急性腦出血馬朝桂

1、腦出血的血腫擴(kuò)大和血腫周圍組織損害,廣西醫(yī)科大學(xué) 馬朝桂,卒中是人類因疾病而死亡的三大疾病之一，現(xiàn)我國(guó)年發(fā)病近200萬，每年死亡近150萬，現(xiàn)存病人700萬，每年因卒中花費(fèi)約200億人民幣。腦出血（ICH）是指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，其死亡率和致殘率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于缺血性卒中。在美國(guó)ICH新發(fā)病病人約每年37萬，每發(fā)1例ICH患者一生中所花費(fèi)用為12萬美元左右，而社會(huì)負(fù)擔(dān)高達(dá)8～9萬美元。Stephan2003年在分析美國(guó)一份40000名

2、腦出血患者的臨床資料時(shí)發(fā)現(xiàn)約35～52%的病人在發(fā)病后一個(gè)月內(nèi)死亡。,在我國(guó)，數(shù)據(jù)顯示ICH占卒中的比例為25～30%，2004年楊期東教授發(fā)表一篇文章顯示，在長(zhǎng)沙地區(qū)， ICH占所有卒中的55.4%。我國(guó)ICH發(fā)病率為60～80/10萬人口/年，急性期病死率約為30%～40%，甚至有作者報(bào)道，在ICH發(fā)病后30天內(nèi)的病死率可高達(dá)50%。因此如何預(yù)防ICH的發(fā)生和治療，改善ICH患者預(yù)后是臨床工作的一個(gè)迫切問題。,我們知道，在缺血性卒中

3、，由于發(fā)現(xiàn)了缺血半暗帶和離子瀑布形成，所以才提出了在治療時(shí)間窗內(nèi)溶栓治療和盡早使用腦保護(hù)劑。溶栓治療和腦保護(hù)劑治療可說是一個(gè)革命性的進(jìn)展，就是得益于對(duì)缺血性中風(fēng)的病理生理研究的發(fā)現(xiàn)，尤其發(fā)現(xiàn)半暗帶細(xì)胞耐受缺血缺氧時(shí)限提示了治療時(shí)間窗，得出時(shí)間就是大腦的重要觀念。然而，以往對(duì)腦出血發(fā)病后的病理生理認(rèn)識(shí)不足，在治療方面一直看不到曙光。故多年來臨床醫(yī)師常常自問：對(duì)腦出血治療除了降顱壓，我們還能做什么？,董強(qiáng)教授在一篇文章提到，在缺血性中風(fēng)治療

4、方面，我們至少可以舉出一、二項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出陽性結(jié)果，如rtPA在3h內(nèi)靜脈溶栓、尿激酶動(dòng)脈內(nèi)溶栓、低分子肝素在48h內(nèi)對(duì)缺血性腦血管病的療效以及自由基清除劑所得到的陽性結(jié)果。但對(duì)于ICH，還沒有真正有效的治療藥物。,近年來對(duì)ICH后的病理生理機(jī)制研究再度升溫，熱點(diǎn)是血腫的擴(kuò)大和血腫周圍組織損傷。眾多研究證實(shí)，ICH后除了存在周圍組織水腫外還存在血腫的擴(kuò)大和周圍組織一系列繼發(fā)性損害?，F(xiàn)在，隨著病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷加深，希望能針對(duì)性

5、地找到一些有效的新的治療手段。,一、腦出血后血腫的擴(kuò)大,ICH后病理損害機(jī)制包括直接損害和繼發(fā)損害。直接損害即血腫形成及血腫擴(kuò)大；ICH本身的血腫體積是決定其預(yù)后的重要因素，如殼核出血達(dá)到60～80ml昏迷患者病死率可高達(dá)90%。繼發(fā)損害也就是血腫周圍組織的缺血性損害和出血后發(fā)效應(yīng)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，ICH是一單相過程，由于血液凝固和周圍腦組織壓迫，出血會(huì)很快停止（數(shù)分鐘內(nèi)）。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)腦出血后血腫擴(kuò)大是一種常見現(xiàn)象。,

6、Qureshi等發(fā)現(xiàn)，血腫擴(kuò)大是腦出血后3小時(shí)內(nèi)神經(jīng)功能惡化的最主要原因，有報(bào)道腦葉出血病人發(fā)病12小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀加重通常與血腫擴(kuò)大有關(guān)。Brott等也發(fā)現(xiàn)在無凝血障礙情況下38%的ICH患者發(fā)病3小時(shí)內(nèi)的CT顯示血腫體積增加超過33%，其中2/3病人在基線掃描1小時(shí)內(nèi)的CT就顯示明顯擴(kuò)大。說明ICH后存在動(dòng)態(tài)過程，有些患者在發(fā)病早期出血量并不大，但在一定時(shí)間內(nèi)血腫體積會(huì)逐漸擴(kuò)大，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化，這也是影響預(yù)后的一個(gè)重要因素。故I

