新生兒診治新技術(shù)杭州會(huì)議

1、新生兒診治技術(shù)熱點(diǎn)探討,杭州會(huì)議傳達(dá),在循證醫(yī)學(xué)模式不斷推動(dòng)下，臨床診療技術(shù)的應(yīng)用及其效果的確定是通過由多中心、隨機(jī)和盲法為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)，或?qū)υS多單中心樣本的技術(shù)和藥物應(yīng)用研究結(jié)果進(jìn)行合成性綜合分析(metaanalysis，薈萃分析)加以評(píng)價(jià)。,本講座綜合這些多中心臨床資料和循證醫(yī)學(xué)資料庫(Cochranedatabase)中的薈萃分析資料，對(duì)國內(nèi)有不同認(rèn)識(shí)的一些新生兒疾病診治 中的技術(shù)熱點(diǎn)加以探討。,一、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血(1

2、CH)的預(yù)防和治療,圍產(chǎn)期ICH是新生兒，特別是早產(chǎn)兒的一個(gè)嚴(yán)重疾病，幾十年來圍產(chǎn)學(xué)界采取了種種預(yù)防和干預(yù)措施，但I(xiàn)CH的總體發(fā)病率的下降仍不明顯。從80年代初、中期至1990年代，不斷有國內(nèi)、外文獻(xiàn)關(guān)于應(yīng)用苯巴比妥降低ICH發(fā)病的療效報(bào)告。,一、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血(1CH)的預(yù)防和治療,隨著苯巴比妥預(yù)防ICH療效的多中心、大樣本和薈萃分析逐漸增多，對(duì)其療效也有了更接近客觀真實(shí)的評(píng)估。為國際圍產(chǎn)學(xué)界所普遍接受的為美國的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，該

3、試驗(yàn)為一項(xiàng)雙盲和前瞻性研究,600多例24h內(nèi)早產(chǎn)兒在出生前隨機(jī)應(yīng)用苯巴比妥或安慰劑，分娩后對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行頭顱B超聲檢查。,一、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血(1CH)的預(yù)防和治療,結(jié)果顯示，產(chǎn)前應(yīng)用苯巴比妥后并沒有減少早產(chǎn)兒ICH的發(fā)生；并且，應(yīng)用苯巴 比妥后可能導(dǎo)致出生時(shí)Apgar評(píng)分的下降。同樣，薈萃分析也得出結(jié)論，對(duì)生后早產(chǎn)兒應(yīng)用苯巴比妥預(yù)防ICH無明顯療效，對(duì)直至2歲時(shí)的智能發(fā)育結(jié)果不利：不值得繼續(xù)推薦在臨床上使用。,一、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血(

4、1CH)的預(yù)防和治療,對(duì)于腦室內(nèi)出血(1VH)發(fā)生后的干預(yù)，重點(diǎn)是促進(jìn)出血的吸收和防止腦室擴(kuò)大甚至發(fā)生腦積水。腦室內(nèi)直接穿刺易造成感染，因而已普遍終止，其中間方法是在硬腦膜下放置連通腦室的引流-儲(chǔ)液囊，再對(duì)該囊進(jìn)行穿刺。,一、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血(1CH)的預(yù)防和治療,這一做法雖然減少了感染的發(fā)生，但因 未能最終減少腦室引流術(shù)而基本放棄；連續(xù)腰穿在1990年代初、中期開始在國外有學(xué)者提出并應(yīng)用于臨床的IVH患兒，近年的薈萃分析結(jié)果表明，

