動物的應(yīng)激反應(yīng)

1、,,動物的應(yīng)激反應(yīng),一、應(yīng)激與應(yīng)激原二、應(yīng)激反應(yīng)的基本過程三、應(yīng)激時的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)四、應(yīng)激時的細(xì)胞體液反應(yīng)五、應(yīng)激時機(jī)體功能的變化六、應(yīng)激時代謝的變化七、應(yīng)激的生物學(xué)意義,（一）應(yīng)激的概念,一、應(yīng)激與應(yīng)激原,應(yīng)激是指機(jī)體在受到各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身反應(yīng)。,任何刺激，只要達(dá)到一定強(qiáng)度，除了引起與刺激因素直接相關(guān)的特異性變化外，都可引起一組與刺激因素性質(zhì)無直接關(guān)系的全身性非特異性反應(yīng)。,刺激 ?動物?

2、反應(yīng),,特異性反應(yīng),非特異性反應(yīng),交感—腎上腺髓質(zhì)和下丘腦—腦垂體—腎上腺皮質(zhì)軸興奮為主的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)；,以及細(xì)胞和體液中某些蛋白質(zhì)成分的改變和一系列功能代謝的變化等；,非特異性反應(yīng),,以環(huán)境溫度升高對雞體溫的影響為例。,1、雞對環(huán)境溫度升高所引起的直接的特異性反應(yīng)。,體熱的散失方式：輻射、傳導(dǎo)、對流和蒸發(fā)途徑散熱。 雞的蒸發(fā)散熱是通過熱性喘息來實(shí)現(xiàn)的。 當(dāng)環(huán)境溫度高于21℃時，輻射、傳導(dǎo)、對流三種散熱方式隨環(huán)境溫度的升高

3、而減弱。 當(dāng)環(huán)境溫度接近30 ℃ 時，蒸發(fā)散熱則成為主要的散熱方式。,當(dāng)環(huán)境溫度高至各種散熱方式均不能帶走體內(nèi)多余熱量時，雞的體溫隨環(huán)境溫度的升高而升高。雞的體溫范圍39.6~43.6 ℃ （有的資料為，雞的直腸溫度40.6~43.0 ℃ ，Xˉ=41.7 ℃ ），當(dāng)體溫達(dá)到一定高度時（家禽對體溫升高的耐受性較強(qiáng)，致死體溫高達(dá)46~47 ℃ ），雞即會死于“熱衰竭”。,2、雞對環(huán)境溫度升高所引起的非特異性反應(yīng)。,第一階段為警覺期，

4、又稱為反應(yīng)期。,第二階段為抵抗期。,第三階段為衰竭期，又稱疲勞期。,（二）應(yīng)激原,凡是能引起應(yīng)激反應(yīng)的各種因素皆可成為應(yīng)激原?？纱致苑譃槿箢悺?1、外界環(huán)境因素,2、機(jī)體的內(nèi)在因素,3、心理、社會環(huán)境因素,1、外界環(huán)境因素（1）物理性因素。例如環(huán)境溫度劇變（過冷、過熱）、氣壓過低、過高，以及射線、噪聲、強(qiáng)光、電擊、創(chuàng)傷等。（2）化學(xué)性因素。例如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氨濃度、重金屬離子、大劑量嗎啡、阿托品等。（3）生物性因素，各種致病

5、微生物（病毒、細(xì)菌、衣原體、立克次氏體等）引起的中毒、感染等。,內(nèi)穩(wěn)態(tài)（homeostasis）失衡是一類重要的應(yīng)激原。例如，血液成分的改變，心臟功能低下，心律失常、器官活動紊亂，性的壓抑等等。,2、機(jī)體的內(nèi)在因素,穩(wěn)態(tài)是一種復(fù)雜的、由體內(nèi)各種調(diào)節(jié)機(jī)制所維持的動態(tài)平衡狀態(tài)。目前，穩(wěn)態(tài)的概念已經(jīng)拓展開來，它不僅用于內(nèi)環(huán)境理化特性的動態(tài)平衡，也可用于某一細(xì)胞功能，某一生物化學(xué)反應(yīng)，某一器官、系統(tǒng)的活動乃至整個機(jī)體相對穩(wěn)定狀態(tài)的維持和調(diào)節(jié)。,

6、穩(wěn)態(tài)(自穩(wěn)態(tài)、內(nèi)穩(wěn)態(tài)，homeostasis）,大量事實(shí)說明，心理因素是重要的應(yīng)激原。如憤怒、悲傷、恐懼、孤獨(dú)、過度興奮、精神緊張等皆可引起應(yīng)激反應(yīng)。,3、心理、社會環(huán)境因素,一種因素要成為應(yīng)激原，必須有一定的強(qiáng)度。對于不同動物，應(yīng)激原的強(qiáng)度可以明顯不同。即使是同一動物，在不同時期、條件下，引起應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)激原強(qiáng)度也可不同。在實(shí)際生活中，應(yīng)激反應(yīng)通常不是由單一應(yīng)激原引起，往往是多種應(yīng)激原同時或先后起作用。,（三）應(yīng)激的雙重性,應(yīng)激對健康