7、CH后需要緊急干預(yù),最好在發(fā)病3小時(shí)內(nèi)處理。,ICH后血腫形成立即造成腦組織損害，包括血腫的占位效應(yīng)腦組織受擠壓移位導(dǎo)致顱內(nèi)壓（ICP）增高和血腫對(duì)腦組織直接破壞。血腫擴(kuò)大則使腦組織受損加重，預(yù)后不良。腦出血病人發(fā)病最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)病情加重50%以上處于不同程度的血腫擴(kuò)大所致。血腫急速擴(kuò)大導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，腦疝形成，是早期死亡的主要原因。,（一）、血腫擴(kuò)大的判定標(biāo)準(zhǔn),判定血腫擴(kuò)大目前僅賴于CT檢查，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Fujii等提出的標(biāo)準(zhǔn)是血

8、腫體積超過原有體積的50%或血腫增加超過20ml。Kazui等提出血腫擴(kuò)大1.4倍或12.5ml為血腫擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)。Brott等提出血腫體積增加33%即意味著血腫直徑增加10%就可確定為血腫擴(kuò)大。國(guó)內(nèi)陽清偉等也以前后兩次CT檢查血腫體積之差≥12.5ml或兩次血腫體積之比擴(kuò)大1.4倍為血腫擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)?？傊?，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但文獻(xiàn)報(bào)告描述血腫擴(kuò)大，常常是出血量增加1倍以上。,（二）、血腫擴(kuò)大發(fā)生時(shí)間,文獻(xiàn)報(bào)道不同研究的結(jié)果較為一致。一般認(rèn)

9、為血腫擴(kuò)大的高發(fā)時(shí)間是發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在6～24小時(shí)之間，24小時(shí)以后幾乎不再出現(xiàn)血腫擴(kuò)大。陽清偉等報(bào)告，發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)ICH患者158例有血腫擴(kuò)大者27例，發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的患者95例，發(fā)生血腫擴(kuò)大20例，占整個(gè)血腫擴(kuò)大病人數(shù)的74.8%。有人報(bào)道，發(fā)病后數(shù)天甚至2周后出血部位的血腫體積增大，但這已經(jīng)不是早期活動(dòng)性出血致血腫擴(kuò)大的概念了，而應(yīng)屬于再出血范疇。,了解血腫擴(kuò)大發(fā)生的時(shí)間規(guī)律這對(duì)我們作病人的預(yù)后以及掌握早期治療有著重

10、要意義。病人發(fā)病后1-2小時(shí)CT檢查測(cè)量到血腫量，還不能作為最后血腫大小，因?yàn)?小時(shí)內(nèi)甚至24小時(shí)內(nèi)血腫有可能還要擴(kuò)大。,（三）、血腫擴(kuò)大的有關(guān)因素和機(jī)制,1、凝血機(jī)制障礙與血腫擴(kuò)大的關(guān)系：腦出血85%原因是高血壓動(dòng)脈硬化性腦出血，當(dāng)然也有15%是A瘤、AV畸形和動(dòng)脈淀粉樣變所致腦葉出血，只有極少數(shù)是凝血病引起，即多數(shù)病人出血前無凝血機(jī)制障礙。腦出血之后3小時(shí)內(nèi)凝血系統(tǒng)被激活，其激活的程度與出血量很有關(guān)系。若凝血酶生成不足血腫容易擴(kuò)大，

11、故對(duì)那些有凝血功能障礙和血小板聚集功能下降、有肝功能損害、常年酗酒的患者，腦出血后血腫容易擴(kuò)大。,2、血壓升高與血腫擴(kuò)大的關(guān)系:Brodeick報(bào)道，在6例有血腫擴(kuò)大伴神經(jīng)癥狀加重的患者中，有5例發(fā)病6小時(shí)內(nèi)收縮血壓≥195mmHg。Ohwaki分析76例高血壓腦出血患者，在校正出血量、clasgow昏迷量表等因素后，發(fā)現(xiàn)最大收縮壓與血腫擴(kuò)大獨(dú)立相關(guān)。Fujii等發(fā)現(xiàn)隨著血壓的升高，血腫擴(kuò)大的比例已逐漸升高，當(dāng)收縮壓為200-250mm

12、Hg時(shí)，血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為17%（16/92），而收縮壓＞250mmHg時(shí)，血腫擴(kuò)大發(fā)生率增至36%。,陽清偉等報(bào)道，對(duì)腦出血急性期血壓與血腫擴(kuò)大關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。他們采用Meta分析方法，納入7個(gè)研究共1416例患者，Meta分析顯示：血腫擴(kuò)大組入院時(shí)收縮壓顯著高于非血腫擴(kuò)大組；入院時(shí)舒張壓血腫擴(kuò)大組與非血腫擴(kuò)大組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,3、出血部位與血腫擴(kuò)大的關(guān)系：出血部位與血腫擴(kuò)大有密切關(guān)系?？拷饽也康某鲅灰讛U(kuò)大而丘腦出血的血腫擴(kuò)

