真核細(xì)胞的結(jié)構(gòu)基因包含了編碼序列和非編碼序列

1、第九節(jié) 基因的結(jié)構(gòu)和功能,基因(gene):具有特定功能的核酸片斷。,基因組和染色體組的概念,基因組（genome)： 泛指一個(gè)生命體、病毒或細(xì)胞器的全部遺傳物質(zhì)；在真核生物，基因組是指染色體組（單倍體）的DNA?；蚪M學(xué)(genomics)就是發(fā)展和應(yīng)用DNA制圖、測(cè)序新技術(shù)以及計(jì)算機(jī)程序，分析生命體（包括人類）全部基因組結(jié)構(gòu)及功能。,染色體組（chromosome)：生物單倍體細(xì)胞中完整的一套所含的全部染色體。,,基

2、因組學(xué)包括3個(gè)不同的亞領(lǐng)域結(jié)構(gòu)基因組學(xué)(structural genomics) 功能基因組學(xué)(functional genomics)比較基因組學(xué)(comparative genomics),基因組學(xué)概念,（一） 病毒生物基因組,乙型肝炎病毒（HBV）基因組(長(zhǎng)約3.2kb ),編碼序列具有重疊現(xiàn)象,（二）原核生物基因組與病毒的基因組有相似特點(diǎn)，又有其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能。,(1)細(xì)菌的基因組通常僅由一條環(huán)狀雙鏈D

3、NA分子 (2)具有操縱子結(jié)構(gòu)，數(shù)個(gè)功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因串聯(lián)在一起，受同一個(gè)調(diào)節(jié)區(qū)的調(diào)節(jié)。數(shù)個(gè)操縱子還可以由一個(gè)共同的調(diào)節(jié)基因（regulatorygene）所調(diào)控。(3) 結(jié)構(gòu)基因在細(xì)菌染色體基因組中都是單拷貝但是編碼rRNA的基因往往是多拷貝的,有利于核糖體的快速組裝，在急需蛋白質(zhì)細(xì)胞時(shí)在短時(shí)間內(nèi)有大量核糖體生成。,,(4)和病毒的基因組相似，不編碼的DNA部份所占比例比真核細(xì)胞基因組少得多（5）具有編碼同工酶的同基因（iso

4、gene） 例如，在大腸桿菌基因組中有兩個(gè)編碼分支酸（chorismicacid）變位酶的基因 兩個(gè)編碼乙酰乳酸（acetolactate）合成酶的基因。（6）和病毒基因組不同的是，在細(xì)菌基因組中不會(huì)出現(xiàn)基因重疊現(xiàn)象。,（二）真核生物基因組,1、真核生物基因組的特點(diǎn)：（1）真核生物基因組DNA與蛋白質(zhì)結(jié)合形成染色質(zhì)，儲(chǔ)存于細(xì)胞核內(nèi) （2）真核細(xì)胞一個(gè)結(jié)構(gòu)基因經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯生成一個(gè)mRNA分子和一條多肽

5、鏈。（3）單一序列為主，存在大量重復(fù)序列。（4）基因組中不編碼的區(qū)域多于編碼區(qū)域。（5）大部分基因含有內(nèi)含子，因此，基因是不連續(xù)的。（6）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于原核生物的基因組，具有許多復(fù)制起點(diǎn)，而每個(gè)復(fù)制子的長(zhǎng)度較短。（7） 存在多基因家族和超基因家族,2．真核基因組中DNA序列的分類 （1）單一序列（unique sequence） （2）中度重復(fù)序列： （3）高度重復(fù)序列,即一個(gè)編碼基因轉(zhuǎn)錄生成一

6、個(gè)mRNA分子，經(jīng)翻譯生成一條多肽鏈。,重復(fù)序列,Types of repeat,高度重復(fù)序列106以上20% (hight repetitive sequence),,衛(wèi)星DNA（隨體DNA 、主縊痕區(qū)、端粒、 Y染色體長(zhǎng)臂異染色質(zhì)區(qū)）：,反向重復(fù)序列：,復(fù)雜重復(fù)序列：,2~10bp，用梯度離心法將它與主體DNA分開(kāi)，其序列成串排列,簡(jiǎn)單重復(fù)。微衛(wèi)星DNA，2~6bp為重復(fù)單位，長(zhǎng)度10

