iga腎病診治進(jìn)展副本

1、IgA腎病診治進(jìn)展,定義,IgA腎病，又稱Berger’s病，是一病理學(xué)診斷名詞。是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變。,IgA腎病病因分類,原發(fā)性IgA腎病繼發(fā)性IgA腎病家族性IgA腎病,繼發(fā)性IgA腎病,,,第一個(gè)特點(diǎn)：是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異，流行病學(xué)的資料顯示，亞洲人群的發(fā)病率最高，約占腎活檢總數(shù)的30%~40%，其次為歐洲，約為20%，北美洲最少約10%。,第二個(gè)

2、特點(diǎn)是青年男性好發(fā)，男：女比例為2~6：1，80%的患者為16~35歲的中青年。,第三個(gè)特點(diǎn)是以血尿?yàn)橹鞯R床表現(xiàn)跨度很大的一類腎小球疾病大約40%~50%患者表現(xiàn)為上呼吸道感染后發(fā)作性的肉眼血尿30%~40%的患者僅有鏡下血尿，伴或不伴蛋白尿另外的10%患者表現(xiàn)為腎病綜合征和進(jìn)展性腎 功能損害其中＜5%的患者表現(xiàn)為惡性高血壓和急進(jìn)性腎功能衰竭。,IgA腎病發(fā)病機(jī)制,,IgA是一種在粘膜免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的抗體。

3、IgA具有兩個(gè)亞類（IgA1和IgA2），可以以二聚體形式存在，稱為分泌型IgA。IgA1存在于的血清，由骨髓中的B細(xì)胞產(chǎn)生。IgA2等是由位于粘膜中的B細(xì)胞產(chǎn)生，是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白。IgA2在已受損的粘膜表面對(duì)吸入和攝入病原體的入侵提供了第一道防御屏障。IgA1在血清中提供了第二道防線，消滅突破粘膜表層的病原體。,Berger J在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)現(xiàn)象，相當(dāng)多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復(fù)發(fā)

4、了。而Silva FG卻發(fā)現(xiàn)沉積在供腎系膜區(qū)的IgA，當(dāng)腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內(nèi)后，會(huì)逐漸消失。這一組現(xiàn)象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產(chǎn)生和清除IgA的異常,發(fā)病機(jī)制：1.IgA異構(gòu)---糖基化異常2.粘膜－骨髓軸異常調(diào)節(jié)3.基因多態(tài)性4.異構(gòu)IgA介導(dǎo)系膜細(xì)胞增生、足細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化,,IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的異常，主要表現(xiàn)在其鉸鏈區(qū)核心1β3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的活性下降所致O-糖鏈末端半乳

5、糖缺失，從而引起其O-糖基化異常。糖基化異常的IgA1鉸鏈區(qū)抗原決定簇GalNAc暴露后以非共價(jià)的聚集形成IgA1- IgA1多聚體，不容易被肝臟識(shí)別并清除；另一方面，暴露的GalNAc成為新生抗原被IgG識(shí)別形成IgA1-IC- IgG免疫復(fù)合物從而沉積于系膜區(qū)。,粘膜－骨髓軸調(diào)節(jié)異常：局部粘膜天然免疫功能低下化學(xué)趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細(xì)胞的異常表達(dá)骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細(xì)胞的儲(chǔ)存池Th1/Th2極性化在I

6、gA腎病發(fā)病中的作用,基因多態(tài)性 :β1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性低下是導(dǎo)致IgA異構(gòu)的重要因素，因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關(guān) （北京）d32-CCR5基因多態(tài)性與IgAN的預(yù)后密切相關(guān)（法國(guó)）ACE基因多態(tài)性 ：日本人群發(fā)現(xiàn)DD基因型和D等位基因與IgAN進(jìn)展相關(guān) AGT基因多態(tài)性 ：日本的研究結(jié)果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關(guān)，而C(-20)與腎功能的惡化相關(guān)IL

7、-1β等位基因2（IL1β2）和IL-1Ra等位基因2（IL1RN*2）增加了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn)，而TNF-α等位基因2（TNF2）降低了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn)，同時(shí)具有IL1β2和IL1RN*2等位基因的IgAN發(fā)病危險(xiǎn)性最高，不過(guò)上述細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預(yù)后無(wú)關(guān)。,IgA腎病發(fā)病機(jī)制，IgA免疫異常導(dǎo)致系膜IgA沉積和損傷,粘膜免疫系統(tǒng)pIgA1產(chǎn)生↓ IgA1對(duì)粘膜免↓疫反應(yīng),骨髓pIgA1產(chǎn)生↑ pIgA1