13、大有較高的發(fā)生率。 4、血腫形態(tài)與血腫擴(kuò)大關(guān)系：類圓形血腫更為穩(wěn)定預(yù)后較好。不規(guī)則血腫常常易于出現(xiàn)活動(dòng)性出血，血腫擴(kuò)大。有人觀察到CT上不規(guī)則血腫擴(kuò)大比例為24%，是類圓形血腫擴(kuò)大(11%)的2倍。,（四）、血腫擴(kuò)大的防治,1、調(diào)整血壓：ICH急性期（2周）理想的血壓水平要根據(jù)病人具體情況而定。既要降低血壓，防止破裂血管繼續(xù)出血致血腫擴(kuò)大和加重局部腦組織水腫但又要避免過度過速降低血壓，因?yàn)檫^度過速降低血壓會(huì)降低灌注壓，加

14、重血腫周圍組織缺血性損傷。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)推薦的血壓控制水平為高血壓患者平均動(dòng)脈壓（MAP)應(yīng)低于130mmHg（舒張壓+1/3脈壓差）；手術(shù)后應(yīng)維持MAP＜110mmHg，如果能檢測(cè)顱內(nèi)壓則應(yīng)使腦灌注壓維持在70-100mmHg。,中國(guó)腦血管病防治指南在腦出血治療的調(diào)控血壓中指出，血壓≥200/110mmHg時(shí)，在降顱內(nèi)壓的同時(shí)可慎重平穩(wěn)降血壓，使血壓維持在略高于發(fā)病前血壓水平或180/105mmHg左右；收縮壓170-200mmHg或舒

15、張壓在100-110mmHg，暫時(shí)尚可不必使用降壓藥，先脫水降顱壓，并嚴(yán)密觀察血壓情況，必要時(shí)再用降血壓藥，血壓降低幅度不宜過大。,ICH時(shí)高血壓發(fā)生率非常高。Carlberg等和Morfis等的研究表明，ICH時(shí)平均動(dòng)脈壓＞140mmHg者約占34%，＞120mmHg者約占78%。Meyer和Bauer對(duì)降血壓治療與ICH患者預(yù)后關(guān)系進(jìn)行了研究，研究納入連續(xù)的167例ICH病人，治療組123例，另44例未進(jìn)行降血壓治療。治療組將收縮壓

16、控制在160-180mmHg，觀察6周后治療組昏迷患者比例和病死率均較對(duì)照組降低。,1995年Dandapani等87例原發(fā)性ICH患者的回顧性研究，所有患者均伴有高血壓，出血位于丘腦和基底節(jié)。對(duì)降低血壓治療6小時(shí)MAP＞125mmHg和MAP＜125mmHg 2組患者30天病死率和30天死亡/重度殘疾患者比例進(jìn)行比較。結(jié)果表明， MAP＞125mmHg者30天病死率高達(dá)40%，30天重度殘疾或死亡率達(dá)60%而MAP＜125mmH

17、g者分別只是21%和24%。上述試驗(yàn)雖然都是回顧性的，但確實(shí)提示降低血壓與患者的預(yù)后改善有一定聯(lián)系。,對(duì)于降血壓治療的藥物選擇，都應(yīng)優(yōu)先考慮使用靜脈降壓藥，最好應(yīng)用微量輸液泵，只有這樣才能平穩(wěn)控制血壓。微泵硝普鈉能隨時(shí)、迅速、平穩(wěn)地降血壓之所需水平，用法1-3微克/kg/min。也可用烏拉地爾（亞寧定）、拉貝洛爾等。1994年美國(guó)AHA高血壓ICH治療指南建議使用拉貝洛爾、尼卡地平、依那普利，但提出除非患者收縮壓超過240mmHg或舒張

18、壓超過140mmHg，否則應(yīng)避免使用能使周圍血管快速擴(kuò)張的硝普鈉。因?yàn)橄跗这c雖然能快速降低血壓，但可能導(dǎo)致ICP迅速升高并嚴(yán)重影響CPP。,2、止血：發(fā)病后3-4小時(shí)內(nèi)進(jìn)行止血治療可以減少血腫擴(kuò)大、改善預(yù)后。越早開始治療預(yù)后越好。以往使用的抗纖維蛋白溶酶劑（如氨基已酸和氨甲環(huán)酸）它可限制已有血拴的分解但并不能促進(jìn)凝血塊的形成，效果不佳。一項(xiàng)關(guān)于6-氨基已酸防止血腫擴(kuò)大的預(yù)試驗(yàn)因無效被中途停止。最近國(guó)外使用重組活化凝血因子Ⅶ有了令人鼓舞的