7、動物的作用是雙重的，既有抗損傷的一面，又有損傷機(jī)體的一面。,如果應(yīng)激原強(qiáng)度不太大，持續(xù)時間不太長，適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)可以動員機(jī)體的非特異性適應(yīng)系統(tǒng)（例如心跳加快、血壓升高、血流加速等），有利于應(yīng)付各種挑戰(zhàn)狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)能力。這種應(yīng)激稱為良性應(yīng)激。,但是，在應(yīng)激反應(yīng)過程中，機(jī)體處于高度動員狀態(tài)，對機(jī)體畢竟是一種負(fù)擔(dān)，如果應(yīng)激反應(yīng)過于強(qiáng)烈或持久，超過了機(jī)體負(fù)荷的限度，致使內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，勢必使機(jī)體抵抗力下降，迅速衰竭，甚至死亡。這種應(yīng)激稱為惡

8、性應(yīng)激。,二 、應(yīng)激反應(yīng)的基本過程,早在20世紀(jì)30年代加拿大生理學(xué)家Selye研究了應(yīng)激反應(yīng)的基本過程，發(fā)現(xiàn)盡管應(yīng)激原各不相同，如劇烈運(yùn)動、創(chuàng)傷等，但它們都可引起一系列相同的非特異性反應(yīng)，這種反應(yīng)稱為全身適應(yīng)綜合癥（general adaptation snydrene，GAS）。該反應(yīng)由三個時相組成。,此期在應(yīng)激原作用于機(jī)體后迅速出現(xiàn)，為機(jī)體保護(hù)防御機(jī)制的快速動員期。以交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮為主，并伴隨有腎上腺皮質(zhì)激素的增多。

9、其生理意義在于使機(jī)體處于最佳動員狀態(tài)，以應(yīng)付各種嚴(yán)重刺激對機(jī)體的不利影響。 在此時期如果應(yīng)激原特別強(qiáng)烈，已超過機(jī)體所能承受的限度，如嚴(yán)重缺氧，大量失血，廣泛燒傷及致死量毒物進(jìn)入體內(nèi)等，機(jī)體將在此期死亡。如果能夠度過此期機(jī)體將進(jìn)入全面代償時期—抵抗期。,（一）警覺期（alarm stage）,進(jìn)入此期后，以交感—腎上腺髓質(zhì)興奮為主的反應(yīng)將逐漸消退，而表現(xiàn)為以腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多為主的適應(yīng)反應(yīng)。腎上腺皮質(zhì)開始肥大，糖皮質(zhì)激素分泌

10、進(jìn)一步增多。 在此期間，糖皮質(zhì)激素在調(diào)整機(jī)體功能活動，代謝水平，增強(qiáng)機(jī)體對損傷性刺激的耐受力方面發(fā)揮了極為重要的作用；但因大量糖皮質(zhì)激素分泌，機(jī)體免疫系統(tǒng)開始受到抑制，淋巴細(xì)胞減少，功能減退，胸腺和淋巴結(jié)萎縮，對其它免疫原的抵抗力下降。,（二）抵抗期（resistance stage）,如果應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)存在，機(jī)體不可能長期承受高負(fù)荷、高消耗的狀態(tài)，最后將不可避免地陷入衰竭狀態(tài)。 進(jìn)入衰竭期后，警覺期的癥狀可再次出現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)激

11、素持續(xù)升高，但糖皮質(zhì)激素受體的數(shù)量和親和力下降，在抵抗期所形成的適應(yīng)性機(jī)制開始崩潰，應(yīng)激反應(yīng)的負(fù)效應(yīng)陸續(xù)顯現(xiàn)，與應(yīng)激相關(guān)的疾病，器官功能衰竭，甚至休克，死亡都可在此期出現(xiàn)。,（三）衰竭期（exhaustion stage）,三、應(yīng)激時的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng),當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激時，應(yīng)激反應(yīng)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌改變?yōu)樗{(lán)斑—交感—腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）的強(qiáng)烈興奮，多數(shù)應(yīng)激反應(yīng)的生理生化變化與外在表現(xiàn)皆與這兩個系統(tǒng)的強(qiáng)烈興奮有

12、關(guān)。,該神經(jīng)內(nèi)分泌軸的基本組成單元為腦干（主要位于橋腦的藍(lán)斑）的去甲腎上腺素能神經(jīng)元及交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)。是最早參與應(yīng)激反應(yīng)的系統(tǒng)之一。交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質(zhì)分泌迅速增加，血液中兒茶酚胺（腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺）濃度大幅度上升。,橋腦的藍(lán)斑作為該系統(tǒng)的中樞部位，上行（前行）主要與邊緣系統(tǒng)有密切的往返聯(lián)系，成為應(yīng)激時情緒、認(rèn)知、行為的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；下行（后行）則主要至脊髓側(cè)角，行使調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的功能。,（一）藍(lán)

13、斑—交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng),應(yīng)激原作用機(jī)體后，藍(lán)斑—交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)是最早參與應(yīng)激反應(yīng)的系統(tǒng)之一。,1、通過心跳加強(qiáng)加快使心輸出量增加，有利于改善周圍組織器官的血液供應(yīng)。2、通過收縮皮膚和腹腔內(nèi)臟血管（α1受體），擴(kuò)張冠狀血管及骨骼肌血管（β2受體）使體內(nèi)血液重新分布，以優(yōu)先保證心、腦等重要生命器官的血液供應(yīng)。3、通過擴(kuò)張支氣管（β2受體），改善肺泡通氣，以便攝取更多的氧，滿足應(yīng)激時機(jī)體對氧增加的需要。,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的