7、~60bp，高度重復(fù)，表現(xiàn)為高度多態(tài)。,DNA分子雙鏈的某些部分，堿基排列呈反向序列相同現(xiàn)象。如：,靈長(zhǎng)類動(dòng)物特有，重復(fù)順序由交替變化嘌呤、嘧啶組成多種重復(fù)結(jié)構(gòu)共存的的重復(fù)順序。,終止子結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)錄形成的發(fā)夾結(jié)構(gòu),高度重復(fù)順序的功能: 參與復(fù)制水平的調(diào)節(jié)、基因表達(dá)的調(diào)控，有些反向重復(fù)順序可以形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，這對(duì)穩(wěn)定RNA分子免遭分解有重要作用。,中度重復(fù)序列103~104 10%(intermediaterepetitive se

8、quence),,短分散元件(SINEs)：,長(zhǎng)分散元件(LINEs)：,平均長(zhǎng)度小于500bp，兩個(gè)片段間隔約1000 bp的單拷貝序列。 例如人類Alu家族（Alu family），占人類基因組的3％－6％，由300bp構(gòu)成，在第170位附近都是AGCT順序，可被內(nèi)切酶AluⅠ。重復(fù)達(dá)30－50萬(wàn)次，平均5kbDNA就有一個(gè)Alu順序。,重復(fù)序列長(zhǎng)度大于1000 bp重復(fù)序列之間間隔10~30 bp單拷貝序列。在人類基因組可重復(fù)幾

9、十次串聯(lián)在一起形成基因簇有稱串聯(lián)重復(fù)基因。,3.多基因家族（multi gene family）,真核基因組的特點(diǎn)之一。多基因家族是指由某一祖先基因經(jīng)過(guò)重復(fù)和變異所產(chǎn)生的一組基因。,多基因家族分類,多基因家族大致可分為兩類：一類是基因家族成簇地分布在某一條染色體上，它們可同時(shí)發(fā)揮作用，合成某些蛋白質(zhì)，如組蛋白基因家族就成簇地集中在第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)2帶到3區(qū)6帶區(qū)域內(nèi)。另一類是一個(gè)基因家族的不同成員成簇地分布不同染色體上，這

10、些不同成員編碼一組功能上緊密相關(guān)的蛋白質(zhì)，如珠蛋白基因家族、HLA基因家族,假基因（pseudo gene）,在多基因家族中，某些成員并不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，這些基因稱為假基因（pseudo gene）。假基因與有功能的基因同源，原來(lái)可能也是有功能的基因，但由于缺失，倒位或突變點(diǎn)等，使這一基因失去活性，成為無(wú)功能基因?？赡苁腔蚪?jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄后生成的RNA前體通過(guò)剪接失去內(nèi)含子形成mRNA，如果mRNA經(jīng)反復(fù)逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生cDNA，再整

11、合到染色體DNA中去，便有可能成為假基因。與相應(yīng)的正?；蛳啾?，假基因往往缺少正?；虻膬?nèi)含子，兩側(cè)有順向重復(fù)序列。,4、基因組中的轉(zhuǎn)座因子—“移動(dòng)的控制基因?qū)W說(shuō)” 轉(zhuǎn)座子（transposable element）：基因組中存在的能夠自發(fā)地在基因組內(nèi)移動(dòng)，從染色體的一個(gè)區(qū)段轉(zhuǎn)移到另一區(qū)段或從一條染色體轉(zhuǎn)入另一條染色體的DNA片段。 轉(zhuǎn)座因子轉(zhuǎn)座后能夠改變轉(zhuǎn)座部位基因的結(jié)構(gòu)和功能。1951年Barbara