8、對(duì)系統(tǒng)↑免疫反應(yīng),循環(huán)mIgA1↑ pIgA1↑ IgA類風(fēng)濕因子↑ IgA 1 O-糖化異?！?腎臟pIgA1沉積±IgG/補(bǔ)體沉積,肝臟清除IgA1受損,系膜細(xì)胞增殖,系膜基質(zhì)擴(kuò)張↓ 硬化,,,,,,,,,,,,,IgA腎病的病理改變,改變多樣化，可有各種類型腎小球疾病的病理改變腎小球固有細(xì)胞的改變各種炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)新月體形成,輕微病變+球囊腔擴(kuò)大,節(jié)段系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生,球囊粘連,節(jié)段硬化,彌漫系

9、膜細(xì)胞和基質(zhì)增生伴節(jié)段硬化,球性硬化,PASX200,細(xì)胞新月體形成,細(xì)胞纖維新月體形成,纖維新月體形成,基底膜增厚,PASX200,IgA在系膜區(qū)沉積（+++）,,,電子致密物在系膜區(qū)沉積,,IgA腎病的臨床病理分級(jí)方法,Hass分類法WHO：IgA腎病腎損害分級(jí)法Lee氏分級(jí)法牛津分型,,,1gA腎病的病理組織學(xué)分級(jí)(Lee，1982),1gA腎病的腎小球病變的病理學(xué)分級(jí)(HAAS 1997),2009年在《國(guó)際腎臟》[Kid

10、ney Int 2009，76（5）:534～56]雜志正式公布IgA牛津分型。牛津分型的最終病理報(bào)告形式包括系膜細(xì)胞增生（M0/1）、內(nèi)皮細(xì)胞增生（E0/1）、節(jié)段性硬化或粘連（S0/1）及腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化（T0/1/2）等4項(xiàng)獨(dú)立影響預(yù)后的病理指標(biāo)。牛津分型的制定過(guò)程更為科學(xué)和嚴(yán)密，充分強(qiáng)調(diào)了可重復(fù)性，可對(duì)急慢性病變進(jìn)行評(píng)分或報(bào)告，可評(píng)估病理表現(xiàn)與臨床治療反應(yīng)之間的相關(guān)性, 具備了將不同中心、不同病理醫(yī)師所得病理結(jié)果進(jìn)

11、行比較的基礎(chǔ)。,IgA腎病新的組織病理學(xué)分類,基本預(yù)后數(shù)據(jù)：系膜細(xì)胞增殖積分≤0.5或＞0.5的腎小球 （M 0/1）毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖—無(wú)或有 （E 0/1）局灶硬化/粘連—無(wú)或有 （S 0/1

12、）腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化≤25%，26~50%，或>50% （T 0/1/2）其他資料：腎小球總數(shù)伴毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖的腎小球數(shù)毛細(xì)血管外增殖全球硬化局灶性腎小球硬化正在進(jìn)行中的“VALIGA”—驗(yàn)證有效性,,Roberts IS, et al. Kidney Int 2009Cattran DS, et al. Kidney Int 2009,IgA腎病-臨床表現(xiàn)的多樣化,反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿（30-4

13、0%） 隱匿性腎炎型（20-30%） 慢性腎炎型 大量蛋白尿或腎病綜合征型 惡性高血壓型急進(jìn)性腎炎綜合征型,臨床－病理新分型 1.單純性鏡下血尿型尿檢異常：鏡下血尿，無(wú)蛋白尿，無(wú)肉眼血尿。腎功能正常，無(wú)高血壓。病理：病理改變較輕，系膜區(qū)只有IgA沉積，硬化小球較少，無(wú)新月體，小管間質(zhì)病變較輕，血管病變不明顯．電鏡排除“薄基底膜腎病” 2.尿檢異常型起病常隱匿，確切病程不易斷明，臨床癥狀無(wú)明顯特征。鏡下血尿咸肉眼血尿單

14、次發(fā)作，尿蛋白<2.0g/24hr。無(wú)低蛋白血癥，腎功能正常，無(wú)高血壓。病理改變輕重不一，從輕度系膜增生性腎炎、FSGS到腎小球硬化．系膜區(qū)沉積除IgA，常有IgG，可以出現(xiàn)在血管袢沉積，間質(zhì)病變輕到中度，但不存在廣泛硬化。,3.反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型肉眼血尿反復(fù)發(fā)作，可為新鮮或陳舊，次數(shù)>2次．發(fā)作首次數(shù)小時(shí)(不長(zhǎng)于24小時(shí))有前驅(qū)性感染(上感居多，也可能是膽囊炎或腹瀉)，發(fā)作期間可有腰酸腹痛。肉眼血尿發(fā)作間期可有持續(xù)尿檢