19、結(jié)果。,Mayer在399例發(fā)病在4小時(shí)內(nèi)腦出血患者隨即分為四組，4小時(shí)內(nèi)分別給予rFⅦa40微克/kg、80微克/kg、160微克/kg和安慰劑。3種劑量組的血腫擴(kuò)大的平均比例為16%、14%和11%，而安慰組患者血腫擴(kuò)大29%差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.11），治療組的病死率下降38%。,結(jié)果顯示：給予rFⅦa比安慰劑血腫擴(kuò)大明顯減小且隨劑量增加效果越明顯。發(fā)病4小時(shí)內(nèi)給予rFⅦa可限制血腫擴(kuò)大，降低死亡率，改善病人預(yù)后。另外有學(xué)者指

20、出使用rFⅦa，若在腦出血3小時(shí)之后才開始用藥則與安慰劑組比其血腫增大趨勢(shì)沒有什么差別，說明該項(xiàng)治療干預(yù)的治療時(shí)間窗是很短的。,rFⅦa作用是促進(jìn)局部受損血管的止血，在國(guó)外一些學(xué)者認(rèn)為是急性ICH內(nèi)科治療中最有前途的藥物。Ulla Hedner稱其是“萬能止血因子”！人凝血因子Ⅶ(FⅦa)作為凝血途徑的啟動(dòng)因子而發(fā)揮著重要作用。血管受傷后組織因子(TF)暴露并迅速與FⅦa形成復(fù)合物(TF-FⅦa)，其可激活小量的FⅩ而形成活性的FⅩa

21、，并形成小量的凝血酶。凝血酶促使血小板在傷口處聚集，同時(shí)小量凝血酶又在活化血小板附近激活FⅪ、FⅦ、FⅤ這樣就啟動(dòng)了凝血瀑布。另外TF-FⅦa復(fù)合物也激活FⅨ?；罨“褰Y(jié)合FⅨa、 FⅧa、 FⅤa產(chǎn)生大量FⅩa從而產(chǎn)生大量的凝血酶，放大整個(gè)凝血酶促反應(yīng)。,rFⅦa結(jié)構(gòu)與血漿提取的FⅦa存在差異，但體外試驗(yàn)已證明兩者的生物學(xué)功能完全一致。注射rFⅦa后TF被大量的rFⅦa飽和從而發(fā)揮最大的生理作用。另外在放大凝血酶促反應(yīng)階段rFⅦa

22、不依賴TF產(chǎn)生FⅩa ，因此止血效率更高。rFⅦa其獨(dú)特的作用機(jī)制決定了它只作用于血管損傷部位，而不會(huì)激活全身凝血過程，而且rFⅦa的半衰期短（2.5h），可能會(huì)成為腦出血超早期治療的一個(gè)理想制劑。國(guó)外臨床觀察顯示：凝血功能正常的ICH患者，在4h內(nèi)使用能顯著降低死亡率和致殘率，并且可使存活患者獨(dú)立生活能力可能增加一倍。,1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)rFⅦa上市以來，眾多研究者對(duì)腦出血早期使用rFⅦa進(jìn)行了一系列的臨床試驗(yàn)。Mayer等在

23、2001年8月-2002年10月在7個(gè)國(guó)家14個(gè)研究中心開展小型Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以判斷rFⅦa在腦出血早期治療的安全性和可行性。48例ICH隨機(jī)分成治療組和安慰劑組，治療組在3h內(nèi)分別用rFⅦa 10、20、40、80、120、160微克/kg，結(jié)果顯示從10-160微克/kg的劑量范圍內(nèi)rFⅦa都是安全的。,在看到rFⅦa治療令人鼓舞的效果時(shí)，也應(yīng)注意其存在的并發(fā)血栓形成可能性。就是Mayer隨后的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在rFⅦa治療組，大中

24、動(dòng)脈血栓形成事件的發(fā)生率占7%超過對(duì)照組的2%。2005年中期Mayer等也啟動(dòng)一項(xiàng)為期二年的納入580例ICH患者使用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察其療效和并發(fā)癥問題。另外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)在活體使用rFⅦa可增加循環(huán)中的某些致炎細(xì)胞因子的含量，如白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-8。因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用rFⅦa ，以免由于大量致炎因子的釋放導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。,3、超早期手術(shù)治療：腦出血后血腫擴(kuò)大是在發(fā)病后最初數(shù)小時(shí)，如果早期手術(shù)處理出血血管有可能避免血腫