12、 Mclintock首先在玉米中發(fā)現(xiàn)。,轉(zhuǎn)座子可以分為兩大類：,以DNA-DNA方式轉(zhuǎn)座的轉(zhuǎn)座子和反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子(retrotransposon）。第一類轉(zhuǎn)座子可以通過(guò)DNA復(fù)制或直接切除兩種方式獲得可移片段，重新插入基因組DNA中。第二類轉(zhuǎn)座子又稱為返座元（retroposon）是近年新發(fā)現(xiàn)的由RNA介導(dǎo)轉(zhuǎn)座的轉(zhuǎn)座元件，在結(jié)構(gòu)和復(fù)制上與反轉(zhuǎn)錄病毒類似，只是沒(méi)有病毒感染必須的env基因，它通過(guò)轉(zhuǎn)錄合成mRNA，再逆轉(zhuǎn)錄合成新的元件整

13、合到基因組中完成轉(zhuǎn)座，每轉(zhuǎn)座1次拷貝數(shù)就會(huì)增加1份，因此它是目前所知高等植物中數(shù)量最大的一類可活動(dòng)遺傳成分。,,二、真核生物的斷裂基因 斷裂基因（split gene） ：真核細(xì)胞的結(jié)構(gòu)基因包含了編碼序列和非編碼序列，編碼序列被非編碼序列隔開(kāi)，形成鑲嵌排列的斷裂形式，稱為斷裂基因。 外顯子內(nèi)含子接頭的“GT—AG”法則,GC框：調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的活動(dòng)。,CAAT框,增強(qiáng)子,尾部區(qū),,,人類?珠蛋白基因結(jié)構(gòu)圖,內(nèi)含子1（I1）,內(nèi)

14、含子2（I2）,外顯子 3（E3）105 146,外顯子 2 （E2）31 104,5?,3?,?,轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn),,TATA框RNA聚合酶結(jié)合決定轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn),,CAAT框RNA聚合酶結(jié)合控制轉(zhuǎn)錄頻率,外顯子 1 （E1）1 30,,AATAAA,結(jié)構(gòu)基因,,編 碼 區(qū),非編碼區(qū),調(diào) 控 區(qū),,外顯子：具有編碼意義,內(nèi)含子：無(wú)編碼意義（ 5'GT、 3'A

15、G； GT -AG法則）,,前導(dǎo)區(qū),,啟動(dòng)子,終止子,,TATA框,,mRNA裂解信號(hào)(AATAAA),回文結(jié)構(gòu),GC框 GC框,轉(zhuǎn)錄終止信號(hào),,基因表達(dá)調(diào)控的生物學(xué)意義,適應(yīng)環(huán)境、維持生長(zhǎng)和增殖,維持個(gè)體發(fā)育與分化,三、基因表達(dá)的調(diào)控,,基因表達(dá)調(diào)控的基本原理,基因表達(dá)的多級(jí)調(diào)控,基因激活,轉(zhuǎn)錄起始 轉(zhuǎn)錄后加工mRNA降解,轉(zhuǎn)錄起始,（一） 原核生物基因表達(dá)調(diào)控,操縱子（operon）是指功能上相關(guān)的

16、一組基因，在染色體上串聯(lián)在一起的一個(gè)轉(zhuǎn)錄單位。,1．操縱子概念、結(jié)構(gòu)及功能,,,,操縱子的結(jié)構(gòu),,操縱子,控制區(qū),信息區(qū)：,,調(diào)節(jié)基因（Regulatory gene):阻遏蛋 白編碼基因。,啟動(dòng)基因（Promotor)為cAMP受體、蛋白和RNA聚合酶結(jié)合區(qū)。,操縱基因（Operator)：阻遏蛋白結(jié)合點(diǎn),由一個(gè)或數(shù)個(gè)結(jié)構(gòu)基因串聯(lián)在一起,乳糖操縱子調(diào)節(jié)機(jī)制,1.乳糖操縱子(lac operon)的結(jié)構(gòu),大腸桿菌乳糖操縱子,,,?,?