5、連續(xù)腰穿不僅不能減少腦室擴(kuò)大和腦積水的發(fā)生，而且增加了中樞感染的發(fā)生。,一、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血(1CH)的預(yù)防和治療,在2004國際會(huì)議上，美國的資料顯示，早產(chǎn)兒的IVH的發(fā)病率在近年明顯下降，主要是對(duì)早產(chǎn)兒施行輕柔操作(gemleprocedure)或減少不必要操作(notouch)的結(jié)果。,二、新生兒產(chǎn)時(shí)窒息時(shí)生命和臟器功能評(píng)估,新生兒產(chǎn)時(shí)窒息在國內(nèi)外均有一定的發(fā)病率，自Apgar評(píng)分提出以后被沿用至今。盡管許多研究發(fā)現(xiàn)，Apgar評(píng)分

6、對(duì)預(yù)后具有一定的預(yù)見性，如Casey等通過十年中對(duì)15萬新生兒樣本的研究發(fā)現(xiàn)，Apgar~3分的新生兒生后死亡的危險(xiǎn)性最高，該研究甚至還發(fā)現(xiàn)Apgar評(píng)分預(yù)見死亡的準(zhǔn)確性高于出生時(shí)的臍血pH值。,二、新生兒產(chǎn)時(shí)窒息時(shí)生命和臟器功能評(píng)估,但Apgar評(píng)分也不斷受到許多學(xué)者對(duì)其不 足的指出與批評(píng)，特別是它并不能完全反映圍產(chǎn)期缺氧的實(shí)質(zhì)及胎兒在宮內(nèi)的缺氧程度，也不能準(zhǔn)確預(yù)計(jì)圍產(chǎn)期(生后)可能的死亡情況及嬰兒今后神經(jīng)系統(tǒng)的受損程度和可能的

7、智障程度，但至今還未能有一個(gè)更好的方法來取代Apgar評(píng)分。,二、新生兒產(chǎn)時(shí)窒息時(shí)生命和臟器功能評(píng)估,因此，更多的學(xué)者在不斷探索更好的、敏感性更高的生命功能與臟器受損的評(píng)分系統(tǒng)，至今為止的資料表明臍血pH<7．00 和剩余堿缺失(BE=20mEq／L)為多數(shù)研究所發(fā)現(xiàn)的可能導(dǎo)致圍產(chǎn)期及今后神經(jīng)發(fā)育預(yù)后不良的指標(biāo)。,二、新生兒產(chǎn)時(shí)窒息時(shí)生命和臟器功能評(píng)估,國際兒科急救學(xué)會(huì)曾在1980年代末提出應(yīng)用Apgar評(píng)分的規(guī)范，即以生后1分鐘

8、和5分鐘評(píng)分為主，至評(píng)至>7分可不再評(píng)分，如持續(xù)<7分則評(píng)至生后20分鐘為止：20分鐘以后應(yīng)根據(jù)新生兒危重病評(píng)分方法進(jìn)行評(píng)分。,二、新生兒產(chǎn)時(shí)窒息時(shí)生命和臟器功能評(píng)估,美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)和兒科學(xué)會(huì)在1996年提出Apgar評(píng)分的應(yīng)用和濫用問題，并聯(lián)合提出 判斷產(chǎn)時(shí)窒息預(yù)后不良或是否會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損害，應(yīng)根據(jù)以下4點(diǎn)加以判斷：①臍動(dòng)脈 血標(biāo)本顯示重癥酸中毒(pH<7．00)；②Apgar評(píng)分0-3分持續(xù)5分鐘以

9、上；③出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng) 急性損害癥狀如驚厥、昏迷、肌張力減退等表現(xiàn)；④有多臟器(3個(gè)以上)功能損害的表現(xiàn)。,三、新生兒呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)前診斷和治療,呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome RDS)又名肺透明膜病(HMD)，是早產(chǎn)兒最主要的發(fā)病和死亡因素，約占新生兒死亡的20％。 分娩前通過實(shí)驗(yàn)室手段評(píng)估胎兒的肺成熟度(fetal lung maturity,FLM)，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生盡可能推遲分