14、強(qiáng)烈興奮主要參與調(diào)控機(jī)體對應(yīng)激的急性反應(yīng)。其外周效應(yīng)（或積極意義）在于：,4、通過促使糖原和脂肪分解（E、NE的作用），使血糖、血漿游離脂肪酸（VFA）濃度上升，以便向組織細(xì)胞提供更多的能量物質(zhì)。5、兒茶酚胺除對胰島素分泌有抑制作用外，對其他許多激素如促腎上腺皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素，生長激素和甲狀腺素等的分泌起促進(jìn)作用，這樣可以加強(qiáng)各激素間的協(xié)同作用，以擴(kuò)大兒茶酚胺本身的生理效應(yīng)。6、兒茶酚胺可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，使機(jī)體警覺

15、性提高，反應(yīng)更加靈敏。,1、外周小血管強(qiáng)烈收縮，誘發(fā)血小板聚集，局部組織缺血；2、大量能量物質(zhì)被消耗（E、NE促進(jìn)葡萄糖、脂肪等分解）；3、增加心肌耗氧量，心肌發(fā)生功能性缺氧，引起心肌損傷。,但是，交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮也帶來一些消極的影響 ：,（二）下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)（HPA）,1、HPA的基本組成單元 HPA軸的基本組成單元為下丘腦室旁核（PVN）、腺垂體和腎上腺皮質(zhì)。 室旁核作

16、為該神經(jīng)內(nèi)分泌軸的中樞位點(diǎn)，上行（前行）主要與杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)和邊緣皮層有廣泛的往返聯(lián)系。下行（后行）則主要通過CRH對腺垂體和腎上皮質(zhì)進(jìn)行調(diào)控。,下丘腦-垂體功能單位: 下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng) 下丘腦-腺垂體系統(tǒng),下丘腦,N垂體,下丘腦垂體束,,下丘腦,腺垂體,垂體門脈,,,下丘腦 腺垂體 腎上腺皮質(zhì),,,CRH,ACTH,2、應(yīng)激時HPA的基本效應(yīng),通常在受應(yīng)激后幾分鐘內(nèi)即可出現(xiàn)血漿糖皮質(zhì)激素水平升高。應(yīng)激

17、反應(yīng)中糖皮質(zhì)激素的大量分泌具有重要的生理意義，它可顯著提高機(jī)體對損傷刺激的耐受力，是保護(hù)機(jī)體在惡劣條件下生存的至關(guān)重要的因素。,（1）應(yīng)激時HPA軸興奮的中樞效應(yīng),① CRH（下丘腦糖皮質(zhì)激素釋放激素）最主要的功能是刺激ACTH（促糖皮質(zhì)激素）的分泌，進(jìn)而增加GC（糖皮質(zhì)激素）的分泌。,無論從軀體直接傳來的應(yīng)激信息，如頸動脈體的低血氧信號或頸動脈竇的低血壓信號，經(jīng)延髓孤束核或腹外側(cè)核團(tuán)的單突觸換元進(jìn)入下丘腦室旁核（PVN）；或是經(jīng)大腦邊

18、緣系統(tǒng)整合的下行（后行）應(yīng)激信息，皆可引起PVN的CRH神經(jīng)元興奮，使CRH分泌增多。,② CRH在應(yīng)激時的另一重要功能是調(diào)控應(yīng)激時的情緒和行為反應(yīng)。,例如，大鼠腦室內(nèi)直接注入CRH可引起劑量依賴性的行為情緒反應(yīng)，該反應(yīng)不被垂體切除術(shù)或地塞米松的預(yù)處理所阻斷。靜脈注射CRH也不能引起相似的反應(yīng)，表明CRH是直接作用于CNS而并非依賴垂體—腎上腺皮質(zhì)軸。 目前認(rèn)為，適量的CRH增多可促進(jìn)適應(yīng)，使機(jī)體興奮或產(chǎn)生快感；但大量的CRH增

19、加，特別是慢性應(yīng)激時的持續(xù)增加則造成適應(yīng)機(jī)制障礙，出現(xiàn)焦慮、抑郁、食欲、性欲減退等。,ACTH,CRH,,負(fù)反饋,自上而下：促進(jìn),自下而上：抑制,,糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),,,興奮或刺激,抑制,（2）應(yīng)激時HPA軸的外周效應(yīng),糖皮質(zhì)激素分泌增多是應(yīng)激最重要的反應(yīng)之，對機(jī)體抵抗有害刺激起著極為重要的作用。,① 通過促進(jìn)蛋白質(zhì)分解和糖異生作用使血糖維持在較高水平，有利于向組織細(xì)胞提供充足的能量物質(zhì)。② 增強(qiáng)血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性，有

20、利于提高血管的張力和維持血壓，改善心血管系統(tǒng)的功能。,,Combined action of hormones is more than just additive! Example: Blood glucose levels & synergistic effects of glucagon, cortisol and epinephrine,③ 穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體外漏對細(xì)胞或組織的損傷。④ 糖皮質(zhì)激素對許多炎癥