17、,?,,,,轉(zhuǎn)錄,翻譯,,負(fù)調(diào)節(jié):,關(guān)閉狀態(tài),負(fù)調(diào)節(jié)蛋白（阻遏物）將基因關(guān)閉，使其不能轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)方式。,,,,+,+,+,,,,轉(zhuǎn)錄,翻譯,,,,RNA聚合酶,,,,乳糖,半乳糖,,,,,,,打開(kāi)狀態(tài),,,RNA聚合酶,?,（二）真核細(xì)胞的基因表達(dá)調(diào)控,,1.環(huán)境因素對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的影響,2.激素、蛋白質(zhì)因子等對(duì)基因表達(dá) 調(diào)控的影響,3.染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化,真核細(xì)胞基因的調(diào)控,轉(zhuǎn)錄前及轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié):基因數(shù)量,結(jié)構(gòu),組蛋白轉(zhuǎn)位模型,

18、,基因突變,突變（mutation）： 是指遺傳物質(zhì)發(fā)生的可遺傳的變異。,突變,,染色體畸變（chromosome aberration）：染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變。,基因突變（gene mutation）：狹義的突變，所指基因的核苷酸順序或數(shù)目發(fā)生改變。,一、基因突變的基本概念,基因突變（gene mutation）：基因組DNA分子在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對(duì)組成或排列順序的改變 。,突變基因（mutation gen

19、e）：突變后在原座位上出現(xiàn)的新的基因。。,自發(fā)突變（spontaneous mutation） ：在自然條件下，有機(jī)體由于與環(huán)境隨機(jī)相互作用或偶然的復(fù)制錯(cuò)誤而發(fā)生的突變 。,誘發(fā)突變（induced mutation） ：使用誘變劑處理生物體而產(chǎn)生的突變 。,根據(jù)突變發(fā)生的條件分類：,生殖細(xì)胞突變 ：發(fā)生在生殖細(xì)胞中的基因突變，可通過(guò)有性生殖遺傳給后代，并存在于子代的每個(gè)細(xì)胞中。,體細(xì)胞突變 ：發(fā)生在體細(xì)胞中的基因突變，不會(huì)傳遞給子代，

20、但可傳遞給由突變細(xì)胞分裂所形成的子細(xì)胞，在局部形成突變細(xì)胞群，它可能成為病變甚至癌變的基礎(chǔ)。,各據(jù)突變發(fā)生的細(xì)胞分類：,核基因組DNA發(fā)生突變突變發(fā)生在線粒體DNA，而且這類突變可累及腦、心臟、骨骼肌、腎臟等多種器官和組織，造成人類多種疾病，并與衰老有關(guān)。,各據(jù)突變發(fā)生的遺傳物質(zhì)分類：,突變的方向,,正向突變（forward mutation）：A→a,負(fù)向突變（suppresor mutation）：a →A,對(duì)外界環(huán)境的依賴,

21、,非條件型突變（nonconditional mutation）,條件型突變（conditional mutation）,DNA序列改變,,多點(diǎn)突變：堿基序列的改變,點(diǎn)突變：堿基置換,,轉(zhuǎn)換,顛換,,缺失,插入,二、基因突變的類型及其分子機(jī)制,（一）堿基替代,（二）堿基的插入與缺失,（三）動(dòng)態(tài)突變,,（一）堿基替代,一個(gè)堿基被另一堿基取代而造成的突變,,轉(zhuǎn)換（transition）,顛換（transversion）,：嘌呤→嘌呤，嘧啶→

22、嘧啶,：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤,化學(xué)因素,機(jī)制,① 誘發(fā)DNA分子化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，使復(fù)制后出現(xiàn)堿基替換 。,機(jī)制,② 核苷酸類似物的摻入，造成堿基錯(cuò)配 。,堿基替代引起的基因突變的效應(yīng),1、同義突變（same-sense or synonymous mutation）:堿基的改變并未引起編碼的氨基酸改變。例如，CCA→脯氨酸，當(dāng)A→G后，CCG→脯氨酸。,2、錯(cuò)義突變（missense mutation） :堿基的改變引起編碼的氨基酸改變

