先天性腎上腺皮質(zhì)蔣玲

1、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 診治進展,,2012-4-22,齊魯醫(yī)院 蔣玲,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥診治進展,一、概述二、分型三、診斷四、治療,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥congenital adrenal hyperplasia，CAH,一、概述是一組由編碼皮質(zhì)激素合成必需酶基因突變致腎上腺皮質(zhì)類固醇類激素合成障礙所引起的疾病常染色體隱性遺傳21-羥化酶缺陷癥(90%以上),一、概述,哺乳動物體內(nèi)分泌類固醇激素的

2、組織：,腎上腺皮質(zhì) 卵巢 睪丸 胎盤,一、概述,類固醇合成酶組織特異性分布,鹽皮質(zhì)激素途徑 糖皮質(zhì)激素途徑 性激素途徑膽固醇 孕烯醇酮 17-羥孕烯醇酮 脫氫異雄酮 孕酮

3、 17-羥孕酮 雄烯二酮 11-脫氧皮質(zhì)酮 11-脫氧皮質(zhì)醇 睪酮 皮質(zhì)酮 皮質(zhì)醇 二氫睪酮 18-羥皮質(zhì)酮 醛固酮,,,,,,,,,,,,,,,,,1）

4、,,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β- HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21) 6)11- β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2),腎上腺皮質(zhì)類固醇激素生理作用

5、,鹽皮質(zhì)激素（以醛固酮為主）：調(diào)節(jié)機體的水鹽代謝。 作用概括為保鈉、保水、排鉀。糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）：重要的應(yīng)激激素。物質(zhì)代謝：糖代謝、脂肪代謝、蛋白質(zhì)代謝；血液系統(tǒng)：增強骨髓的造血功能，增加紅細胞和血小板的數(shù)目；抗炎癥、抗過敏作用；水代謝：一定的保鈉、排水和保鉀作用；應(yīng)激反應(yīng)。性激素（雄激素）： 促進雄性的性器官和第二性征的發(fā)育和維持 促進蛋白質(zhì)合成，使身體肌肉發(fā)達,二、分型,1、21-

6、羥化酶(CYP21)缺陷癥最常見CAH的類型基因定位于第6號染色體短臂（6p21.3）HLA-B、DR、CYP21基因位點緊密連鎖，因此可以用HLA分型對CYP21缺陷癥患者進行基因分型基因突變位點不同 CYP21酶活性降低程度不同 臨床表現(xiàn)輕重不同,,,鹽皮質(zhì)激素途徑 糖皮質(zhì)激素途徑 性激素途徑膽固醇 孕烯醇酮 17-羥孕烯醇酮 脫氫

7、異雄酮 孕酮 17-羥孕酮 雄烯二酮 11-脫氧皮質(zhì)酮 11-脫氧皮質(zhì)醇 21-去氧皮質(zhì)醇 睪酮 皮質(zhì)酮 皮質(zhì)醇

8、二氫睪酮 18-羥皮質(zhì)酮 醛固酮,,,,,,,,,,,,,,,,,,1）,,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β- HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21) 6)11- β羥

9、化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2),,,,,,,,,,,,6）,,,,,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,臨床表現(xiàn)(不同程度)：皮質(zhì)醇缺乏癥群ALD缺乏繼發(fā)性ACTH增加刺激腎上腺皮質(zhì)增生致雄激素、孕酮、17-OHP合成增多嚴重程度：極度嚴重經(jīng)典型、中度嚴重型、輕度型 經(jīng)典型

10、 非經(jīng)典型,,,,,,,,,,,,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,極度嚴重型 中度嚴重型 輕度型 經(jīng)典型 非經(jīng)典型 失鹽型

11、 非失鹽型 非失鹽型 (單純女性男性化型) 產(chǎn)后發(fā)病 產(chǎn)前發(fā)病 產(chǎn)前發(fā)病

12、 1)第二性征早現(xiàn) 2)發(fā)育輕度加快

13、 3)女性多毛癥 女性假兩性畸形 女性假兩性畸形 4)月經(jīng)紊亂 無癥狀,,,,,,,,,,,,,,,,,圖為21-羥化酶缺陷癥的臨床分型圖譜,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,極度嚴重經(jīng)典型(失鹽型)胎兒期起病出生后表現(xiàn)為皮質(zhì)醇缺乏癥群(低血糖癥、腎上腺皮質(zhì)功能減低危象)女性新生兒的外生殖器男性化失鹽癥