21、介質(zhì)、細(xì)胞因子等的生成、釋放和激活有抑制作用，從而減輕炎癥反應(yīng)，減少組織損傷。,① 糖皮質(zhì)激素引起蛋白質(zhì)大量分解，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)負(fù)氮平衡。② 糖皮質(zhì)激素持續(xù)升高對免疫機(jī)能有抑制作用。慢性應(yīng)激時胸腺、淋巴結(jié)縮小，多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的生成受到抑制，機(jī)體的免疫力下降，使機(jī)體遭受感染的潛在危險性增大。③ 糖皮質(zhì)激素升高使靶細(xì)胞對胰島素樣生長因子（IGF-I）產(chǎn)生抵抗，造成生長發(fā)育遲緩。,但是，糖皮質(zhì)激素持續(xù)增加，對機(jī)體也有不利影響。,

22、④ 糖皮質(zhì)激素對下丘腦GnRH、腺垂體LH的分泌有抑制效應(yīng)，并使性腺對這些激素產(chǎn)生抵抗，引起性腺功能減退。⑤ 糖皮質(zhì)激素持續(xù)升高，抑制TRH、TSH的分泌，并阻礙T4轉(zhuǎn)化為活性更高的T3。⑥糖皮質(zhì)激素也可抑制組織的再生能力，使創(chuàng)傷的修復(fù)、愈合受阻。⑦ 引起一系列代謝變化，如血脂升高、血糖升高，并出現(xiàn)胰島素對抗等。,三大功能軸：下丘腦 腺垂體 甲狀腺下丘腦 腺垂體 腎上腺皮質(zhì)下丘腦 腺

23、垂體 性腺,,,,,,,TRH,TSH,CRH,ACTH,GnRH,FSH、LH,四、應(yīng)激時的細(xì)胞體液反應(yīng),細(xì)胞對多種應(yīng)激原，特別是非心理性應(yīng)激原，可出現(xiàn)一系列與細(xì)胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和相關(guān)基因的激活、表達(dá)相關(guān)的，多半具有保護(hù)作用的一些蛋白質(zhì)。如急性期反應(yīng)蛋白、熱休克蛋白、某些酶或細(xì)胞因子等，成為機(jī)體在細(xì)胞、蛋白質(zhì)、基因水平的應(yīng)激反應(yīng)表現(xiàn)。,（一）急性期反應(yīng)蛋白（acute phase protein, AP）,應(yīng)激時由于感染、炎癥

24、或組織損傷等原因可使血漿中某些蛋白質(zhì)濃度迅速升高，這種反應(yīng)稱為急性期反應(yīng)，這些蛋白質(zhì)稱為急性期反應(yīng)蛋白，屬分泌型蛋白質(zhì)。,AP主要由肝細(xì)胞合成，單核吞噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生少數(shù)AP。正常時血中AP含量很少，但在炎癥、感染、發(fā)熱時明顯增加。,重要的急性期反應(yīng)蛋白,AP的種類很多，其功能也相當(dāng)廣泛。但總體來看，急性期反應(yīng)蛋白（AP）是一種迅速起動的機(jī)體防御機(jī)制。 機(jī)體對感染、組織損傷的反應(yīng)可大致分為兩個時期：一為急性反應(yīng)時相，以

25、AP濃度迅速升高為其特征之一；另一為遲緩時相或免疫時相，其重要特征為免疫球蛋白的大量生成。兩個時相共同構(gòu)成機(jī)體對外界刺激的保護(hù)性系統(tǒng)。,2、AP的生物學(xué)功能,AP的主要功能：,（1）抑制蛋白酶，避免蛋白酶對組織的過度損傷。機(jī)體創(chuàng)傷、感染時體內(nèi)蛋白分解酶增多，AP中的蛋白酶抑制劑可避免蛋白酶對組織的過度損傷。例如α1蛋白酶抑制劑、α1抗糜蛋白酶、α2巨球蛋白。（2）清除異物和壞死組織。在AP中以C反應(yīng)蛋白的作用最明顯，它可與細(xì)菌細(xì)胞壁

26、結(jié)合，起抗體樣調(diào)理作用。在各種炎癥、感染、組織損傷等疾病中都可見C反應(yīng)蛋白迅速升高，因此，臨床上常用C反應(yīng)蛋白作為炎癥和疾病活動性的指標(biāo)。,（3）抗感染、抗損傷。C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體成分增多可加強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力；凝血蛋白類（例如纖維蛋白原）增加機(jī)體的抗出血能力等。（4）結(jié)合、運(yùn)輸功能。例如，結(jié)合珠蛋白、銅藍(lán)蛋白、血紅素結(jié)合蛋白等可與相應(yīng)的物質(zhì)結(jié)合，避免過多的Cu2+、血紅素等對機(jī)體的危害，并可調(diào)節(jié)它們的體內(nèi)代謝過程和生理功能。,HSP

27、是指熱應(yīng)激（或其它應(yīng)激）時細(xì)胞新合成或合成增加的一組蛋白質(zhì)，它們主要在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮功能，屬非分泌型蛋白質(zhì)。,（二）熱休克蛋白（heat-shook protein, HSP）,1、HSP的基本組成,HSP是一組在進(jìn)化上十分保守的蛋白質(zhì)，各種生物體其同類型HSP的基因序列有高度的同源性。,2、HSP的基本功能,HSP在細(xì)胞內(nèi)含量相當(dāng)高，據(jù)估計細(xì)胞總蛋白的5%為HSP。其基本功能為幫助新生蛋白質(zhì)的正確折疊、移位、維持和受損蛋白質(zhì)的修復(fù)、移除、