23、。例如，GAG→谷氨酸，A→T，GUG→纈氨酸。,,例：正常血紅蛋白β鏈的第6位氨基酸 GAG → GTG 谷氨酸 纈氨酸 HbA HbS （導(dǎo)致鐮形細(xì)胞性貧血）,3、無(wú)義突變（non-sense mutation）:堿基的改變使該三聯(lián)體不再構(gòu)成任何氨基酸的密碼子，而形成終止信號(hào)。例如：TAC→酪氨酸，C → A，TAA → mRNA → UA

24、A →終止信號(hào),4、終止密碼突變（termination codon mutation）：當(dāng)DNA分子中一個(gè)終止密碼發(fā)生突變，成為編碼氨基酸的密碼子時(shí)，多肽鏈的合成將繼續(xù)進(jìn)行下去，肽鏈延長(zhǎng)直到遇到下一個(gè)終止密碼子時(shí)方停止，因而形成了延長(zhǎng)的異常肽鏈。也稱延長(zhǎng)突變（elongtion mutation）,5、抑制基因突變（suppressor gene mutation）：當(dāng)基因內(nèi)部不同位置上的不同堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次突

25、變的遺傳效應(yīng)。例如，Hb Harlem是 β鏈第6位谷氨酸→纈氨酸，死亡。第73位天冬氨酸→天冬酰胺；但Hb Harlem臨床表現(xiàn)卻較輕，即β73的突變抑制了β6突變的有害效應(yīng)。,(二）堿基的插入與缺失,1、移碼突變,移碼突變（frame-shift mutation）是指DNA鏈上插入或丟失1個(gè)、2個(gè)甚至多個(gè)堿基（但不是三聯(lián)體密碼子及其倍數(shù)），在讀碼時(shí)，由于原來(lái)的密碼子移位，導(dǎo)致在插入或丟失堿基部位以后的編碼都發(fā)生了相應(yīng)改變。,整

26、碼突變（codon mutation）在DNA鏈的密碼子之間插入或丟失一個(gè)或幾個(gè)密碼子，則合成的肽鏈將增加或減少一個(gè)或幾個(gè)氨基酸，但插入或丟失部位的前后氨基酸順序不變,又稱為或密碼子插入或丟失（codon insertion or deletion）,2、整碼突變,移碼突變,整碼突變,染色體錯(cuò)誤配對(duì)不等交換（mispaired synapsis and unequal crossing-over）減數(shù)分裂期間，同源染色體間的同源部分發(fā)生

27、聯(lián)會(huì)和交換，如果聯(lián)會(huì)時(shí)配對(duì)不精確，會(huì)發(fā)生不等交換，造成一部分基因缺失和部分基因重復(fù)。這種突變常用解釋大段多核苷酸的丟失和重復(fù)。,3、染色體錯(cuò)誤配對(duì)不等交換,（三）動(dòng)態(tài)突變,動(dòng)態(tài)突變(dynamic mutation)：DNA分子中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)隨著世代的傳遞發(fā)生擴(kuò)增而導(dǎo)致的突變。,脆性X綜合癥：由于三核苷酸（CCG）重復(fù)序列的拷貝數(shù)隨傳遞次數(shù)的增加而重復(fù)數(shù)增加而造成。,三、基因突變的后果,（一）不產(chǎn)生有害影響,例如，血清蛋白類型、A

28、BO血型、HLA類型及各種同工酶型等都是基因突變形成的。有少數(shù)情況下，基因突變還可產(chǎn)生有利于機(jī)體生存的積極效應(yīng)。這些無(wú)害或有利的突變是生物多樣性與進(jìn)化發(fā)展的重要源泉。,三、基因突變的后果,（二）引起遺傳性疾病,編碼結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變可產(chǎn)生分子病，如血紅蛋白?。痪幋a酶的基因突變，導(dǎo)致酶功能異常，導(dǎo)致代謝紊亂，產(chǎn)生遺傳性酶病。,三、基因突變的后果,（三）與腫瘤形成密切相關(guān),目前認(rèn)為與癌癥發(fā)生直接相關(guān)的基因有癌基因（oncogene）及抑癌基