25、擴(kuò)大，但國(guó)外一項(xiàng)超早期（4小時(shí)內(nèi)）手術(shù)的臨床試驗(yàn)，在進(jìn)行了11例后因術(shù)后再出血的比例較大（4/11）而中止。由美國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)Gregson等發(fā)起的多中心開放性前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)——國(guó)際性腦出血外科治療研究共納入27個(gè)國(guó)家83個(gè)研究中心的1033例發(fā)病16-49h的ICH患者隨機(jī)分為早期手術(shù)組（24h內(nèi)）和內(nèi)科治療組結(jié)果顯示兩組療效無明顯差異，12h內(nèi)和12h后手術(shù)亦無明顯差異。,國(guó)內(nèi)42家醫(yī)院納入377例病人（微創(chuàng)治療組195例對(duì)照組18

26、2例）的微創(chuàng)穿刺治療基底節(jié)區(qū)腦出血的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果：病死率沒有明顯差別，但治療組臨床14天及3個(gè)月神經(jīng)功能缺損程度和日?；顒?dòng)能力明顯要好于對(duì)照組。,理論上，血腫清除術(shù)能將腦出血引起的腦損傷降低，可減輕占位效應(yīng)，阻止來自血腫的毒性產(chǎn)物釋放，預(yù)防腦出血后早期發(fā)生的血腫擴(kuò)大。但目前對(duì)血腫清除術(shù)仍存在支持者和反對(duì)者兩種觀點(diǎn)。一些國(guó)家如荷蘭極少開展手術(shù)，一些國(guó)家如美國(guó)有約20%的腦出血患者接受手術(shù)，而另外一些國(guó)家如德國(guó)和日本的一些中心則有

27、50%或更多的患者接受血腫清除術(shù)。,日本學(xué)者Kanaya和Kuroda在一項(xiàng)回顧性非隨機(jī)研究中，對(duì)3638例接受血腫清除術(shù)的殼核出血患者與3372例接受內(nèi)科治療的患者進(jìn)行了比較研究結(jié)果，他們建議血腫體積超過30ml（殼核出血）且意識(shí)水平為嗜睡或淺昏迷者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。他們還發(fā)現(xiàn)對(duì)于意識(shí)清楚或淺昏迷患者，立體定向抽吸的功能轉(zhuǎn)歸優(yōu)于傳統(tǒng)血腫清除術(shù)。,二、腦出血后血腫周圍組織水腫,腦水腫是ICH后的重要并發(fā)癥，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床CT、MRI等

28、影像學(xué)研究都證實(shí)在血腫周圍存在著水腫帶，離血腫越近水腫帶越明顯。有專家指出，這種水腫帶體積往往大于血腫本身的體積，常常導(dǎo)致顱內(nèi)壓急劇升高使病情惡化，甚至造成腦疝危急病人生命。有證據(jù)顯示，ICH后24小時(shí)內(nèi)神經(jīng)功能缺損加重的原因除血腫擴(kuò)大外，腦水腫和中線結(jié)構(gòu)移位起了重要作用。ICH后腦水腫形成原因很多，涉及到一系列的機(jī)制。,1、ICH后數(shù)小時(shí)[3-6小時(shí)]水腫就開始出現(xiàn)，這是流體靜力壓變化所致。隨之血塊回縮，血漿蛋白從凝血塊中分離出來在血

29、腫周圍間質(zhì)中快速積聚，間質(zhì)中的滲透壓升高、導(dǎo)致水分從血液滲透到腦組織里。這種腦水腫至少維持72小時(shí)，有的病人腦水腫高峰期為24小時(shí)至5天，完全消失長(zhǎng)達(dá)4-6周。另一方面，ICH后局部腦組織血流下降，局部腦組織缺血，血腦屏障受損是產(chǎn)生腦水腫又一原因。,（一）腦水腫發(fā)生機(jī)理,2、ICH后很快發(fā)生凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生凝血酶以終止腦出血的繼續(xù)發(fā)展，但大量的凝血酶可加重腦水腫和神經(jīng)組織損害。體外研究證實(shí)，每毫升血漿可產(chǎn)生260-360u的凝血酶而1m

30、l血液凝固僅需1u的凝血酶，腦出血后大量富余的凝血酶一部分透到組織間隙另一部分與血纖維蛋白原結(jié)合亦釋放到組織間隙。腦和脊髓神經(jīng)細(xì)胞中有大量的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，另外腦血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏一種凝血酶抑制因子血栓調(diào)節(jié)素，這樣神經(jīng)細(xì)胞易受到凝血酶攻擊產(chǎn)生凝血酶導(dǎo)致的神經(jīng)毒性損傷。致神經(jīng)細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋亡和腦水腫。,Lee（1996年）分別將全血、血清、濃縮紅細(xì)胞和未凝血提取的血漿注入大鼠尾狀核，24小時(shí)后發(fā)現(xiàn)，只有全血才能引起腦水腫。如果在未凝血提取