15、異常，但尿蛋白一般<1.5g/24h，最多不超過(guò)2.0/24h．無(wú)明顯低蛋白血癥，腎功正?；蜉p度異常。發(fā)病年齡多處于青年。病理：肉眼血尿發(fā)作1月內(nèi)，可見節(jié)段細(xì)胞性新月體(<10％)，無(wú)袢壞死，小球硬化少，間質(zhì)病變較輕，無(wú)嚴(yán)重血管病變。,4.新月體型起病較急，臨床上血尿突出。常伴肉眼血尿可持續(xù)校長(zhǎng)時(shí)間，或鏡下血尿超過(guò)50萬(wàn)/ml?？梢院喜⒏哐獕?，血肌酐可以輕度升高．部分患者ANCA可能陽(yáng)性。病理：常伴袢壞死，新月體>

16、;15％，血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死，F(xiàn)ibrin染色陽(yáng)性。,5.大量蛋白尿型尿蛋白及浮腫為主要表現(xiàn)，—般無(wú)肉眼血尿。尿蛋白>3.5g/24h，低蛋白血癥明顯，Alb<30g/l，有高脂血癥，有明顯浮腫。血壓正?；蜉p度升高，腎功能可以不正常，病程較長(zhǎng)。病理：小球硬化較多見，常有基底膜病變，小管間質(zhì)病變輕-中度。,6.高血壓型突出表現(xiàn)是血壓持續(xù)升高，常用降壓藥物控制，可有不同程度腎功能不全，也可合并一定程度的尿檢異常。

17、孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白<3.5g/24h。血壓升高，大于140/85mmHg，有或無(wú)其它靶器官損害。Scr正?；蛏?，但<5mg/dl。病理：慢性化病變較重，較多球性硬化，間質(zhì)病變中到重度，血管病變突出，血管透明病變較多。7. 終末期腎衰型(ESRD) 血肌酐大于5.0mg/dl。病理上多見球性硬化，小管間質(zhì)病變重度。,影響IgA腎病預(yù)后的因素,大量蛋白尿伴有高血壓確診時(shí)已有腎功能損害腎臟病理顯示

18、有腎小球硬化、新月體形成(>30%～50%)、間質(zhì)纖維化和血管硬化,D'Amico G. Semin Nephrol. 2004; 24:179-196,治療,IgA腎病是一種嚴(yán)重的腎小球疾病IgA腎病病理改變多樣、病情輕重不一迄今尚無(wú)統(tǒng)一、特效的治療方案由于IgAN并非良性，因此探討治療方法亦受重視。,非免疫治療： 免疫治療：ACEI/ARB 皮質(zhì)激素扁桃體切除 免疫抑制劑魚

19、油抗血小板、抗凝降脂治療,抗蛋白尿治療—指南2.1+2.2,建議給蛋白尿>1g/d的患者長(zhǎng)期服用ACEI或ARB（1B）如蛋白尿0.5~1g/d（兒童蛋白尿0.5~1g/1.73㎡），建議使用ACEI或ARB治療（2D）,,抗蛋白尿與抗高血壓治療—指南2.3+2.4,蛋白尿1g/d者，血壓的靶目標(biāo)值<125/75mmHg建議在能夠耐受的范圍內(nèi)逐步增加AECI/ARB的劑量，以使蛋白尿降至<1g/d (2C),,

20、建議經(jīng)過(guò)3～6月優(yōu)化支持治療（包括使用ACEI/ARB和血壓控制治療）后，尿蛋白仍持續(xù)?1 g/d，且GFR>50 ml/min的患者，接受6個(gè)月的糖皮質(zhì)激素治療（2C）,皮質(zhì)激素 —指南3.1,免疫抑制劑 —指南4.1,建議在某些高危IgA腎病患者（GFR<50ml/min, 腎功能惡化，明顯的蛋白尿，但無(wú)晚期組織瘢痕化），在優(yōu)化抗高血壓和抗蛋白尿治療后，采用皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺（繼以硫唑嘌呤）治療（2D）,,免疫

21、抑制試劑 —指南4.2~4.4,對(duì)于GFR＜30ml/min的患者，除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化，不建議用免疫抑制治療（2C）對(duì)這些患者建議持續(xù)應(yīng)用抗蛋白尿和抗高血壓治療（2B）不推薦用環(huán)孢素A或驍悉治療IgA腎病,,霉酚酸酯,用藥時(shí)間短，尚無(wú)循征醫(yī)學(xué)證據(jù)支持MMF用于IgAN的治療有研究證實(shí)MMF可減少尿蛋白，但總體療效不肯定需要更大樣本的臨床多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證,NDT,2005;20:2139,總