28、降解，被稱為“分子伴娘”。 （1）HSP主要與應(yīng)激時受損蛋白質(zhì)的修復(fù)或移除有關(guān)。（2）HSP可增強(qiáng)機(jī)體對多種應(yīng)激原的耐受能力，例如可使機(jī)體對炎熱、內(nèi)毒素、病毒感染、心肌缺血等多種應(yīng)激原的抵抗力增強(qiáng)，體現(xiàn)了應(yīng)激反應(yīng)在分子水平的保護(hù)機(jī)制。,少數(shù)蛋白在急性期反應(yīng)時減少，被稱為負(fù)急性期反應(yīng)蛋白，如白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（二）免疫系統(tǒng)（三）心血管系統(tǒng)（四）消化系統(tǒng)（五）血液系統(tǒng)（六）內(nèi)分泌系統(tǒng),五、應(yīng)

29、激時機(jī)體功能的變化,CNS是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心，喪失意識的動物在遭受軀體創(chuàng)傷時，可不出現(xiàn)全身適應(yīng)綜合癥（GAS）的內(nèi)分泌改變，昏迷病人對大多數(shù)應(yīng)激原包括許多軀體損傷的刺激也不出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，表明CNS特別是CNS的皮層高級部位在應(yīng)激反應(yīng)中具有調(diào)控整合作用。,（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）,1、與應(yīng)激密切相關(guān)的CNS部位包括大腦邊緣系統(tǒng)的皮層，杏仁體，海馬，下丘腦，腦橋的藍(lán)斑等結(jié)構(gòu)。2、 應(yīng)激時腦橋藍(lán)斑區(qū)NE神經(jīng)元激活和反應(yīng)性升高，持續(xù)

30、應(yīng)激還使藍(lán)斑的酪氨酸羥化酶（NE合成限速酶）活性升高。,3、下丘腦室旁核與邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)、杏仁體、海馬結(jié)構(gòu)等有豐富的交互聯(lián)系，與橋腦藍(lán)斑亦有豐富的交互聯(lián)絡(luò)。下丘腦室旁核分泌CRH是應(yīng)激反應(yīng)的核心神經(jīng)內(nèi)分泌因素之一。4、應(yīng)激時中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的多巴胺神經(jīng)能神經(jīng)元，5-HT能神經(jīng)元，GABA（γ-氨基丁酸）能神經(jīng)元以及阿片肽神經(jīng)元等都有相應(yīng)的變化，并參與應(yīng)激時的神經(jīng)精神反應(yīng)的發(fā)生。,1、應(yīng)激時的神經(jīng)內(nèi)分泌變化對免疫系統(tǒng)有重要的調(diào)控

31、作用 目前認(rèn)為，免疫系統(tǒng)是應(yīng)激系統(tǒng)的重要組成部分，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞上存在參與應(yīng)激反應(yīng)的大部分內(nèi)分泌激素及神經(jīng)遞質(zhì)的受體。下表簡略地概括與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的主要內(nèi)分泌激素對免疫的調(diào)控作用。,（二）免疫系統(tǒng),表 神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫的調(diào)控效應(yīng),① 糖皮質(zhì)激素幾乎對所有免疫細(xì)胞都有抑制作用。包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。② 生長素幾乎對所有免疫細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）都有促

32、進(jìn)其分化和加強(qiáng)其功能的作用。因此，有廣泛增強(qiáng)免疫功能的作用③ 阿片肽對淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，T淋巴細(xì)胞的活性，NK細(xì)胞的活性，干擾素（INF）的產(chǎn)生都有調(diào)節(jié)作用，但結(jié)果不完全一致，有時在體實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能吻合。故用增強(qiáng)/抑制表示。,注：,應(yīng)激時變化最明顯的激素為糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺，兩者對免疫功能都顯示抑制效應(yīng)。,(1) 糖皮質(zhì)激素對免疫機(jī)能有多個環(huán)節(jié)的抑制作用,① 抑制淋巴細(xì)胞的有絲分裂和DNA合成，特別是T淋巴細(xì)胞對其尤為敏感；

33、② 損傷漿細(xì)胞（B淋巴細(xì)胞受抗原刺激后，成為能合成、分泌抗體的漿細(xì)胞），阻礙其免疫球蛋白的合成和分泌；③ 抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬；④ 抑制NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）的殺傷活性等。,缺血缺氧等應(yīng)激原可刺激機(jī)體釋放大量兒茶酚胺，一方面對機(jī)體產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用，但另方面過量的兒茶酚胺自身氧化可產(chǎn)生氧自由基。氧自由基攻擊血漿或低密度脂蛋白中的不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生丙二醛（MDA）。,（2）應(yīng)激反應(yīng)中兒茶酚胺自身氧化產(chǎn)生的自由基反

