tpo促進重型再障造血恢復安全有效

1、TPO促進重型再障造血恢復安全 有效,再障概述TPO促進造血的作用機制TPO在重型再障（SAA）中的應用,目 錄,再障的流行病學,獲得性AA的發(fā)病年齡有兩個高峰，一個是15～29歲，另一個為≥ 60歲，男女無區(qū)別1。中國20 世紀80 年代的資料顯示，僅有> 60歲1個高峰。,1.Mary JY, et al. Blood. 1990;75(8):1646-1653,男 性,女 性,年 齡,年 齡,再障的發(fā)病機制,3.

2、Young NS, et al. Blood.2006;108(8):2509–2519.,2.Young NS.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2013;2013:76-81.,再障的臨床表現,貧血,出血,感染,再障臨床表現主要為貧血，出血，感染臨床表現的輕重取決于三系減低的程度，也與臨床類型有關,貧血：多有明顯乏力，頭暈，心悸等癥狀，雖經大量輸血貧血也難以改善出血：出血部位廣泛，除

3、體表出血外，常有深部臟器出血，可危及患者生命感染：以口咽部感染，肺炎，皮膚癤腫，腸道感染，尿路感染較常見，嚴重者可發(fā)生敗血癥，感染往往加重出血，常導致患者死亡。,非重型再生障礙性貧血（NSAA）不符合SAA和VSAA標準的AA 患者,,,,,重型再生障礙性貧血（SAA）骨髓增生低下（小于正常的25%，或為正常的25%-50%但殘存造血細胞<30%）滿足以下兩項： 中性粒細胞<0.5×10

4、9/L， 血小板<20×109/L， 網織紅細胞<20×109/L,,極重型再生障礙性貧血（VSAA）符合SAA標準，但 中性粒細胞<0.2×109/L,,5.Camitta BM,et al. Blood, 1975, 45（3） :355-363.,再障嚴重程度分型,4.中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組.中華血液學雜志,2017,38(1):1-5

5、,一旦確診，應明確疾病嚴重程度，盡早治療,再障的治療原則,,其他大劑量CTX尚不支持用于初治或復治SAA早期死亡多、深部真菌感染多、成分輸血多、抗生素花費大MMF ：對難治性AA無效FK506：初步效果可，值得探索雷帕霉素：初治不好，難治正在進行CD52單抗：二線方案,2016版英國指南SAA治療原則,6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207,4.中華醫(yī)

6、學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組.中華血液學雜志,2017,38(1):1-5,AA診斷與治療中國專家共識（2017版）,,,法國馬ATG 10-15mg/kg·d，德國兔ATG 3-5mg/kg·d，療程5天，中國豬ATG 20-30mg/g.d,用前做過敏試驗。無年齡限制，但老年需評估合并癥,,,速發(fā)型過敏反應包括發(fā)熱、 寒戰(zhàn)、皮疹、高血壓、體液 潴留等血清病多于7-14天出現，表 現為關節(jié)

7、痛、肌痛、皮疹、 發(fā)熱、輕度蛋白尿等,,ATG+CsA 總反應率60%- 80%，5年生存率75%-85%ATG+CsA合用的總反應率 及無事件生存率顯著優(yōu)于單 用ATG,至少3-4月起效，CsA應長期應用并 緩慢減量，可降低復發(fā)（30%→10%）無效或復發(fā)者（至少觀察6月）可予 第2次甚至第3次ATG（換ATG種 屬）治療,,雄激素：基礎用藥；康立龍、安雄等、GM-csF、G-CSF可協(xié)同免疫抑制提高

8、早期療效，不增加遠期克隆病 變，并可減少復發(fā)；EPO、G-CSF、GM- CSF、EPO、TPO可提高免疫抑制治療AA的療效,反應率,過敏反應,用法,促造血治療,減藥及復發(fā),,IST+促造血,再障的治療,6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207.,再障概述TPO促進造血的作用機制TPO在重型再障（SAA）中的應用,目 錄,血小板生成素(TPO)在肝臟中產生

9、，是巨核細胞增殖和分化的主要調節(jié)者。TPO 還可以作用于更原始的造血干細胞,TPO在SAA中應用的作用機理,,TPO在SAA中應用的作用機理,9.de Graaf CA, et al. Cell Cycle,2011,10(10):1582-1589,TPO不但特異性刺激巨核系成熟分化，還能作用于更早期的CD34+細胞，從而促進紅系和髓系干/祖細胞增殖。,8.Zeigler FC，et al.Blood,1994,84(12):404

10、5-4052,雖然AA患者體內TPO水平遠高于正常，但TPO及TPO激動劑治療仍然有效，有學者推測在干/祖細胞池萎縮造血壓力明顯加大基礎上，針對殘存造血細胞而言，增高的內源性TPO仍可能相對不足，因此超生理量的rhTPO及TPO受體激動劑可能在SAA發(fā)揮治療作用。,7.周康,張鳳奎等.中華血液學雜志,2016,37(3):205-209,再障概述TPO促進造血的作用機制TPO在重型再障（SAA）中的應用,目 錄,重組人血小板生成素

11、對重型再生障礙性貧血免疫抑制治療近期療效的影響,張莉,張鳳奎等. 中華血液學雜志，2015， 36（3）:181-185.,研究設計回顧性分析 患者特征初治SAA 患者 給藥方案 IST + rhTPO（40例） IST: rATG 3.00~3.75 mg/kg/d或 p-ALG 20 mg/kg/d x 5d CsA 全血谷濃度 200~400 μg