10、娩時(shí)間或給予皮質(zhì)醇促進(jìn)胎兒肺發(fā)育或根據(jù)情況終止妊娠。,三、新生兒呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)前診斷和治療,目前二代的熒光旋光法已替代了層析方法檢測羊水中表面活性物質(zhì)的含量，其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是：表面活性物質(zhì)≥55mg／g時(shí)判斷為成熟，40~54mg／g為介于成熟與不成熟之間，當(dāng)≤39mg／g為不成熟。評(píng)價(jià)FML的另一指標(biāo)為二棕櫚酰磷酯酰膽堿(dipalmitoylphospatidylcholine，DPPC)，它能確切地預(yù)見胎兒的肺成熟度和RDS發(fā)生的

11、可能性，其敏感性達(dá)到100％，特異性達(dá)到96％。,三、新生兒呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)前診斷和治療,近年來對(duì)RDS的研究已深入到研究肺表面活性物質(zhì)的亞型中，SP-A和SP-D在肺的表達(dá)最為突出，認(rèn)為肺內(nèi)SP-A的大量限制性表達(dá)是特異的肺部疾病的標(biāo)記，利用多克隆和單克隆抗體檢測人類脫輔基蛋白SP-A的確切含量，結(jié)合磷脂的分析能更確切的預(yù)見胎兒的肺成熟度。,三、新生兒呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)前診斷和治療,檢測SP-A的cDNAs和特異性的抗體是定性SP-

12、A最有用和敏感的工具。通過檢測氣管內(nèi)SP-A的含量能動(dòng)態(tài)監(jiān)測RDS患兒內(nèi)源性表面活性物的分泌。 表面活性物質(zhì)(SP)替代療法是目前臨床上治療新生兒RDS的有效方法，臨床上人工合成的表面活性物質(zhì)的效果低于動(dòng)物體內(nèi)提取的，不同動(dòng)物提取的表面活性物質(zhì)在臨床中的療效也有差異，豬肺組織的表面活性物質(zhì)提取物的活性高于牛肺部的。,三、新生兒呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)前診斷和治療,應(yīng)用外源性表面活性物質(zhì)的劑量通常在80~200mg／kg之間。Surfa

13、ctant-TA的劑量在120mg／kg比60mg／kg更有效；在治療嚴(yán)重的新生兒RDS時(shí)，Curosurf的起始劑量200mg／kg比100mg／kg作用更大。,三、新生兒呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)前診斷和治療,產(chǎn)前對(duì)母親應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素是預(yù)防早產(chǎn)兒生后RDS的有效方法。一般用倍他米松:每次12mg，1次/日共二次：可降低24--34周早產(chǎn)兒RDS的發(fā)生率。新生兒出生后可應(yīng)用PS預(yù)防RDS，一般要求在生后15-30min給予，劑量為80~1

14、20mg／kg。,三、新生兒呼吸窘迫綜合征的產(chǎn)前診斷和治療,機(jī)械通氣與表面活性物質(zhì)并用是目前的基本治療方法，但前者可能引起包括慢性肺部疾病(chroniclungdisease CLD)在內(nèi)的肺損傷等問題,，表面活性物質(zhì)已經(jīng)部分改善了這一問題。通過鼻管或面罩持續(xù)的擴(kuò)張壓力的通氣(continuous distending pressure)，能有效的預(yù)防CLD等RDS并發(fā)癥的發(fā)生。,四、高頻振蕩通氣的臨床療效及其安全性,由各種原因所導(dǎo)致

15、的新生兒呼吸衰竭及嚴(yán)重肺部病變是新生兒死亡的首位原因。 用于治療呼吸衰竭和各種嚴(yán)重肺病變的機(jī)械通氣技術(shù)是挽救這些新生兒的生命搶救技術(shù)。近二十多年來，高頻振蕩通氣(HFOV)有了快速的發(fā)展，其臨床應(yīng)用在國外大多數(shù)發(fā)達(dá)國家已趨于普遍。,四、高頻振蕩通氣的臨床療效及其安全性,許多新生兒肺病都是HFOV較好的適應(yīng)癥。從HFOV開始應(yīng)用于臨床以后,對(duì)其安全性的擔(dān)心主要集中于是否會(huì)造成新生兒特別是早產(chǎn)兒ICH(IVH)發(fā)病的增高，以及誘發(fā)慢性肺病

