、肝硬化Child–Pugh 評分實驗室變量其它 (門脈癌栓，AFP, 腹水, 等等.),Kudo M, et al. J Gastroenterol. 2003;38:207-15. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8. Dohmen K. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1227-32. Marrero JA, et al. Hepatolog

6、y. 2005;41:707-16.,AFP = alpha-fetoprotein.,HCC分期涉及多方面因素,患者,腫瘤,肝功能,ECOGPS,Child–Pugh,TNM,BCLC3,Okuda5,CLIP7,JIS8,影響分期的因子1,2腫瘤狀態(tài)肝功能一般體能狀態(tài),1. Marrero JA, Pelletier S. Clin Liver Dis. 2006;10:339-51.2. Bruix J, et al.

7、 J Hepatol. 2001;35:421-30. 3. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-38. 4. Chevret S, et al. J Hepatol. 1999;31:133-41. 5. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet. 1999;353:1253-7. 6. Leung TW, et al. Cancer. 2002;94:1

8、760-9. 7. CLIP. Hepatology. 1998;28:751-5. 8. Liver Cancer Study Group of Japan. General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer. 4th ed. Tokyo: Kanehara; 2000.,CUPI6,GRETCH4,CLIP = Cancer

9、Liver Italian Program; CUPI = Chinese University Prognostic Index; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; GRETCH = Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire; JIS = J

10、apan Integrated Staging; TNM = tumor-node-metastasis.,,小結,因為存在肝臟基礎疾病， HCC的分期較復雜1影響分期的因素包括腫瘤狀態(tài), 肝功能, 一般體能狀態(tài), 和治療的療效2HCC的分期系統(tǒng)包括 TNM, Okuda, JIS, CLIP, 和BCLC分期等2,Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA

11、, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,內容,HCC分期現狀BCLC分期及治療策略的發(fā)展BCLC分期及治療策略的優(yōu)勢,BCLC分期及治療策略的發(fā)展,1999年巴塞羅那(BCLC)肝癌小組首次提出BCLC HCC分期系統(tǒng)，這種系統(tǒng)的引入有助于評估患者的患病情況，提供準確治療方案和預測患者預后，后經美國肝臟疾病研究協(xié)會在2005年進行修改2011年BCLC HCC分期和治療策略(2010修訂版)已發(fā)布

12、，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，并且具有循證醫(yī)學高級別證據的支持，目前在全球范圍比較公認而廣泛采用2012年BCLC細分后B1-B4亞分期系統(tǒng)及對應治療策略發(fā)布,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):61-74.,BCLC分期及治療策略（1999年）,A-B期 ： 所有的條件都滿足 C期： 滿足以下任一條件，PS1-2或者血管侵犯/肝外轉移D期： 滿足以下任一條

13、件，PS3-4或者Okuda 分期為III期， 或者childC,Semin Liver Dis. 1999;19:329–38.,BCLC分期及治療策略（1999年）,Semin Liver Dis. 1999;19:329–38.,早期HCC切除術后獨立預后因子的確定,77例行手術切除的伴有肝硬化早期HCC患者，預后因子的多因素分析,*表現為食管靜脈曲張，脾大且血小板計數小于100/mm3,或者HVPG≥10mmHg,Hepatol

14、ogy 1998;28:340ASemin Liver Dis. 1999;19:329–38,早期HCC行手術切除的預后分層,預后好 ：無門脈高壓，膽紅素正常，5年生存率74%預后中等：有門脈高壓，膽紅素正常，5年生存率50%預后差：有門脈高壓，膽紅素升高，5年生存率25%,早期HCC行OLT的生存率,符合米蘭標準*的肝移植術后，5年生存率達75%,Hepatology 1998;27：1572-1577,早期HCC行PEI

15、治療的生存率,PEI治療的100例HCC患者（單個腫瘤） ，1年，3年，5年的生存率分別為87%，50%和27%3腫瘤大小是腫瘤反應的最佳預測因子1，2 當腫瘤小于3cm時， PEI治療后完全緩解率可達80-90%腫瘤大于3cm或者多個腫瘤， PEI完全緩解率明顯下降，復發(fā)風險增加其它消融治療方式缺乏研究證據4,1.Hepatology1992;16:353-3572.Cancer1996;77:1792-17963

16、.Hepatology 1998;28:340A4.Semin Liver Dis. 1999;19:3,不可手術切除HCC獨立預后因子的確定,102例未治療的不可手術HCC患者預后因子的多變量分析,Hepatology1999;29:62-67,102例未治療的不可手術切除HCC患者的生存率及預后分層,Hepatology1999;29:62-67,終末期HCC的預后,終末期HCC的重要預后因子是PS評分及Okuda分期PS評