14、群(低鈉、高鉀、代謝性酸中毒）血17-OHP(17羥孕酮) 血21-去氧皮質(zhì)醇血雄烯二酮血睪酮尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物)尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）血皮質(zhì)醇、醛固酮 伴血漿PRA,,,,,,,,,,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,中度單純男性化型胎兒期起病出生后表現(xiàn)為皮質(zhì)醇缺乏癥群女性新生兒患者外生殖器男性化無失鹽表現(xiàn)(ALD合成基本不受影響,腎臟保鈉功

15、能良好) ①出生后： 嚴重的女性男性化被認為是男嬰(但女性的性腺和內(nèi)生殖器發(fā)育正常），男性較難發(fā)現(xiàn)，常因出現(xiàn)假性性早熟(但睪丸很小)而被發(fā)現(xiàn)。,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,中度單純男性化型 ②兒童期：生長加速、肌肉發(fā)達、骨齡超前、骨骺提前融合、最終身高常不及正常人；如未用GC治療，一般不出現(xiàn)正常的青春期發(fā)育；女性患者月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)則或閉經(jīng)，多數(shù)患者不育，肌肉發(fā)達，嗓音變粗，出現(xiàn)痤瘡、喉結(jié)

16、、多毛，陰毛、腋毛提早出現(xiàn)；男性患者小睪丸和生精障礙而不育，少數(shù)正常。 ③青春期前及青春期： 垂體促性腺激素對GnRH的反應(yīng)可正常。 經(jīng)治療的經(jīng)典型女性患者60%有生育能力； ACTH過度分泌，皮膚色素沉著。,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,中度單純男性化型血17-OHP(17羥孕酮) ↑血21-去氧皮質(zhì)醇↑血雄烯二酮↑血睪酮↑尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物) ↑尿17-K

17、S(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）↑血皮質(zhì)醇↓醛固酮正常伴血漿PRA可輕度↑,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,輕度型臨床表現(xiàn)較輕無失鹽癥群女性患者：出生時外生殖器正常，生長過程中可出現(xiàn)雄激素過多的癥狀和體征而被診斷。男性患者：無癥狀或癥狀較輕，可出現(xiàn)青春期發(fā)育提前、性毛早現(xiàn)、痤瘡、生長輕度加速，但成年后身材較矮，伴生精障礙。,1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥,輕度型血17-OHP(17羥

18、孕酮) ↑，少數(shù)正常血21-去氧皮質(zhì)醇↑血雄烯二酮↑血睪酮↑尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物) ↑尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）↑血皮質(zhì)醇↓醛固酮正常,二、分型,2、CYP11B缺陷癥引起CAH的第二大病因(5-8%)有兩種同工酶： CYP11B1(11β-羥化酶) CYP11B2(ALD合成酶)基因定位于第8號染色體長臂（8q21-q22）,鹽皮質(zhì)激素途徑

19、 糖皮質(zhì)激素途徑 性激素途徑膽固醇 孕烯醇酮 17-羥孕烯醇酮 脫氫異雄酮 孕酮 17-羥孕酮 雄烯二酮 ↑ 雄烯二醇 11-脫氧皮質(zhì)酮 11-脫

20、氧皮質(zhì)醇 21-去氧皮質(zhì)醇 睪酮 皮質(zhì)酮 皮質(zhì)醇 二氫睪酮 18-羥皮質(zhì)酮 醛固酮,,,,,,,,,,,,,,,,,1）,,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）

21、,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β- HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21) 6)11- β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2),,6）,,,,,,,,,,,2）,↑,↑,↑,↓,↓,2、CYP11B缺陷癥,生化改變： 11-脫氧皮質(zhì)酮

22、(DOC) ↑：弱的鹽皮質(zhì)激素 含量增加 水鈉潴留和血容量增加 PRA抑制11-脫氧皮質(zhì)醇↑睪酮↑、尿17-KS↑皮質(zhì)醇↓醛固酮↓臨床表現(xiàn)經(jīng)典型：高血壓、女性男性化非經(jīng)典型：血壓正?；蜉p度增高、女性男性化不明顯(輕度陰蒂肥大、多毛、月經(jīng)稀發(fā)、座瘡等),,,二、分型,3、3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥兩種類型： 3β-HSD I型(外周

23、組織-性腺型） 3β-HSD II型（腎上腺-性腺型）編碼基因定位于第1號染色體短臂（1p13）,鹽皮質(zhì)激素途徑 糖皮質(zhì)激素途徑 性激素途徑膽固醇 孕烯醇酮 17-羥孕烯醇酮 脫氫異雄酮 孕酮 17-羥孕酮 雄烯二酮

24、 雄烯二醇 11-脫氧皮質(zhì)酮 11-脫氧皮質(zhì)醇 21-去氧皮質(zhì)醇 睪酮 皮質(zhì)酮 皮質(zhì)醇 二氫睪酮 18-羥皮質(zhì)酮