22、之，目前對(duì)使用免疫抑制劑（CTX、AZA、MMF、CsA）作為一線藥物治療IgA腎病是否能夠帶來(lái)與激素同樣或更好的獲益缺乏足夠的證據(jù)，使用時(shí)主要根據(jù)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)-獲益比。,其它治療 —指南5.1~5.3,不建議用魚油治療IgA腎?。?D）不建議用抗血小板試劑治療IgA腎?。?C）不建議進(jìn)行扁桃體切除術(shù)治療IgA腎?。?C）,,魚油及維生素E,W-3多聚不飽和脂肪酸對(duì)IgAN患者腎功能的維持和改善效果不能肯定依

23、據(jù)目前的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)不推薦使用魚油及維生素E（2D）,有很多質(zhì)量不高的證據(jù)建議應(yīng)用魚油治療IgA腎病，但RCT得出相矛盾的結(jié)果。最近的一項(xiàng)對(duì)5個(gè)研究的meta分析顯示其對(duì)蛋白尿、延緩腎衰竭無(wú)益?？紤]到魚油對(duì)心血管疾病有好處，所以魚油治療是安全的。因此，目前關(guān)于魚油治療IgAN的建議是根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況以及能否耐受魚油的胃腸道反應(yīng)，讓患者自由選擇。,Strippoli GF, et al. Am J Kidney Dis. 2003. 4

24、1: 1129-39,Barta等隨訪了35位IgAN患者，切除扁桃體后6個(gè)月，蛋白尿和血尿明顯減輕，其中2/3的患者肉眼血尿消失。 Xie Y等隨訪了48-326月，經(jīng)過(guò)Kaplar Meier和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)患者輕度腎損害情況下，即24小時(shí)尿蛋白定量小于1.0克和球性腎小球硬化率小于25％時(shí)，26例行扁桃體切除的病人無(wú)一例需要透析，而在未手術(shù)的38例病人中有5例(13.2％)需要透析。伴有中度腎損害即尿蛋白大于1.0克／

25、天、但球性腎小球硬化率仍小于25％的IgA腎病患者中，扁桃體切除組病人進(jìn)入透析的百分比低于非手術(shù)組的一半。明顯腎損害的病人即尿蛋白定量大于1.0克／天、球性腎小球硬化率大于25％或新月體形成率大于25%時(shí)，即使行扁桃體切除仍可能進(jìn)展至腎功能衰竭。提示扁桃體切除主要適用于輕至中度腎損害的IgA腎病,重復(fù)腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生，但對(duì)小管萎縮、小動(dòng)脈硬化益處不大,凝血調(diào)節(jié)藥物,潘生丁、華法林、尿激酶等目前

26、沒有充分循征醫(yī)學(xué)證據(jù)支持使用凝血調(diào)節(jié)藥物,非典型IgA腎病的治療 新月體性IgA腎病 新月體性IgA腎病是指腎活檢標(biāo)本示新月體形成率超過(guò)50%、并伴有腎功能急劇惡化的IgA腎病建議對(duì)于急進(jìn)性新月體性IgA腎病患者應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療方案與ANCA相關(guān)血管炎類似（2D）,非典型IgA腎病的治療,微小病變伴有腎小球IgA沉積對(duì)表現(xiàn)為腎病綜合征、病理學(xué)改變?yōu)槲⑿〔∽儼槟I小球IgA沉積的患者建議按微小病變進(jìn)行治療（2B）伴

27、有肉眼血尿的急性腎損傷對(duì)伴有肉眼血尿的急性腎損傷患者，在腎功能損傷開始后至少5天腎功能無(wú)改善者，應(yīng)進(jìn)行腎活組織檢查（未分等級(jí)）IgA腎病在肉眼血尿發(fā)作時(shí)進(jìn)行腎活檢顯示僅有急性腎小管壞死和小管內(nèi)紅細(xì)胞管型者，建議給予支持療法（2C）,,終末期IgA腎病的治療,對(duì)于腎臟已縮小、絕大多數(shù)腎小球已全球硬化、eGFR<30ml/min/1.73m3的IgA腎病患者，給予慢性腎衰一體化治療目標(biāo)是延緩腎功能的惡化、防治并發(fā)癥、提高患者生活

28、質(zhì)量、做好腎臟替代治療前的準(zhǔn)備,IgA腎病的預(yù)后,約1/3的IgAN患者在10~20年進(jìn)入ESRD， IgAN成為ESRD的主要原因之一病理改變是動(dòng)態(tài)變化的，可逆和不可逆是相對(duì)的影響IgAN的因素很多，除了臨床和病理指標(biāo)以外，還有治療和遺傳的因素IgA腎病的預(yù)后需要綜合考慮,小 結(jié),IgAN是一種常見病，終末期腎衰竭常見病因發(fā)病機(jī)制尚未闡明，病理及臨床表現(xiàn)多樣治療需根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理改變、腎功能狀態(tài)綜合考慮，制定合理治療方案