17、分為3-4分及Okuda III期的患者被認為是終末期，預后非常差終末期患者不納入隨機對照研究， 不能從新藥研究中得到生存獲益,Semin Liver Dis. 1999;19:329–38.,1999年版BCLC分期及治療策略的特點,BCLC分期建立在幾個隊列研究和隨機對照研究的基礎上由幾個研究得出的獨立預后因子組成的分期系統(tǒng)，綜合了腫瘤大小、數目及侵犯， Okuda分期和Child-pugh分級把HCC分為四期，不單是腫

18、瘤的分期，還提供了不同患者的治療選擇早期（BCLC A期）患者根據是否存在門脈高壓和膽紅素是否升高細分為A1-A4,BCLC分期系統(tǒng)與治療策略（2005年）,.,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年版BCLC分期的變化,不再 考慮Okuda分期增加極早期 （ BCLC 0 期 ）取消早期（ BCLC A）的亞分期，但仍然根據腫瘤大小、數目及相關疾病等因素推薦不同根治療法早期根治治療

19、方法增加RFATACE成為中期（BCLC B）HCC的首選治療方式晚期（ BCLC C）HCC建議參加新藥的II期研究或者隨機對照研究,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年BCLC分期更新的循證醫(yī)學證據,對于單個腫瘤小于2cm且肝功能為child-pugh A的患者，行手術切除治愈的可能性非常高， 5年生存率理論上達100%1 因此，增加了極早期的分期早期增加RFA治療選擇是基于

20、： -腫瘤小于2cm時， RFA與PEI的療效相似2，3 -腫瘤大于2cm時，RFA的療效優(yōu)于PEI， 隨機對照研究顯示RFA的疾病控制率更高，進而改善生存2，3，4，5TACE治療不可手術切除HCC的Meta分析顯示TACE可以改善不可手術患者的2年生存率6,1.Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.2. Radiology 1999; 210(3):655-661.3. Radiolo

21、gy 2003; 228(1):235-240.4. Gastroenterology 2004; 127(6):1714-17235. Gastroenterology 2005;129(1):122-130.6. Hepatology 2003;37:429–42,TACE 治療不可手術切除HCC的Meta分析,24,0.010.10.51210100,*P value refer to cumulative me

22、ta-analysis of five studies.Llovet JM et al. Hepatology 2003;37:429–42.,OR=0.53 [95% CI, 0.32–0.89]; p=0.017*Heterogeneity p=0.14,Lin et al, 1988 63GRETCH, 1995 96Bruix et al, 1998 80Pelletier et al, 1998

23、73Overall503,Favours treatment Favours control,,研究 患者數目 Odds ratio (95% CI) 2年生存率,Lo et al, 2002 79Llovet et al, 2002112,2003年一項納入6項隨機對照研究，共503例患者的meta分析結果顯示：TACE較對癥支持治療可改善患者2年生存率?；?/p>

24、于此研究，TACE成為中期HCC的首選治療,BCLC分期系統(tǒng)與治療策略（2010）,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43.Bruix J,et al.2011; 53(3):1020-2.Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vi

25、i41-8.,2010年BCLC分期的變化及循證醫(yī)學證據,最主要的變化： 索拉非尼成為晚期（BCLC C）期HCC的標準治療循證醫(yī)學證據： Sharp和Orential 研究,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,索拉非尼治療晚期HCC的大型臨床研究研究,,,,SHARP研究1,索拉非尼治療晚期HCC的全球III期隨機、安慰劑對照臨床試驗,索拉非尼治療晚期

26、HCC的亞太地區(qū)III期隨機、安慰劑對照臨床試驗,Oriental研究2,Oriental 研究的患者來自亞太地區(qū)23個中心：中國大陸（占2/3）、臺灣、韓國1. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Lancet Oncol 2009;10(1):25-34.,,,,,1:1 隨機化(n=602),索拉非尼400mg bid(n=299),安慰劑(n=303),入組標準晚期HCC（BCLC B

27、&C）Child–Pugh A ECOG PS 0–2無系統(tǒng)治療史分層 地域 ECOG PS (0 vs 1–2) MVI/EHS (有/無),主要終點總生存期 至癥狀進展時間次要終點至疾病進展時間疾病控制率安全性,ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分MVI =大血管侵潤 EHS = 肝外轉移,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-9

28、0,全球III期SHARP研究－循證級別 1A,總生存時間OS顯著延長,*有統(tǒng)計學意義的O’Brien–Fleming檢驗水準界值為 P=0.0077；CI =可信區(qū)間,,總體生存率,時間（周）,1.000.750.500.250,0 8 16 24 32 40 48 56 64