31、的血漿中加入促凝血酶原，結(jié)果也可產(chǎn)生類似全血引起的腦水腫,若同時(shí)注入凝血酶特異性抑制劑水蛭素，則可抑制腦水腫的發(fā)生。因此證實(shí)凝血酶是引起腦水腫的主要物質(zhì)。,水蛭素是凝血酶特異性抑制劑，不僅可以與游離凝血酶結(jié)合，還可以完全阻斷已與纖維蛋白原結(jié)合的凝血酶的作用，1u水蛭素可完全抑制1u凝血酶的活性。日本有醫(yī)師開始在24-72小時(shí)內(nèi)使用水蛭素治療腦出血，他們觀察用水蛭素可減少腦水腫和細(xì)胞死亡、細(xì)胞凋亡，但在什么時(shí)候用和在什么情況下用仍須進(jìn)一步

32、觀察，過早使用勢(shì)必會(huì)使血腫擴(kuò)大。,3、在ICH發(fā)生三天后水腫形成與紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白（Hb）釋放有關(guān)。Xi等用紅細(xì)胞、血紅蛋白以及溶解的紅細(xì)胞分別注入大鼠基底節(jié)，結(jié)果顯示：注入血紅蛋白和溶解的紅細(xì)胞的大鼠24小時(shí)出現(xiàn)明顯腦水腫而注入紅細(xì)胞的大鼠第三天才出現(xiàn)腦水腫，說明Hb有著明顯的神經(jīng)毒作用，可導(dǎo)致腦水腫。,Hb的毒性作用與其分解產(chǎn)物有關(guān)。亞鐵血紅素是Hb的分解產(chǎn)物，在腦內(nèi)被亞鐵血紅素氧化酶分解為高價(jià)鐵離子、co、膽綠素。Goldst

33、ein將亞鐵血紅素加入體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)基后，可見神經(jīng)細(xì)胞死亡和氧自由基水平增高；如再加入鐵螯合劑不但可減少神經(jīng)元死亡，而且也減少氧自由基生成。鐵和氧化應(yīng)激與ICH后遲發(fā)腦水腫有密切關(guān)系。紅細(xì)胞溶解后造成腦內(nèi)高價(jià)鐵離子超載，鐵超載通過脂質(zhì)過氧化形成自由基，從而導(dǎo)致腦氧化損傷。實(shí)驗(yàn)證明，使用抗氧化劑和鐵鰲合劑可減輕Hb造成的腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞的死亡。,4、 ICH后隨著血塊的凝固退縮而發(fā)生纖維蛋白溶解，而且往往伴隨繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。Xue

34、等的研究，分別向大鼠腦內(nèi)注入纖溶酶原、纖溶酶、tpA（組織性纖溶酶原激活物）和生理鹽水，其中以纖溶酶原和纖溶酶造成的腦損傷最嚴(yán)重。上述Hb造成包括腦水腫和其他腦損害，而tpA能擴(kuò)大Hb的毒性作用。Wang等研究將pc12細(xì)胞分別置于Hb和Hb+tpA的培養(yǎng)基中，結(jié)果tpA可明顯促進(jìn)Hb引起的細(xì)胞死亡。Wang等證實(shí)，大劑量tpA對(duì)腦組織是有害的。tpA還可引起炎癥發(fā)生，Asahi等認(rèn)為tpA損傷可能與自由基增加有關(guān)。聯(lián)合使用抗自由基治療

35、，可以減少tpA導(dǎo)致的腦損傷。,（二）腦出血后腦水腫的治療,繼發(fā)性腦水腫是急性ICH后顱內(nèi)壓增高的主要原因，是預(yù)后不良的重要因素，因此ICH后抗腦水腫治療非常重要。關(guān)于ICH后腦水腫的治療在此不作詳細(xì)論述，僅強(qiáng)調(diào)下列幾點(diǎn)： 1、ICH后3～6小時(shí)即可開始出現(xiàn)腦水腫，24小時(shí)至5天到達(dá)高峰，完全消退則需4～6周。必須嚴(yán)密觀察病情變化，一旦出現(xiàn)明顯顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)，應(yīng)積極抗腦水腫治療?？鼓X水腫治療5～7天內(nèi)是關(guān)鍵。,2、降低顱內(nèi)

36、壓首選滲透療法。甘露醇（是血漿滲透壓4倍）使用一般不超過5天。Kalita等使用SPECT觀察未發(fā)現(xiàn)注射甘露醇60分鐘后對(duì)血腫周圍腦血流的影響，因此認(rèn)為甘露醇不存在繼發(fā)性腦缺血的弊端。中國(guó)指南提到滲透性治療也可采用甘油果糖。美國(guó)高血壓ICH治療指南建議用甘露醇和3%鹽水[1ml/kg/h]治療腦水腫。,滲透性脫水劑是通過建立血管內(nèi)和腦組織之間的滲透壓梯度，使水從細(xì)胞內(nèi)和間隙內(nèi)進(jìn)入毛細(xì)管內(nèi)，導(dǎo)致腦組織內(nèi)水含量減少和ICP降低。理想的滲透壓