16、(CLD)等。,四、高頻振蕩通氣的臨床療效及其安全性,2002年完成的HFOV在新生兒中臨床應(yīng)用的全球兩個(gè)最大樣本的多中心試驗(yàn)。其一是美國多個(gè)中心完成，結(jié)果表明HFOV撤機(jī)時(shí)間較CMV短(P<0．001)；撤機(jī)后需作進(jìn)一步氧療在兩組間無顯著差別。對(duì)誘發(fā)ICH、IVH、腦白質(zhì)軟化和其它并發(fā)癥的發(fā)生率在兩組間并無顯著差別(P=0．046)，結(jié)論是：HFOV在不造成更多并發(fā)癥的同時(shí)，在療效方面有顯著優(yōu)勢。,四、高頻振蕩通氣的臨床療效及其

17、安全性,另一項(xiàng)研究由英國和歐洲的多個(gè)中心完成，對(duì)早產(chǎn)兒隨機(jī)應(yīng)用HFOV和CMV，結(jié)果表明兩組發(fā)生CLD與死亡率等方面無顯著差別，在發(fā)生氣漏、腦損傷等各種并發(fā)癥方面也無顯著差別。另外，由Cochran Database 2003年所發(fā)布的一項(xiàng)薈萃分析也表明，與CMV比較，HFOV造成死亡機(jī)會(huì)在各項(xiàng)研究中的結(jié)果是一致的，療效是肯定的；有證據(jù)表明HFOV可中等度減少CLD發(fā)生的危險(xiǎn)性，不存在增加ICH、IVH發(fā)生的危險(xiǎn)性。,五、缺氧缺血性腦損

18、傷的治療,缺氧缺血性腦損傷(HIBD)無論在發(fā)達(dá)國家還是在發(fā)展中國家仍有較高的發(fā)生率，一般報(bào)告為1．5—10／100個(gè)活產(chǎn)新生兒；并且，在中—重度的產(chǎn)時(shí)窒息兒中，60%--80％可留有程度不等的神經(jīng)系統(tǒng)損害。幾十年來，圍產(chǎn)學(xué)界通過對(duì)HIBD的病因機(jī)制、病生理過程和結(jié)果及其防治作了大量的實(shí)驗(yàn)研究，得到了許多有意義的結(jié)果，提出了許多假設(shè)和各種干預(yù)措施。,五、缺氧缺血性腦損傷的治療,到目前為止，一些藥物性的干預(yù)措施大都未經(jīng)多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。

19、如不同劑量的地塞米松的應(yīng)用未被證實(shí)可減輕HIBD及改善其預(yù)后；通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膜通道上的鈣離子內(nèi)流可能是加重HIBD的病因機(jī)制之一，但鈣通道阻滯劑的應(yīng)用至今未進(jìn)行過多中心臨床試驗(yàn)，而只有小樣本的應(yīng)用報(bào)告；硫酸鎂的應(yīng)用一方面缺少多中心臨床試驗(yàn)報(bào)告，另一方面則有部分資料顯示其對(duì)心血管系統(tǒng)可造成不良作用。,五、缺氧缺血性腦損傷的治療,國外新生兒學(xué)者于90年代中末期開始應(yīng)用選擇性頭部亞低溫的方法對(duì)足月兒的H1BD進(jìn)行干預(yù)，90年代末起出現(xiàn)了部分