25、 醛固酮,,,,,,,,,,,,,,,,,1）,,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β- HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21) 6)11- β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥

26、脫氫酶(CYP11B2),,6）,,,,,2）,,,,,,,,,3、3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥,生化改變皮質(zhì)醇↓醛固酮↓雄激素↓脫氫異雄酮(DHEA) ↑ 尿17-KS ↑臨床表現(xiàn)經(jīng)典型： ① 男性： 3β-HSD在腎上腺和性腺中均↓ 男性假兩性畸形 (出生時外生殖器難辨性別，有小陰莖、尿道下裂，陰唇陰囊皺襞部位融合，甚至可有一泌尿生殖竇和盲端陰道，睪丸常

27、位于陰囊內(nèi)） ②女性：脫氫異雄酮(DHEA)↑ 外周轉(zhuǎn)化為雄激素↑ 陰蒂肥大或陰唇陰囊皺襞融合 ③失鹽：非經(jīng)典型：與非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥相類似。ACTH興奮試驗有助鑒別,,,,二、分型,4、17α-羥化酶(CYP17A)缺乏癥極少見 CYP17在腎上腺和性腺中均參與類固醇激素的生物合成基因定位于第10號染色體長臂（10q24-25）,鹽皮質(zhì)激素途徑 糖皮質(zhì)激

28、素途徑 性激素途徑膽固醇 孕烯醇酮 17-羥孕烯醇酮 脫氫異雄酮 孕酮 17-羥孕酮 雄烯二酮 雄烯二醇 11-脫氧皮質(zhì)酮 11-脫氧皮質(zhì)醇

29、 21-去氧皮質(zhì)醇 睪酮 皮質(zhì)酮 皮質(zhì)醇 二氫睪酮 18-羥皮質(zhì)酮 醛固酮,,,,,,,,,,,,,,,,,1）,,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)

30、20，22-碳裂解酶(CYP11A) 2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β- HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21) 6)11- β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2),,6）,,,,,2）,,,,,,4、17α-羥化酶(CYP17A)缺乏癥,生化改變皮質(zhì)醇↓雄激素↓皮質(zhì)酮↑ 11

31、-脫氧皮質(zhì)酮(11-DOC) ↑ 鈉潴留、血容量增加、高血壓 ALD ↓ PRA受抑制臨床表現(xiàn)一般無腎上腺功能減退的表現(xiàn) 皮質(zhì)酮有一定的GC活性男性假兩性畸形、女性出生后表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)鈉潴留、血容量增加、高血壓

32、 11-DOC ↑,,,,,,二、分型,5、StAR缺陷癥最嚴重、最少見舊以為是膽固醇碳鏈酶基因突變 舊稱膽固醇碳鏈酶(CYP11A)缺陷癥 未發(fā)現(xiàn)CYP11A基因突變目前認為是StAR缺陷所致StAR：可加強膽固醇從線粒體膜外至膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運來調(diào)節(jié)膽固醇物質(zhì)應(yīng)答急性反應(yīng)StAR基因位于第8號染色體由于膽固醇源酶突變致膽固醇源物質(zhì)缺陷的唯一病癥,,,鹽皮質(zhì)激素途徑 糖皮質(zhì)激素途徑

33、 性激素途徑膽固醇 孕烯醇酮 17-羥孕烯醇酮 脫氫異雄酮 孕酮 17-羥孕酮 雄烯二酮 雄烯二醇 11-脫氧皮質(zhì)酮 11-脫氧皮質(zhì)醇 21-去

34、氧皮質(zhì)醇 睪酮 皮質(zhì)酮 皮質(zhì)醇 二氫睪酮 18-羥皮質(zhì)酮 醛固酮,,,,,,,,,,,,,,,,,1）,,2）,3）,3）,4）,4）,2）,2）,5）,5）,8）,8）,6）,6）,7）,1)20，22-碳

35、裂解酶(CYP11A) 2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β- HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21) 6)11- β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2),,6）,,,,2）,,5、StAR缺陷癥,生化改變：鹽皮質(zhì)激素、GC、性激素合成均受阻血和尿不能測到任何腎上腺類固醇激素血ACTH

36、和PRA極高(應(yīng)用大量GC后可降到正常)青春期后血FSH、LH可明顯增高特征性病理改變： 腎上腺皮質(zhì)細胞中膽固醇和膽固醇酯大量堆積 明顯增生的腎上腺呈脂肪樣外觀 又稱為類脂性腎上腺增生癥睪丸間質(zhì)細胞無膽固醇堆積(原因未明),,,5、StAR缺陷癥,臨床表現(xiàn)：出生時：無異常（母體的腎上腺類固醇激素可以通過胎盤）出生后2周左右：嚴重失鹽、拒奶、昏睡、嘔吐、腹瀉、脫水、體重下降、低