37、性脫水劑應(yīng)該是不容易通過血腦屏障的。血腦屏障對(duì)鈉和氯的通透性很低（NS翻轉(zhuǎn)系數(shù)高于其他滲透性脫水劑），從理論上講，NS應(yīng)是比甘露醇更有效的滲透性脫水劑。,Quereshi等在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室對(duì)頭部外傷、術(shù)后腦水腫、高血壓ICH和腦梗死后ICP增高應(yīng)用3%鹽水結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在頭部外傷和術(shù)后水腫時(shí)，高張鹽水引起的Na+濃度增加與ICP降低之間非常顯著相關(guān)。但在ICH和腦梗死患者中未觀察到非常肯定的關(guān)系，然而這項(xiàng)研究也提示，高張鹽水可能控制高血壓性

38、腦出血的腦水腫使ICP降低方面有一定的作用。,中國(guó)指南提到的其他治療可酌情選用呋塞米（速尿）、七葉皂甙鈉和白蛋白。不主張使用類固醇。甘油鹽水溶血作用較多亦不推薦使用。許多國(guó)家指南認(rèn)為對(duì)滲透性脫水來說，甘油治療ICH腦水腫也是無效的。應(yīng)用脫水藥物要注意水及電解質(zhì)平衡。,3、亞低溫治療一直被認(rèn)為是減輕腦水腫降低顱內(nèi)壓最有效的措施之一。亞低溫治療越早越好，最好是能在12小時(shí)內(nèi)開始。在發(fā)病4-12小時(shí)內(nèi)將體溫控制在36.5℃，其病死率比正常體溫

39、和體溫升高組明顯降低。ICH后8小時(shí)開始亞低溫療法，持續(xù)4-10天，可降低3個(gè)月的病死率。ICH后出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)者進(jìn)行亞低溫治療，顱內(nèi)壓降至正常后亞低溫治療應(yīng)再維持24小時(shí)。,,三、腦出血后血腫周圍組織腦血流下降,臨床上看到一些腦出血病人在發(fā)病一些時(shí)間內(nèi)神經(jīng)缺失體征仍在加重，這時(shí)復(fù)查CT并未發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大。這提示腦出血急性期除血腫對(duì)周圍腦組織直接擠壓損傷外，尚存在血腫周圍組織繼發(fā)性損害，其中包括了血液成分的毒性作用、炎癥反應(yīng)損害和局部

40、腦血流（rCBF）下降等所致?lián)p傷。,rCBF是描述腦缺血的重要指標(biāo)。安靜正常情況下腦血流量為40-60ml/100g/min 。 KaKim認(rèn)為若rCBF低于18±2ml/100mg/min腦組織 就處于缺血半暗帶即出現(xiàn)細(xì)胞突觸傳遞功能停止，細(xì)胞有氧代謝降低、泵功能抑制、神經(jīng)細(xì)胞去極化、無氧酵解產(chǎn)物如乳酸增多。就是說此時(shí)由于缺血，細(xì)胞代謝障礙了，細(xì)胞功能停止了，但細(xì)胞的損害尚未達(dá)到細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，尚未達(dá)到細(xì)胞死亡的不可逆

41、的程度。只要數(shù)小時(shí)內(nèi)增加rCBF量，這些組織細(xì)胞仍可恢復(fù)功能，此缺血區(qū)域稱之為缺血半暗帶。在缺血性卒中中心梗死區(qū)周邊明確存在缺血半暗帶。,ICH后血腫周圍組織是否存在半暗帶呢？ Dringer對(duì)12例急性腦出血患者與正常人對(duì)照組進(jìn)行PET研究發(fā)現(xiàn)， rCBF分別為33.2±14ml/100g/min和50.0±10.9ml/100g/min。說明ICH后血腫周圍組織確實(shí)存在rCBF下降。國(guó)內(nèi)郭富強(qiáng)對(duì)108例

42、急性腦出血患者進(jìn)行了動(dòng)態(tài)CT， SPECT研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)CT顯示的血腫體積明顯小于SPECT顯示的原發(fā)性缺血體積，認(rèn)為血腫周圍確實(shí)存在rCBF下降。,ICH后血腫周圍組織rCBF下降，局部缺血是已經(jīng)成為共識(shí)，但這種rCBF下降是否達(dá)到缺血半暗帶程度仍存在不同的看法。饒明俐教授通過Xe-CT（氙-CT)對(duì)ICH病人灶周組織血流量測(cè)定。發(fā)現(xiàn)ICH后3天內(nèi)rCBF僅有輕度下降，發(fā)病第7天血腫周圍血流量下降明顯，下降至21.5ml/100g/m