34、應(yīng)也與免疫抑制有關(guān)。,① 丙二醛對免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生封閉效應(yīng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞功 能下降。② 自由基和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可通過激活磷脂酶A2，使某些前列腺素（如PGE）增多，從而抑制T細(xì)胞功能，減少IL-2生成（IL-2，T細(xì)胞生長因子）。③ 抑制B細(xì)胞功能，減少抗體生成。④ 抑制巨噬細(xì)胞功能，減少IL-1的釋放（IL-1，淋巴細(xì)胞活化因子）。,目前認(rèn)為丙二醛（脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物）是一種非特異性免疫抑制劑。,① 有時那些

35、在正常情況下并不致病的微生物，而對應(yīng)激機(jī)體則可能致病。② 應(yīng)激引起免疫機(jī)能下降的另一惡果是機(jī)體對惡性腫瘤的易感性增加。動物實(shí)驗(yàn)證明，長期處于應(yīng)激狀態(tài)的動物，其移植腫瘤易于生長，發(fā)展快，死亡率高。,（3）由于正常的免疫防御機(jī)能受到抑制，應(yīng)激機(jī)體常發(fā)生感染，并有容易擴(kuò)散的傾向。,免疫系統(tǒng)是應(yīng)激系統(tǒng)的重要組成部分，即應(yīng)激時的神經(jīng)內(nèi)分泌變化對免疫系統(tǒng)有重要的調(diào)控作用；反過來免疫系統(tǒng)又對應(yīng)激時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)具有反向調(diào)控作用。 免疫

36、細(xì)胞接受刺激后，可以產(chǎn)生各種神經(jīng)內(nèi)分泌激素和細(xì)胞因子。這些激素可在局部產(chǎn)生較顯著的生理或病理作用，亦可產(chǎn)生內(nèi)分泌激素樣作用；同時免疫細(xì)胞產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子亦有神經(jīng)-內(nèi)分泌樣作用。,2、免疫系統(tǒng)對應(yīng)激時神經(jīng)內(nèi)分泌變化的反向調(diào)控作用,免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)-內(nèi)分泌激素,免疫細(xì)胞產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子也有神經(jīng)-內(nèi)分泌樣作用：,① 干擾素與阿片受體結(jié)合，產(chǎn)生阿片樣鎮(zhèn)痛作用；② 腫瘤壞死因子（TNF）可促使下丘腦分泌糖皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）；

37、③ 白介素（IL-1）可直接作用于CNS，使體溫升高，代謝增強(qiáng)，食欲降低，促進(jìn)CRH、TSH的釋放而抑制LH的分泌；④ 白介素2（IL-2）可促使CRH、ACTH、內(nèi)啡肽的釋放等。,1、應(yīng)激與心肌損傷 大量兒茶酚胺所引起的心肌損傷，稱為應(yīng)激性心肌病，給動物注射大量腎上腺素或異丙腎上腺素也可引起類似的心肌損害，故稱為兒茶酚胺性心肌損傷。其可能機(jī)制是,（三）心血管系統(tǒng),（1）兒茶酚胺增加心肌耗氧量，使心肌發(fā)生功能性缺氧；（2）

38、兒茶酚胺刺激β受體使Ca2+ 跨膜內(nèi)流增加，形成鈣超載，導(dǎo)致肌原纖維過度收縮、斷裂；（3）兒茶酚胺在自身氧化過程中可產(chǎn)生自由基，并引發(fā)脂質(zhì)過氧化而使心肌膜結(jié)構(gòu)受損，出現(xiàn)功能性障礙；（4）兒茶酚胺可引起血小板聚積，啟動凝血過程，影響心肌微循環(huán)，加劇心肌缺血缺氧。,心性猝死是指由于心血管疾病而發(fā)生突然的死亡。目前，一般認(rèn)為心性猝死最重要的發(fā)病機(jī)制是心律失常特別是心室顫動，而應(yīng)激是心性猝死重要的誘發(fā)因素。應(yīng)激可通過以下途徑引起心律失常

39、導(dǎo)致心性猝死。,2、應(yīng)激與心性猝死,（1）交感神經(jīng)強(qiáng)烈興奮。應(yīng)激時，交感-腎上腺髓質(zhì)高度興奮，可降低心室纖顫閾值，使心室顫動較易發(fā)生。（2）冠狀動脈痙攣。應(yīng)激時，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，產(chǎn)生的兒茶酚胺等誘導(dǎo)血小板聚積釋放血栓素A2（TXA2）等，都可引起冠狀血管痙攣。冠狀血管痙攣使冠狀動脈血流量下降，心肌缺血，缺血后再灌注均可使心室纖顫閾值下降，心肌易損傷性增大，容易產(chǎn)生心性猝死。,應(yīng)激通過以下因素引起血壓升高：（1）高級神

40、經(jīng)活動紊亂。應(yīng)激刺激使大腦皮層興奮與抑制過程失調(diào)，心血管交感中樞形成穩(wěn)定的病理興奮灶，并通過各種神經(jīng)內(nèi)分泌途徑使外周小動脈收縮，阻力增加，血壓上升。,（2）交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮。,（3）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活。應(yīng)激時，由于交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，血流重新分布，使腎血流減少，刺激球旁細(xì)胞釋放腎素。,3、應(yīng)激與血壓升高,（4）血管加壓素。應(yīng)激原特別是劇烈疼痛，情緒緊張等刺激可使血管加壓素分泌增多，后者使血管平滑肌收縮，外周