20、報(bào)告。已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，選擇性頭部亞低溫在臨床應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)腦組織的溫度下降，而且對(duì)足月新生兒安全性是肯定的，并且有跡象表明其在HIBD病例中應(yīng)用后早期預(yù)后稍好，但對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的改善則不明顯，也不能肯定(隨訪至18個(gè)月)。,五、缺氧缺血性腦損傷的治療,近1-2年國內(nèi)也有類似的研究結(jié)果發(fā)表，但尚缺乏遠(yuǎn)期隨訪的肯定結(jié)果。2005年國外4國24個(gè)中心完成的選擇性亞低溫治療HIBD的臨床試驗(yàn)證實(shí)了該療法的一定療效：國內(nèi)一項(xiàng)有多家單位參加的多

21、中心臨床試驗(yàn)也正在組織進(jìn)行中，相信不久的將來一定會(huì)有其結(jié)果報(bào)告。,六、新生兒氧中毒和監(jiān)測,氧療僅限于低氧程度較重的有臨床癥狀的患者，輕度低氧血癥或氧飽和度在90％以上時(shí)，機(jī)體能夠代償，不需要氧療。一般以Pa02低于60mmHg作為氧療指標(biāo)，因?yàn)镻a02在60mmHg時(shí)氧解離曲線處于曲線的陡坡頂端，若再降低，則氧飽和度和動(dòng)脈運(yùn)氧量明顯減少。,六、新生兒氧中毒和監(jiān)測,氧療時(shí)必須進(jìn)行Pi02及Pa02(或S02)的監(jiān)測，如果Pa02高于90

22、-100mmHg(12．0~13．3kPa)，則為血氧過高，產(chǎn)生腦、眼、肺等的副作用。高濃度氧療為導(dǎo)致新生兒，主要為早產(chǎn)視網(wǎng)膜眼病(ROP)的高危因素，據(jù)報(bào)道ROP發(fā)生率100mmHg(13．3kPa)時(shí)發(fā)生率增高，<80mmHg(<10．7kPa)時(shí)發(fā)生率明顯減少。,六、新生兒氧中毒和監(jiān)測,高濃度氧還可導(dǎo)致肺損傷，是新生兒支氣管肺發(fā)育不全的重要原因之一。目前吸入氣氧濃度的安全水平尚未確定，但如果Fi02>0．5長達(dá)數(shù)

23、日之久，發(fā)生肺損傷的危險(xiǎn)率增加。新生兒特別是早產(chǎn)兒應(yīng)盡量避免高濃度和長時(shí)間氧氣吸入。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,新生兒宮內(nèi)病毒感染的病原已由1970年代起沿用的TORCH(T：毒型弓形體、R：風(fēng)疹病毒、C：巨細(xì)胞包涵體病毒，CMV、H：皰疹病毒和O：其它病毒)擴(kuò)展為1990年代后更明確的CROTCHS，其意義為不僅將其中的CMV這一主要感染性病毒的地位予以明確，并且還包括了TORCH及其它病毒，如腸道病毒中的主要病毒之一柯薩

24、奇病毒、呼吸道合胞病毒、乙型肝炎和其它肝炎病毒、梅毒螺旋體、甚至人類免疫缺陷病毒(HIV)。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,各種分子生物學(xué)和免疫學(xué)診斷方法對(duì)上述各種病原在臨床上的進(jìn)一步明確診斷提供了先進(jìn)手段。 CROTCHS應(yīng)成為目前臨床考慮和診斷宮內(nèi)感染的主要病原學(xué)方向。當(dāng)然，已有相當(dāng)數(shù)量的病例報(bào)告顯示，包括HIV與其它如人類微小病毒B1、B2也已成為先天性和垂直感染的病原，構(gòu)成對(duì)新生兒生命和臟器損害的新威脅。因此，臨床診