43、in，第15天更明顯降至17.55ml/100g/min，第21天回升至23.0ml/100g/min，第28天達(dá)26.3ml/100g/min。認(rèn)為局部缺血未達(dá)到缺血半暗帶閾值。,,最近吉林大學(xué)第一醫(yī)院劉群等報(bào)導(dǎo)了他們使用Xe-CT（氙-CT)對(duì)腦出血血腫周邊組織局部腦血流量經(jīng)時(shí)動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行的觀察。入組病人21例，結(jié)果顯示，腦出血發(fā)病24小時(shí)時(shí)血腫周圍組織CBF較鏡像區(qū)下降了17.5%，呈輕度低灌注狀態(tài)。到第7天血腫周圍組織CBF下降

44、已明顯，達(dá)34.2%，至2周時(shí)血腫周圍組織CBF達(dá)最低點(diǎn)，下降了48.5%，到發(fā)病的第21天和第28天血腫周圍組織CBF有所恢復(fù)，分別下降為40.5%和38.5%，仍為低灌注狀態(tài)。,作者認(rèn)定， 以CBF＜10ml/100g/min為血腫壞死區(qū)；10ml≤CBF ＜20ml/100g/min為血腫周圍組織缺血區(qū)； 20ml≤CBF ＜30ml/100g/min為血腫周圍組織低灌注區(qū)。,發(fā)病不同時(shí)間點(diǎn)血腫周圍缺血區(qū)的局部C

45、BF值(ml/100g/min),從表中可以看到，腦出血后的第14天血腫周圍組織的為最低，在血腫周圍形成缺血半影區(qū)。,缺血半暗帶區(qū)主要的代謝變化特點(diǎn)是葡萄糖利用率下降，當(dāng)rCBF下降時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞缺氧、線粒體氧化代謝障礙、ATP產(chǎn)生減少。ATP的減少刺激磷酸果糖激酶的活性，加速無氧酵解，使乳酸(lac)生成增多。因此lac被認(rèn)為是人類腦組織缺血損傷的標(biāo)志產(chǎn)物。,應(yīng)用MRI系列成像技術(shù)DWI和H-MRSI（H-磁共振頻譜成像）對(duì)血腫周圍組

46、織缺血損傷研究，可以發(fā)現(xiàn)ADC（彌散系數(shù)）下降和lac升高。Carhuapoma應(yīng)用DWI和H-MRSI對(duì)9例腦出血病人血腫周圍組織的ADC（彌散系統(tǒng)）和Lac/NAA（乙酰天冬氨酸）波譜進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)1例病人（出血量為80ml）出血后ADC下降，2例患者出現(xiàn)lac峰。說明少數(shù)患者血腫周圍缺血損害是明顯的。,總之，ICH后血腫周圍組織的rCBF下降和缺血損害是存在的，但這種rCBF下降是否達(dá)到缺血半暗帶程度，有待進(jìn)一步研究。由于ICH后

47、血腫周圍組織rCBF下降，故臨床上常常使用一些擴(kuò)張血管制劑、活血化淤中藥，甚至使用抗凝劑。但也有專家認(rèn)為， ICH后血腫周圍組織rCBF下降未達(dá)到缺血半暗帶程度，使用上述藥物，特別使用抗凝制劑是沒有根據(jù)的。,四、腦出血后血腫周圍組織的細(xì)胞凋亡,在ICH發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)的血腫周圍組織中即可檢測(cè)到凋亡細(xì)胞,5天時(shí)仍可存在凋亡現(xiàn)象，但普遍認(rèn)為ICH后出現(xiàn)細(xì)胞凋亡的時(shí)間窗為24h-72h，針對(duì)細(xì)胞凋亡研究了許多治療藥物但目前仍停留在實(shí)驗(yàn)室階段。

48、水蛭素可控制凝血酶活性，ICH發(fā)病后24h-72h內(nèi)給予水蛭素可減輕凝血酶誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。,炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷發(fā)生的反應(yīng)，Rosenberg研究發(fā)現(xiàn)腦出血后6-12h血腫周圍出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。在腦出血?jiǎng)游锬Ｐ桶l(fā)現(xiàn)腦出血48h中性粒細(xì)胞黏附在血管壁或從毛細(xì)血管、小靜脈內(nèi)游出。 研究發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射纖維蛋白溶酶原、纖維蛋白溶酶和凝血酶后48h都能引起中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。中性粒細(xì)胞可釋放各種細(xì)胞因子、TNFa、白細(xì)胞介素-