41、阻力增加，血壓上升。（5）磷脂酰肌醇分解加強(qiáng)。應(yīng)激時大量分泌NE、血管加壓素、血管緊張素等，可促使磷脂酰肌醇分解，產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G）。IP3促進(jìn)細(xì)胞鈣池釋放鈣離子，使胞漿鈣離子濃度上升，血管平滑肌收縮，阻力增大，血壓上升。,1、食欲降低 慢性應(yīng)激時，消化功能的典型變化為食欲降低，嚴(yán)重時甚至可誘發(fā)神經(jīng)性厭食癥。 食欲減退可能與應(yīng)激時CRH分泌增加有關(guān)。因?yàn)榇笫竽X室內(nèi)注射CRH拮抗

42、劑可部分逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的進(jìn)食減少。,（四）消化系統(tǒng),2、黏膜屏障作用減弱 正常情況下，胃黏膜具有防止胃液本身的自身消化和拮抗食物或藥物等理化因素的損傷性刺激，這種保護(hù)機(jī)制稱為胃黏膜屏障。在機(jī)體遭受嚴(yán)重應(yīng)激時，胃黏膜屏障被破壞，易形成潰瘍。應(yīng)激時黏膜屏障作用減弱的原因如下：,（1）黏膜缺血。應(yīng)激時，因交感—腎上腺髓質(zhì)興奮，胃黏膜血管發(fā)生痙攣性收縮，引起黏膜缺血。① 黏膜缺血可直接引起粘膜上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落形成潰瘍；②

43、黏膜缺血，上皮細(xì)胞能量不足，不能合成足量的粘液和HCO3-，屏障作用減弱。,（2）糖皮質(zhì)激素增多。糖皮質(zhì)激素可抑制黏膜上皮細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，使細(xì)胞再生能力下降；糖皮質(zhì)激素和ACTH還可抑制胃黏液的合成分泌，也使黏膜屏障作用減弱。,① 前列腺素可刺激胃黏液和HCO3-分泌，是加強(qiáng)胃黏液—HCO3-屏障的有效刺激物，對胃黏膜細(xì)胞有保護(hù)作用，它可加強(qiáng)黏液細(xì)胞合成黏液，抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。② 應(yīng)激時由于胃黏膜缺血，導(dǎo)致黏膜上皮前列腺素合

44、成減少，對胃黏膜的保護(hù)減弱，潰瘍易于發(fā)生。,（3）前列腺素合成減少,細(xì)胞保護(hù)（cytoprotection）是由美國生理學(xué)家Jacobson于20世紀(jì)70年代后期根據(jù)Robert的發(fā)現(xiàn)提出的一個新概念。細(xì)胞保護(hù)，是指某些物質(zhì)如前列腺素（PG），具有防止或明顯地減輕有害物質(zhì)對消化道上皮細(xì)胞損害和致壞死作用的能力（也包括抗?jié)冏饔迷趦?nèi)）。這一概念一經(jīng)提出，很快被接受和廣泛應(yīng)用，不僅在消化道，而且也應(yīng)用于機(jī)體許多其他器官和系統(tǒng)。,（1）內(nèi)毒

45、素。嚴(yán)重應(yīng)激時，腸道缺血、缺氧，腸壁通透性增大，大量內(nèi)毒素進(jìn)入血液。內(nèi)毒素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活凝血因子XII，造成胃黏膜微循環(huán)障礙，使粘膜屏障作用減弱。（2）膽汁返流。嚴(yán)重應(yīng)激時十二指腸內(nèi)容物返流入胃，返流液中含有膽汁酸、胰酶等，它們可破壞胃粘膜的正常結(jié)構(gòu)和功能；同時也可增大胃黏膜的通透性，導(dǎo)致H+向胃粘膜反向彌散增加，大量H+進(jìn)入粘膜使粘膜充血、水腫、壞死、形成潰瘍。,3、粘膜損傷性因素增加,1、急性應(yīng)激時，外周血液中可見（1

46、）白細(xì)胞數(shù)目增多，核左移，（2）血小板數(shù)增多，纖維蛋白原濃度升高，凝血因子V、VIII、血漿纖溶酶原、抗凝血酶III等的濃度也升高。上述變化既有抗感染、抗損傷出血有利方面，也有促進(jìn)血栓，彌散性血管內(nèi)凝血的不利方面。2、慢性應(yīng)激時，動物常出現(xiàn)貧血，血清鐵降低，類似于缺鐵性貧血。其機(jī)制可能與單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)對紅細(xì)胞的破壞加速有關(guān)。,（五）血液系統(tǒng),1、應(yīng)激與生長（1）急性應(yīng)激時GH升高，但慢性心理應(yīng)激時GH分泌卻減少，且靶組織對I

47、GF-I出現(xiàn)抵抗。（2）慢性應(yīng)激時，生長抑素、糖皮質(zhì)激素均抑制促甲狀腺激素的分泌；糖皮質(zhì)激素還可抑制T4（甲狀腺素）轉(zhuǎn)化為活性更高的T3，使甲狀功能低下。上述因素皆可導(dǎo)致幼畜生長發(fā)育受阻。,（六）內(nèi)分泌系統(tǒng),應(yīng)激可引起神經(jīng)-內(nèi)分泌功能的廣泛變化，而持續(xù)應(yīng)激則與多種內(nèi)分泌功能的紊亂有關(guān)。例如：,（1）下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）可在各個水平抑制性腺功能：機(jī)體的ACTH、皮質(zhì)醇水平偏高；而LH、雄激素或雌激素水平降低，且性腺對性