37、血壓、高尿鈉、低鈉血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒等?？沙霈F(xiàn)Addison病樣色素沉著、易感染。出生時均表現(xiàn)為正常女性外生殖器。 出生后，女性第二性征不發(fā)育； 男性多為完全性假兩性畸形（外生殖器似幼女、有盲端 陰道、無子宮、睪丸發(fā)育不良）,二、分型,6、表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷病因為皮質(zhì)醇代謝缺陷（皮質(zhì)素不能還原為皮質(zhì)醇） 腎上腺皮質(zhì)的代謝酶本身無缺陷 11β-羥類固醇脫氫酶活性被抑制,皮質(zhì)醇,6、表觀皮

38、質(zhì)素還原酶缺陷,生化改變： 皮質(zhì)醇↓ ACTH↑ 雙側(cè)腎上腺增生 雄激素↑臨床表現(xiàn)： 慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退表現(xiàn)很輕 多毛、月經(jīng)稀少、肥胖較明顯,,,,三、診斷,1、臨床診斷診斷依據(jù)： 臨床表現(xiàn) + 實驗室檢查出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)時，要考慮到CAH的可能性：,,,新生兒出現(xiàn)假兩性畸形、失鹽癥群、低血壓隨

39、著年齡的增長，雄激素過多的癥狀和體征逐漸顯現(xiàn),CYP21缺陷癥,血漿17-OHPDHEAS雄烯二酮孕酮；尿17-KS,,,,三、診斷,1、各型CAH的臨床診斷出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)時，要考慮到CAH的可能性：,雄激素分泌過多伴高血壓,CYP11B缺陷癥,血漿DOC、11-去氧皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值及ACTH興奮反應(yīng),,,,女性以及外表為女性的患者有第二性征不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)和低腎素性高血壓的表現(xiàn)；或者外生殖器性別難辨的患者有低腎素性高血壓、低血

40、鉀和堿中毒的表現(xiàn),CYP17A缺陷癥,ACTH興奮試驗或HCG興奮試驗后，檢測各激素水平,,,,,,CAH各類型的臨床表現(xiàn)鑒別,三、診斷,2、CYP21缺陷癥的產(chǎn)前診斷診斷時間：懷孕后第2個3月期間進行檢測項目： ①絨毛膜活檢采樣或取胎兒細胞進行HLA分型； ②胎兒細胞DNA提取后進行CYP21B基因分析； ③羊水17-OHP和雄烯二酮測定。 ④同時進行OGTT試驗?zāi)康氖潜O(jiān)測懷孕母親是否發(fā)

41、生類固醇性糖尿病。,三、診斷,3、新生兒CAH篩查主要用于典型CYP21缺陷癥檢測時間：出生后第3-5天從足踵穿刺而得。檢測項目：血17-OHP(17羥孕酮) 患兒↑檢出率：70%，對另外30%的病例也有一定的診斷意義。假陽性結(jié)果： 早產(chǎn)兒、低體重兒和有圍生期合并癥者，由于肝功能不成熟，17-OHP代謝 清除率低，易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。,三、診斷,4、特殊檢查B超：對腎上腺腫瘤定位有診斷價值，但一般不能檢測到

42、增生。CT、MRI：患者表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺影普遍增大，邊緣略呈結(jié)節(jié)狀，但仍保持其大體形態(tài)，結(jié)構(gòu)正常。131I標記膽固醇腎上腺皮質(zhì)掃描：示腎上腺細胞攝取膽固醇增加，雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生， 131I-膽固醇濃集于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)區(qū)，呈雙側(cè)對稱性增強。,四、治療,1、激素替代治療GC替代：各類型CAH的主要治療手段。 ①制劑選擇：氫化可的松（口服為宜） ②用藥原則：先大劑量后小劑量（一般維持量為20-40mg/天）

43、 ③監(jiān)測測指標：血ACTH 、17-KS鹽皮質(zhì)激素替代： ①制劑選擇：9α-氟氫化可的松 ②替代劑量：0.15-0.30mg/天 ③ 大多數(shù)失鹽型患者成年后可停止鹽皮質(zhì)激素替代治療：腎臟11β-HSD使皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)素失去活性，隨著生長發(fā)育，腎臟11β-HSD活性下降，因此成人對氫化可的松的鹽皮質(zhì)作用變得更“敏感”，而不需要另外補充。,四、治療,2、雙側(cè)腎上腺切除存在爭議當常規(guī)替代治療效