12、/L rhTPO: ATG/ALG輸注結束后14 d開始, rhTPO 15000 U/d，皮下注射，隔日1次 ，共 14次 IST（同期對照，40例）觀察指標近期療效安全性,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學雜志，2015， 36（3）:181-185.,IST：免疫抑制治療ATG/ALG：抗胸腺/淋巴細胞球蛋白CsA:環(huán)孢素A,1、共入組80例SAA患

13、者，臨床特征無差異,結果,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學雜志，2015， 36（3）:181-185.,,,2、血液學反應率高：TPO組3/6個月HR分別為75%和77.5%,結果,3、脫離PLT輸注率高：TPO組3個月脫離PLT輸注率達80%,P=0.022,P=0.025,3個月,6個月,P=0.058,P=0.033,,,,,,P=0.019,P=0.005,P=0.006,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學雜志，2015

14、， 36（3）:181-185.,5、安全性好：不良反應輕微、未見克隆性血液學轉化，無骨髓纖維化,4、應用 rhTPO 為影響 3 個月療效的獨立預后因素,結果,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學雜志，2015， 36（3）:181-185.,小 結,,,療效確切TPO可提高SAA的IST 血液學反應率，加快血小板恢復安全性良好不良反應輕微未見克隆性血液學轉化未見骨髓纖維化,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學雜志，2015

15、， 36（3）:181-185.,比較不同重組人TPO方案聯合免疫抑制治療對重型再生障礙性貧血近期療效的影響,周康,張鳳奎等.中華血液學雜志,2016,37(3):205-209,研究設計回顧性分析患者特征61例SAA，其中IST聯合rhTPO連續(xù)給藥組（18例）、 IST聯合rhTPO間日給藥組（43例）給藥方法連續(xù)給藥組：rhTPO于IST后第14天首次給藥，1次/d，共28次間日給藥組： rhTPO于IST后第14

16、天首次給藥，隔日1次，共14次觀察指標血液學反應；脫離血小板輸注的時間等,7.周康,張鳳奎等.中華血液學雜志,2016,37(3):205-209,,,1、連續(xù)組3個月時的GPR+CR率更高： 38.9% vs 9.3%,2、連續(xù)組8周時的脫離PLT輸注率更高： 88.9% vs 48.8%,結果,,,3個月療效,P=1.00,P=0.002,P=0.011,P=0.02,P=0.935,不同rhTPO方案組患

17、者早期療效比較,6個月療效,P=0.154,P=1,P=0.27,P=0.59,P=0.525,不同rhTPO方案組患者rhTPO治療后脫離血制品輸注情況比較,治療后4周,治療后8周,,P=0.736,P=0.683,P=0.519,P=0.003,7.周康,張鳳奎等.中華血液學雜志,2016,37(3):205-209,,,結果,3、連續(xù)組6/8周時的PLT輸注量降低： 6W：0.06U vs 1.07U8W：0.06U

18、 vs 0.74U,4、TPO連續(xù)組較隔日組促進SAA造血恢復和減少PLT輸注依賴更為有效,7.周康,張鳳奎等.中華血液學雜志,2016,37(3):205-209,,,5、連續(xù)應用不增加住院費用,結果,住院治療總費用（元）,P=0.355,日均費用（元）,P=0.152,7.周康,張鳳奎等.中華血液學雜志,2016,37(3):205-209,每日1次較隔日1次應用rhTPO促進SAA造血恢復和減少血小板輸注依賴更為有效,小

19、結,rhTPO連續(xù)給藥較間日給藥更為有效,注射局部輕微疼痛無因AE終止治療者未見血栓事件未見網狀纖維和膠原纖維增生,不增加治療費用,連續(xù)給藥治療不增加日均治療費用及住院總費用,耐受良好,7.周康,張鳳奎等.中華血液學雜志,2016,37(3):205-209,Recombinant Human Thrombopoietin Treatment Promotes Hematopoiesis Recovery in Patients

20、with Severe Aplastic Anemia Receiving Immunosuppressive Therapy,Huaquan Wang ,Zonghong Shao, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,研究設計回顧性分析 患者特征SAA 患者 給藥方案 IST + rhTPO（40例） IST: r-AT

21、G 5mg/kg/dx 5d CsA 全血谷濃度 200~400 μg/L rhTPO: 15000 U/d，皮下注射，3/周 血小板計數正常時停藥（PLT＞100x109/L） 平均給藥時間7.8個月（1.1-34個月） IST（同期對照，48例）觀察指標療效安全性,11.Hua

22、quan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,結果,1、rhTPO可促進骨髓巨核細胞恢復，治療組3/6/9個月時的骨髓巨核細胞數均高于對照組2、rhTPO治療可顯著縮短SAA患者脫離血小板輸注時間3、rhTPO治療可顯著提高SAA患者6個月脫離紅細胞輸注比例4、rhTPO治療可促進紅系恢復，顯著提高SAA患者3個月時循環(huán)網織紅細胞比例5、rhTPO不增加

23、克隆性血液學轉化及骨髓纖維化風險,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,小 結,TPO能提高IST的有效率。TPO能促進AA骨髓的恢復。安全性良好,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,總結,rhTPO可顯著提高SAA患者IST治療的有效率，

24、且連續(xù)給藥方式療效更佳。rhTPO能有效促進AA患者的造血恢復，使SAA患者獲得更快更好的巨系和紅系造血恢復。rhTPO可縮短SAA患者脫離血小板輸注時間。rhTPO治療安全性良好，患者易耐受。,推薦治療方案：,rhTPO 給藥時機：于IST治療（ATG/ALG輸注） 結束后14 d開始給藥； rhTPO給藥劑量：15000 U/d，皮下注射，每日1次 ，連續(xù)治療28天，如經濟條件許可延長給藥時間停藥指征：治療過程中，排