29、因（tumor suppressor genes）。基因突變一方面可使原癌基因激活另一方面可使抑癌基因缺失或失活，這兩方面的變化都可導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。,修復(fù)(repairing) 是對(duì)已發(fā)生分子改變的補(bǔ)償措施，使其回復(fù)為原有的天然狀態(tài)。,光修復(fù)(light repairing)切除修復(fù)(excision repairing)重組修復(fù)(recombination repairing)SOS修復(fù),修復(fù)的主要類型,四、DNA損傷的修

30、復(fù),物理因素 紫外線(ultra violet, UV)、各種輻射,（一）、光修復(fù),波長(zhǎng)300~600nm的可見(jiàn)光,,光復(fù)活酶,,,修復(fù),,,（二）、切除修復(fù),,,,,,（三）、復(fù)制后修復(fù),,,,,,,（四）SOS修復(fù),當(dāng)DNA損傷廣泛難以繼續(xù)復(fù)制時(shí)，由此而誘發(fā)出一系列復(fù)雜的反應(yīng)。在E. coli，各種與修復(fù)有關(guān)的基因，組成一個(gè)稱為調(diào)節(jié)子(regulon)的網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控系統(tǒng)。這種修復(fù)特異性低，對(duì)堿基的識(shí)別、選擇能力差。通過(guò)SOS修復(fù)

31、，復(fù)制如能繼續(xù)，細(xì)胞是可存活的。然而DNA保留的錯(cuò)誤較多，導(dǎo)致較廣泛、長(zhǎng)期的突變。,基因突變與腫瘤,（一）二次突變假說(shuō)：20世紀(jì)70年代Knudson提出正常細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)兩次或兩次以上突變才能轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。而且細(xì)胞在以后的發(fā)展中如果形成增殖優(yōu)勢(shì)而形成克隆，便構(gòu)成惡性腫瘤。如果兩次突變都發(fā)生在同一體細(xì)胞，發(fā)生的腫瘤是不遺傳的。如兩次突變中，第一次發(fā)生于生殖細(xì)胞，突變可能傳給后代，后代再經(jīng)一次突變即可形成遺傳性腫瘤。,癌基因、抑癌基因

32、與生長(zhǎng)因子的關(guān)系,癌基因,,抑癌基因,細(xì)胞,生長(zhǎng)因子,,,正調(diào)控,負(fù)調(diào)控,,,產(chǎn)物,（二）癌基因,癌基因(oncogene)細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc),細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc),,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)

33、制也沒(méi)有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。,細(xì)胞癌基因,細(xì)胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。,細(xì)胞癌基因的特點(diǎn):廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過(guò)其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來(lái)體現(xiàn)；被激活后，形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。,癌基因的激活,出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物 出現(xiàn)過(guò)量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物,癌基

34、因被激活的結(jié)果,癌基因的激活方式,1.基因突變：編碼取得突變?cè)斐苫蚓幋a的癌基因一級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。人肺癌細(xì)胞系HS242的癌基因GRAS1與正常人細(xì)胞癌基因C-HRAS比較，僅16位密碼由CAA →CTA，谷氨酰胺 → 亮氨酸。2.啟動(dòng)子插入：癌基因附近插入一個(gè)強(qiáng)有力的啟動(dòng)子，使其激活，轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)。例如病毒基因整合到細(xì)胞癌基因的適當(dāng)位置。鳥(niǎo)類白細(xì)胞增生病毒（ALV）LTR整合到細(xì)胞癌基因C-ERBB上游0.5kb后，激活該基因，引起細(xì)胞

35、增殖優(yōu)勢(shì)，形成雞紅細(xì)胞增多癥。,3.基因擴(kuò)增：DNA不斷復(fù)制使其拷貝數(shù)在基因組中大量增加，成為基因擴(kuò)增（gene amplification)。基因拷貝數(shù)增加，使其基因產(chǎn)物過(guò)量，而促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，癌基因ERBB的擴(kuò)增量達(dá)正常人的50倍。神經(jīng)細(xì)胞瘤中N-myc擴(kuò)增達(dá)正常的140-250倍。,4.染色體易位：,Burkitt淋巴瘤75%有染色體易位t(8,14)在8q24處有癌基因c-myc，而14q32處有免疫球蛋