25、斷與研究不能局限在TORCH病原。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,新生兒全身感染特別是敗血癥是新生兒感染中最主要的感染，引起新生兒敗血癥的高危因素包括：母親產(chǎn)時(shí)發(fā)熱；反復(fù)陰道檢查。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,部分資料表明在GBS敗血癥中，難產(chǎn)或產(chǎn)婦發(fā)熱占49％；破膜時(shí)間過長，在一些資料中破膜≥18h的占了新生兒敗血癥中的79％；早產(chǎn)兒和低體重兒，其發(fā)病率與出生體重和胎齡成負(fù)相關(guān)，即出生體重越低、胎齡越小，則敗血癥發(fā)

26、病率越高。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,與晚發(fā)性(生后72h)敗血癥發(fā)病有關(guān)的高危因素則包括動(dòng)脈導(dǎo)管開放、血管內(nèi)插管時(shí)間過長和各種侵入性檢查、BPD(支氣管肺發(fā)育不良)和NEC(壞死性小腸炎)：隨著經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合應(yīng)用多種抗生素的增多，也成為新生兒敗血癥發(fā)生的高危因素。新生兒敗血癥病原學(xué)變遷最明顯的是早發(fā)型敗血癥(生后72h內(nèi))中革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌比重的改變，其中的里程碑文獻(xiàn)為2002年由Stoll等報(bào)告。,七、新生兒感染

27、的部分臨床流行病學(xué)資料,在70-90年代初， EONS的病原一直以革蘭氏陽性細(xì)菌為顯著，特別是GBS。Stoll等報(bào)告的美國新生兒研究協(xié)作網(wǎng)的資料表明：新生兒敗血癥特別是早產(chǎn)兒EONS的病原中，GBS由5．9‰明顯下降至1．7 ‰ ，而革蘭氏陰性桿菌，特別是E．coli則從3．2 ‰明顯上升至6．8 ‰。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,其它類似的多中心、前瞻性調(diào)查也都反映了這一趨勢。而晚發(fā)型敗血癥(生后72h后， LONS

28、)病原中70％為革蘭氏陽性菌，其中凝固酶陰性金葡菌約占48％。這些資料已引起國際上感染學(xué)和新生兒學(xué)界的普遍關(guān)心。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,隨著疾病新生兒尤其是早產(chǎn)兒救治成功率的提高，院內(nèi)感染成為突出的問題。多數(shù)資料表明：新生兒院內(nèi)感染多發(fā)生于低體重兒，尤其是<1500g的極低體重兒(P<0．001)；長時(shí)間住NICU(88d相比32d，P<0．001)；應(yīng)用中心靜脈測壓插管的病例，以及應(yīng)用全身靜脈營養(yǎng)

29、(TPN)病例(P<0．001)。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,報(bào)告的院內(nèi)感染病原菌在普通新生兒病房依次為革蘭氏陽性菌50％(表皮葡萄球菌占42％)；革蘭氏陰性菌約為30％。其中以E．coli及肺炎克雷伯為多見；霉菌占12％，以SPP念珠菌多見：NICU中報(bào)告最多的為凝固酶陰性的金葡菌以及腸球菌。發(fā)達(dá)國家新生兒院內(nèi)感染的發(fā)生率在普通新生兒病房約為2．1％，在NICU感染率達(dá)11．4％；在NICU獲感染的途徑依次為血

30、源性52．0％，下呼吸道13％，泌尿道和上呼吸道各為9％。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,新生兒感染尤其是敗血癥的診斷除臨床診斷之外，其金標(biāo)準(zhǔn)還是血培養(yǎng)及各種相關(guān)體液(如腦脊液)的細(xì)菌學(xué)陽性結(jié)果。不過，從國外資料來看，血培養(yǎng)的陽性率一般多數(shù)為30％--40％，個(gè)別高的為65％。因此，不少機(jī)構(gòu)和研究人員開始尋找新的、更為敏感的細(xì)菌感染標(biāo)志，特別是反映早期感染的標(biāo)志。,七、新生兒感染的部分臨床流行病學(xué)資料,最近國外有報(bào)告，IL-6反