29、 72 80,風險比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) P=0.00058*,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90,,,,,2:1 隨機化(n=226),索拉非尼400mg bid(n=150),安慰劑(n=76),入組標準晚期HCC（BCLC B&C）Child–Pugh A ECOG PS 0–2無系統(tǒng)治

30、療史分層 地域 ECOG PS (0 vs 1–2) MVI/EHS (有/無),療效評價終點總生存期 至癥狀進展時間至疾病進展時間疾病控制率安全性,ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分MVI =大血管侵潤 EHS = 肝外轉移,亞太III期Oriental研究－循證級別 1A,患者來自亞太地區(qū)23個中心：中國大陸（占2/3）、臺灣、韓國,Cheng AL, et al. Lacnet Oncoligy.

31、 2009;10:25-34,總生存時間OS顯著延長,Cheng A, et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL,索拉非尼顯著延長OS及TTP,兩個研究結果的高度一致性，驗證了索拉非尼療效的可重復性和可靠性,基于兩個大型循證醫(yī)學研究結果索拉非尼已成為晚期肝癌治療的標準藥物,B1-B4亞分期及對應治療策略（2012）,* 伴有嚴重

32、/難治性腹水和/或黃疸** 條件是處在’up to 7’標準內且ECOG PS=0***‘Up to 7’ 標準：瘤體數+最大瘤體直徑≤7，可用于識別肝移植后生存較好患者,,34,Bolondi L, et al. Semin Liver Dis 2012;32:348–359,6項TACE研究：獲益程度不同,EASL指南推薦肝癌中期患者接受TACE治療的研究依據1：,1. Llovet JM, et al. Hepatology.

33、 2003;37:429–442.2. Bruix J, Sherman M, et al. Hepatology. 2011;53(3):1020–1022. 3. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35(5):1164–1171.,OR=0.53 [95% CI, 0.32–0.89]; P=0.017a不一致性 P=0.14,aP值代表5個研究的累加薈萃分析,各試驗患者人群、結局評估方法以及T

34、ACE方案有許多不一致！本薈萃分析中只有兩個研究明確顯示TACE（研究中為cTACE）的生存獲益,35,6項研究的入選標準不同,,差異不顯著,差異不顯著,差異不顯著,差異顯著（p=0.002）,TACE與保守治療組間差異顯著（p=0.009）,差異不顯著,36,BCLC B期患者是一個臨床特征混雜的人群,B期限定了： 無肝外轉移(EHS)1ECOG PS：02無大血管侵犯2但在下面幾個方面沒有明確限定3：腫瘤負荷(

35、病灶大小/數量)2–4肝功能(Child–Pugh A或B)2–4肝癌的病因3,4 BCLC B期患者特征的異質性對患者的預后和治療均有影響，所以EASL–EORTC 指南建議將BCLC B期進一步細分5,1. Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61–74.2. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010..3. Raoul JL, et

36、al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212–20.4. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698–711.5. EASL–EORTC. J Hepatology. 2012;56:908–43.,37,小結,BCLC分期及治療策略隨著循證醫(yī)學證據的增加不斷更新 早期患者可從根治性治療中獲益 中期患者的首選治療方式是TACE 索拉非尼

37、是晚期患者的標準治療隨著研究的進展，BCLC分期及治療策略進一步細分具有重要意義，需要更多前瞻性研究驗證,內容,HCC分期現狀BCLC分期及治療策略的發(fā)展BCLC分期及治療策略的優(yōu)勢,Cillo U, et al. J Hepatol. 2006;44:723-31.,BCLC分期的前瞻性驗證,這項來自意大利的研究顯示 ：與其它分期比較， BCLC分期判斷預后分層更準確,在195 例HCC 患者中評估BCLC分期,外部驗證B

38、CLC分期及與其它分期系統(tǒng)的比較 1,在該美國人群中，與其它分期比較， BCLC分期是最佳的預后分層 方法2,1. Marrero JA. J Hepatol. 2006;44:630-2. 2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,LR = likelihood ratio.,Approval code: G.SM.ON.12.2011.0348,41,在手術切除患者中，BC

39、LC分期 顯示了最佳預測生存的能力2,1. Marrero JA. J Hepatol. 2006;44;630-2. 2. Vitale A, et al. Transplant Proc. 2009;41:1260-3.,外部驗證BCLC分期及與其它分期系統(tǒng)的比較 1,手術切除患者中，各種HCC分期系統(tǒng)預測預后的能力 (n = 400),NS = not significant.,多個指南均推薦BCLC分期,,小結,BCLC分期被美