48、激素產(chǎn)生對抗作用。（2）強(qiáng)烈的應(yīng)激可出現(xiàn)性欲減退，發(fā)情周期紊亂等癥狀。,2、應(yīng)激與性功能,1、應(yīng)激條件下，腎上腺素和去甲腎上腺素大量分泌，腎上腺素和去甲腎上腺素加速肝臟和肌肉中糖原的分解，使血糖水平升高；同時促進(jìn)脂肪分解，增加血漿中的游離脂肪酸，使能量代謝率增高。,六、應(yīng)激時代謝的變化,（1）皮質(zhì)醇促進(jìn)肝細(xì)胞將氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦翁窃?，增加肝糖原的貯存；（2）皮質(zhì)醇有抗胰島素作用，降低肌肉與脂肪等組織、細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)性，使外周組織

49、對葡萄糖攝取利用減少，使血糖濃度升高；（3）皮質(zhì)醇促進(jìn)肝外組織蛋白質(zhì)的分解代謝，為肝臟提供氨基酸，同時增強(qiáng)肝內(nèi)與糖異生有關(guān)的酶的活性，使糖異生過程大大增強(qiáng)；,2、應(yīng)激條件下，皮質(zhì)醇大量分泌，皮質(zhì)醇的主要功能是促進(jìn)糖異生：,（4）皮質(zhì)醇促進(jìn)脂肪分解，增強(qiáng)脂肪酸在肝內(nèi)的氧化過程，有利于糖異生。（5）皮質(zhì)醇促進(jìn)糖異生。糖異生主要原料是乳酸、甘油和氨基酸。例如，甘油被磷酸化為磷酸甘油后，氧化成磷酸二羥丙糖，再循糖酵解逆行過程合成糖。通過

50、磷酸丙糖中間產(chǎn)物的間接途徑合成肝糖原所需的能量大于葡萄糖直接合成肝糖原的能量消耗。因此，應(yīng)激導(dǎo)致的糖異生必然導(dǎo)致能量的額外損耗。,應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體在生命進(jìn)化過程中獲得的維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性機(jī)制。它是在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)控制下的全身性非特異性防御反應(yīng)，旨在動員機(jī)體內(nèi)在力量去抵抗、消除各種應(yīng)激刺激產(chǎn)生的損傷性效應(yīng)，防止內(nèi)環(huán)境的劇烈波動。因此，從適應(yīng)角度看，應(yīng)激具有積極意義：,七、應(yīng)激的生物學(xué)意義,在神經(jīng)內(nèi)分泌因素的作用下，機(jī)體的能源物質(zhì)（脂肪、糖原

51、等）分解旺盛，血漿中葡萄糖、游離脂肪酸濃度大幅度上升，為應(yīng)激機(jī)體提供充足的能源。,（一）促使能源物質(zhì)分解，為機(jī)體提供能量,1、應(yīng)激狀態(tài)下，腦、心、肺等重要生命器官功能顯著增強(qiáng)。例如：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的靈敏性提高；（2）心輸出量增大，血流速度加快；（3）呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張，呼吸運(yùn)動加深加快，肺泡通氣量增大，有利于機(jī)體攝入更多的氧以滿足代謝水平提高的需要。2、消化、生殖系統(tǒng)的功能處于暫時的抑制狀態(tài)。

52、,（二）對器官功能作適應(yīng)性調(diào)整,在應(yīng)激源作用后數(shù)小時內(nèi)機(jī)體便大量合成多種保護(hù)性物質(zhì)，一類是急性期蛋白，另一類是應(yīng)激蛋白（又稱熱休克蛋白）。 應(yīng)激蛋白在機(jī)體的生長發(fā)育、防御保護(hù)、生化代謝等方面有重要作用，特別是對損傷性刺激的抵抗力方面尤為突出。例如，它可以增強(qiáng)機(jī)體對熱應(yīng)激的耐受力，可減輕心肌缺血，改善心功能。,（三）保護(hù)性物質(zhì)大量產(chǎn)生,一般情況下，應(yīng)激反應(yīng)抗損傷效應(yīng)是起主導(dǎo)作用的，但同時也兼有損傷性作用：1、能源物質(zhì)大量消耗 2

53、、心、肺等臟器“超負(fù)荷”運(yùn)作3、免疫防御機(jī)能受到抑制4、腎、胃腸等臟器在血流重新分布中受到損傷 應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈而持久地進(jìn)行下去，必然導(dǎo)致機(jī)體“元?dú)獯髠?，這時應(yīng)激的損傷性作用成為主要矛盾，機(jī)體將出現(xiàn)各種應(yīng)激性損傷。,（四）應(yīng)激的損傷性作用,當(dāng)機(jī)體遇到感染、缺氧、創(chuàng)傷、手術(shù)、饑餓、疼痛、寒冷以及精神緊張和焦慮不安等情況時,血中ACTH濃度立即增加,導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素也相應(yīng)增多。一般將能引起ACTH與糖皮質(zhì)激素分泌增加的各種刺