逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤多藥耐藥性的臨床與實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、提要Y《04‘80為了研究逆轉(zhuǎn)湯、低劑量壞孢菌素A(CsA)逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤多藥耐藥性(HDR)的療效及毒性，本課題采用免疫組化力‘法檢測(cè)102例晚期肺癌和乳腺癌患者腫瘤組織P—gP、MRP、LRP、GST的表達(dá)，將陽(yáng)性表達(dá)忠者隨機(jī)分組。時(shí)照組、逆轉(zhuǎn)湯組、CsA組，所有患者接受至少2個(gè)周期化療，逆轉(zhuǎn)湯組患者在化療前3天和化療同時(shí)服用逆轉(zhuǎn)湯，CsA組在化療前一天和化療同時(shí)服用CsA，刺量為6mg／kg／d，結(jié)果示逆轉(zhuǎn)湯組化療有效率為50o％，

2、CsA組為538％，對(duì)照組20o％：逆轉(zhuǎn)湯組和CsA組有效率明顯高于對(duì)照組(PO05)。逆轉(zhuǎn)湯組生活質(zhì)量、體重變化、化療的毒副作用反應(yīng)及免疫功能方面均與CsA組、對(duì)照組有顯著差異(PO05)∥臨床研究表明逆轉(zhuǎn)湯和CsA對(duì)化療有同樣的增敏作用，逆轉(zhuǎn)湯能夠提高患者生活質(zhì)量，降低化療的毒副反應(yīng)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的失衡：而CsA則無此功效。本研究進(jìn)一步對(duì)耐藥細(xì)胞株探討了逆轉(zhuǎn)湯和CsA的逆轉(zhuǎn)作用及其作用機(jī)制。本研究既采用逆轉(zhuǎn)湯提取液直接加入到細(xì)胞培

3、養(yǎng)體系中的方法，又采用了血清藥理學(xué)方法，與MCF，／ADM細(xì)胞共同孵育。MTT結(jié)果顯示逆轉(zhuǎn)湯提取液及其含藥血清和低劑量CsA及含藥血清均有逆轉(zhuǎn)MCF，／ADM細(xì)胞多藥耐藥性的作用，此逆轉(zhuǎn)作用可經(jīng)口服藥物在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)，在一定濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴關(guān)系。流式細(xì)胞儀測(cè)定結(jié)果提示逆轉(zhuǎn)湯逆轉(zhuǎn)6MDR的作用機(jī)制主要通過降低P—gp的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。本研究為逆轉(zhuǎn)湯的臨床應(yīng)用提供丁可靠的臨床及實(shí)驗(yàn)依掘。L，、／、關(guān)鍵詞：腫瘤多鮪耐約性逆轉(zhuǎn)湯／血清；強(qiáng)學(xué)環(huán)孢菌素

4、AlICF，／ADM細(xì)胞轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)。，?！＃阂阅[瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生多約耐藥性(multjdrugresistance，MDR)是腫瘤化療失敗的主要原因，也是化學(xué)療法介入腫瘤治療以來一直懸而未決的重要問題。M腓是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)和機(jī)制不同的藥物也產(chǎn)生王耐藥性∞]。MDR的發(fā)生機(jī)制很復(fù)雜，其中多藥耐藥(mdr])基因編碼的p一糖蛋白(pglycoprotein，pgP)高表達(dá)為其主要機(jī)制”]。此外，多藥耐藥

5、相關(guān)蛋白”1、肺耐藥蛋白[11、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IPl、谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶[71和DNA修復(fù)機(jī)制∞3等都參與了耐藥的發(fā)牛。因此如何克服MDR，探尋可逆轉(zhuǎn)或降低腫瘤耐藥性的“化療增敏劑”或逆轉(zhuǎn)劑，以提高現(xiàn)有抗癌藥物的療效，控制腫瘤復(fù)發(fā)，最終使患者獲得治愈，提高腫瘤病人的生存率，己成為當(dāng)日口研究的重要課題。自Tsurno等舊1報(bào)道異博定(verapami1，VRP)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性以來，相繼發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢菌素、三氟拉嗪、三苯氧胺等數(shù)種化學(xué)增

6、敏劑，但它們因具有心血管毒性、腎毒性、免疫抑制及骨髓毒性等而使其臨床應(yīng)用受到限制。近年來，國(guó)內(nèi)外已有環(huán)孢菌素A(CyclosporinA，CsA)逆轉(zhuǎn)血液惡性腫瘤MDR的報(bào)道1”、“‘，總有效率為70％左右。國(guó)外有人也進(jìn)行了CsA逆轉(zhuǎn)實(shí)體惡性腫瘤MDR的I、II臨床試驗(yàn)““‘3’“j，所用劑量為8～16mg／kg／d，但其副作用較大，患者多不能接受。目前國(guó)內(nèi)尚未見相關(guān)報(bào)道。因此，篩選高效、低毒的逆轉(zhuǎn)劑勢(shì)在必行。中藥的資源豐富，至今已達(dá)一

7、萬余種，藥理作用廣泛，而且許多中藥本身即有抗癌作用，提示在中藥中篩選MDR逆轉(zhuǎn)劑具有很大的優(yōu)勢(shì)。本課題采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，根據(jù)腫瘤晚期患者在化療中常表現(xiàn)脾、腎虛證，擬定健脾補(bǔ)腎攻邪解毒、扶正尉本之逆轉(zhuǎn)湯，對(duì)MDR陽(yáng)性患者隨機(jī)分組，在化療同時(shí)服用逆轉(zhuǎn)湯或低劑量CsA，觀察并比較其臨床療效、毒性及對(duì)免疫功能的影響，并對(duì)耐藥細(xì)胞株進(jìn)行體外逆轉(zhuǎn)MDR的研究，其目的在于從臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究?jī)煞矫孢M(jìn)一步驗(yàn)證逆轉(zhuǎn)湯和低劑量CsA逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤MDR的