早期乳腺癌治療

1、精 準 決 策 精 準 治 療,SABCS2015 早期乳腺癌年度回顧,新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 孫 剛,,對腫瘤實施精細化分類是實現(xiàn)腫瘤“精準治療”的關鍵所在根據(jù)ER、PR、HER-2以及Ki-67等指標劃分的分子分型是目前有效的預后和預測工具，指導乳腺癌臨床治療基本原則。但是，還存在不少問題2015SABCS重點：對不同分型乳腺癌進行更加細致的分類，精準決策；制定個體化的治療方案，精準治療，避免過度治療以及彌補

2、治療不足,,,ER+ Early Breast Cancer,Less Therapy？,ER+ Early Breast Cancer,內分泌治療敏感，化療敏感性相對較低傳統(tǒng)指南，85%可能需要輔助化療。但是，ER+、N0患者，輔助化療僅能夠使絕對復發(fā)風險降低5%如何更加準確的進行復發(fā)危險度分層，使低危患者避免過度化療？目前臨床上ER+EBC患者的決策重點Who不需要化療？（TAILORx；S1-08）Who需要延長輔助

3、內分泌治療？（ASCO BCI）,Trial assessing individualized options for treatment for breast cancer: the TAILORx trial,,J Clin Oncol 26:721-728,,本研究旨在利用21基因篩選相對危險度較低的低風險人群，來免除化療,,TAILORx Trail：10253 cases低危組：RS ＜11，1626（15.9%）中危組：

4、RS 11-25，6897（67.3%）高危組：RS ＞25，1730（16.9%）,本研究為防止治療不足將低危RS標準由18調低為10,患者特征和治療情況,低RS組：15.9%僅給予內分泌治療（AI 59%，TAM34%，TAM-AI 序貫1%，OFS聯(lián)合其他 3%，其他/未知3%）無化療,未接受化療的低危組（RS≤10）患者5年隨訪,*iDFS無浸潤性腫瘤生存；DRFI無腫瘤遠處復發(fā)間期；RFI無腫瘤復發(fā)間期；OS總生存,對

5、于這部分低危組患者免除化療完全合理 注意：低危RS標準降低至10，且所占比例較少15.9% 更加期待中危RS（11-25）組（67.3%）的隨訪結果,DBCG77B Trail,Luminal A：臨床常見亞型，激素受體高表達、Ki67和HER-2低表達，預后較好本研究利用保存組織樣本的一項已完成的老的臨床試驗想解決的是低復發(fā)風險的Luminal A患者是否能夠從輔助化療中獲益的臨床問題,回顧性研究，隨訪25年197

6、7-19831146 cases入組標準T3 ，N+，絕經(jīng)前隨機分組化療組：C或CMF對照（左旋咪唑）放療No 內分泌治療IHC對病理標本進行分子分型633 cases，其中Lunminal A：165 cases,DBCG77B Trail,,,,DBCG77B Trail,DBCG77B研究：不同亞型的預后,對不同亞型亞組分析顯示：無論是否接受化療，Luminal A型患者的無病生存率DFS均無顯著差異，而

7、非Luminal A型患者接受輔助化療后有明顯的生存優(yōu)勢,,提示：高危的Luminal A患者，似乎避免化療也有一定的可行性 缺點：年代久遠，未接受輔助內分泌治療，輔助化療并也未包含目前常用方案，適用性仍待商榷 RxPONDER、OPTIMA可能為這類患者化療決策提供進一步的依據(jù),,,,,ER+乳腺癌除了在前5年有最高的復發(fā)高峰后，第7-9年仍然有持續(xù) 的復發(fā)風險 接受標準的5年內分泌治療后，哪些患者能夠繼續(xù)從后續(xù)強化

8、治療中獲益？是另外一個值得關注的問題,,,,,高H/I分值患者，延長后續(xù)來曲唑內分泌治療5年后絕對獲益 16.5%（p=0.007） 低H/I分值患者，延長后續(xù)來曲唑內分泌治療的獲益無意義 （ 4% ，p=0.35）,,,ER+ Breast Cancer,部分ER+乳腺癌并不能夠從輔助化療中獲益TAILORx 低危組Luminal A亞型利用Breast Cancer Index(BCI)，低H/I患者可

9、以在結束5年內分泌治療后終止治療，而高H/I患者需要繼續(xù)延長輔助內分泌治療,HER-2+ Early Breast Cancer,,HER-2+乳腺癌靶向治療現(xiàn)狀,曲妥珠單抗治療對于HER-2+、II、III期乳腺癌取得較好的療效對于HER-2+、T≤2.0cm的I期乳腺癌輔助治療中是否使用曲妥珠單抗存在爭議，循證醫(yī)學證據(jù)還不充分部分HER-2+、N0的小乳腺癌臨床預后不良,,APT研究（2013年）入組406 cases

10、 3-year 98.7%HER-2+，N0，T≤3.0cm（主要是T1）紫杉醇，12W + H x 1y,,T1患者可以從化療+靶向治療中帶來顯著生存獲益,,,,NCCN推薦：T1ab、HER-2+，考慮輔助化療+靶向治療（2B類證據(jù)）,哪些患者我們可以給于“更少Less”治療？Small cancers（S6-06)Triple posi

11、tive BC(S5-03；ASCO)哪些患者需要“更多More”輔助抗HER-2治療？延續(xù)抗HER-2治療(S5-02),HER-2+ Breast Cancer,,評價曲妥珠單抗聯(lián)合化療對于HER-2+、N0的小乳腺癌的療效 主要研究終點：OS、Breast Cancer Specific Survival（BCSS） 亞組分析：T1a、T1b、T1c,,荷蘭的一項回顧性研究I期HER-2陽性：3512 cases

12、 中位隨訪時間：61 Months1936（55%）未接受化療及靶向治療，其余大部分接受化療+靶向（1453）,I期HER-2+乳腺癌治療,,入組患者 臨床病理特征,,,,,,,接受化療+靶向治療組相對比較年輕（中位年齡52y vs 62y）腫瘤直徑較大，以T1c為主（89% vs 48%）組織學分級較高所占比例較大（66% vs 31%）,,,,,,,HER-2+、T1a：？,隨著T的增加，輔助化療+靶向治

13、療對總生存OS的影響逐漸顯著化療+靶向治療對T1小乳腺癌，尤其在T1c亞組帶來明顯生存獲益目前對于T≤0.5cm的T1a患者，化療和靶向治療的選擇存在爭議，需要更多的循證證據(jù)來支持,我們的經(jīng)驗,新疆腫瘤醫(yī)院單中心回顧性資料入組患者時間：2009.06-2014.12T1（≤2.0cm）HER-2 +（IHC+++或IHC++，F(xiàn)ish＞2.2）初治，單發(fā)術前未接受新輔助治療排除其他惡性腫瘤病史/男性乳腺癌/HER

14、-2不明完整臨床病理資料和隨訪信息,,評價抗HER-2靶向治療對于新疆地區(qū)HER-2陽性、T1小乳腺癌療效及預后的影響主要研究終點 DFS 亞組分析 HR狀況 腋窩淋巴結轉移狀況,,,,,,研究路線圖,,按照HER-2表達狀況劃分T1期患者構成比,按照T大小劃分HER-2+、T1期患者的構成比,接受靶向治療47例（21.56%），其中T1ab組6例，T1c組41例,患者臨床病理特征,,,,,輔助化療+抗HER-2靶向治療

15、對T1小乳腺癌的影響,,,,,,,中位隨訪時間：42月（4~75月）復發(fā)轉移16例（7.3%）局部復發(fā)5例遠處轉移11例（肝6例，肺4例，骨4例，腦轉移1例）死亡2例（0.92%）,,靶向治療復發(fā)轉移的16例患者均發(fā)生在未接受靶向治療組其中T1ab組3例（18.75%），T1c組13例（81.25%）,*A:T1ab；B:T1c,,HR狀況T1、HR陰性103例，34例接受靶向治療14例(13.59%)復發(fā)轉移，化療＋

16、靶向治療組3年DFS遠高于未接受靶向治療組（100% vs 84.1%，p＝0.045）T1、HR陽性乳腺癌患者，靶向治療對預后的影響無顯著性差異（p=0.567）,*A:HER-2陽性；B:HER-2陰性,,腋淋巴結狀況腋淋巴結陽性101例，31例（30.7%）接受靶向治療復發(fā)轉移11例（10.9%），化療＋靶向治療組3年DFS遠高于未接受靶向治療組，差異有統(tǒng)計學意義（100% vs 80.7%，p=0.042）腋淋巴結陰性組

17、，靶向治療對預后影響無顯著性差異（p=0.399）,*A:LN陰性；B:LN陽性,,不良事件47例接受靶向治療中，有3例出現(xiàn)不良事件2例心臟功能影響（左心室射血分數(shù)降低，45-50%）1例嚴重骨痛及脫甲經(jīng)對癥治療后均好轉，并順利完成靶向治療,結 論,隨著腫瘤直徑增大，HER-2陽性乳腺癌中高組織學分級比例增高，容易發(fā)生脈管受侵及腋淋巴結轉移，預后較差，容易接受抗HER-2靶向治療抗HER-2靶向治療、腋淋巴結轉移狀況、

18、激素受體狀況與脈管浸潤是影響HER-2陽性小乳腺癌預后的主要因素抗HER-2靶向治療能夠顯著降低HER-2陽性、T1乳腺癌復發(fā)轉移，尤其是HR陰性、腋淋巴結轉移患者新疆地區(qū)Her-2陽性乳腺癌接受抗Her-2靶向治療比例還很低，隨著地區(qū)經(jīng)濟的發(fā)展，以及國家醫(yī)保制度的更加完善，可能會有所改善,ADAPT HER2+/HR+：試驗設計,,,,,,預后,活檢,療效,活檢,三周治療,,內分泌治療,曲妥珠單抗,內分泌治療,,手術*,,終點

19、,* 推薦術后標準化療，完成共1年 的曲妥珠單抗治療,Presented By Nadia Harbeck at 2015 ASCO Annual Meeting,n: 376,PCR定義no invasive tumor in breast and nodesPCR率TDM1＋內分泌組（＞40%），顯著優(yōu)于H+內分泌組（15.1%）,ADAPT HER2+/HR+：試驗設計,,,,2014 ASCO： Tripl

20、e Positive Breast Cancer內在亞型 存在部分Basal基底樣型及HER-2+等亞型 對于這部分患者化療似乎不能避免,,ExteNET：最終研究設計,HER2+乳腺癌(局部)既往曲妥珠單抗&化療淋巴結陽性或新輔助治療后殘留浸潤性疾病ER/PR陽性或陰性,,1:1隨機分

21、組,,,來那替尼1年240mg/天,安慰劑1年,N=2840,,,,2年隨訪的DFS,,,,5年隨訪的DFS,,,,5年以上生存,A,B,C,主要終點：無浸潤性疾病生存期(iDFS)iDFS：HR=0.67 (0.50-0.91); p=0.009激素受體陽性 (n=1631; 57.4%); HR=0.51; p=0.001中心確認的HER2陽性60% (n=1463; 51%); HR=0.51; p=0.002,Prese

22、nted By Arlene Chan at 2015 ASCO Annual Meeting,3年iDFS分析（ITT=2840）,無浸潤性疾病生存率(%),來那替尼 安慰劑,安慰劑,來那替尼,雙側檢驗 P=0.023HR(95%CI)=0.74(0.56-0.96),2.1%,,3年隨訪結果結果顯示，后續(xù)強化來那替尼可提高2.1%的無遠處疾病生存率,不同激素受體狀態(tài): 3年iDFS,HR陽性,HR陰性,亞組分析顯示，三陽性

23、患者是主要的受益人群與激素受體陰性患者相比較，激素受體陽性患者可明顯提高3年iDFS（92.3% vs 87.9%，p＝0.003）,3年iDFS分析：激素受體狀態(tài)&中心確認的HER2陽性,HER-2＋患者較陰性患者可顯著提高3年iDFS（92.8% vs 86.3%，p<0.001）,HER-2 ＋ Breast Cancer,對部分小腫瘤(T1a)患者是否可以給予“更少Less”的治療？小腫瘤-NCCN指南推薦輔

24、助化療＋靶向治療三陽性乳腺癌-化療似乎尚不能免除哪些患者需要“更多More”的輔助抗HER2治療？ 激素受體陽性乳腺癌？上述結論還需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)支持,Triple Negative Breast Cancer,,三陰性乳腺癌治療現(xiàn)狀,Triple Negative Breast Cancer ER-，PR-，HER-2-缺乏內分泌治療缺乏靶向治療優(yōu)化化療方案，對于提高生存率至關重要,哪些患者需要“更多M

25、ore”治療？Addition of carboplain（S2-04，2-05，6-07)Post-neoadjuvant chemotherapy(S1-07)哪些患者需要“更少Less” 輔助治療？Tumor-infiltrating lymphocytes (S1-03)Androgen receptor expression,三陰性乳腺癌,,,336 casesTNBC,TNBC亞組分析,紫杉醇＋吉西他濱 vs

26、紫杉醇＋卡鉑,,,與紫杉醇+吉西他濱組相比，紫杉醇加卡鉑組PCR率顯著提高 （45.2% vs 25.8%，p＜0.001） 新輔助化療中的PCR獲益能否轉化為生存獲益？這是我們臨床關心的重點,GeparSixto 不同亞型乳腺癌特異性靶向治療,GeparSixto研究主要針對TNBC和HER-2陽性，符合新輔助化療患者比較紫杉醇聯(lián)合脂質體多柔比星（PM組），與在此化療基礎上增加卡鉑（PMC

27、b組）的療效，其中HER-2陽性患者接受曲妥珠單抗＋拉帕替尼，TNBC患者增加貝伐單抗,卡鉑提高TNBC的PCR率,,Von Minckwitz et al. Lancet Onco 2014,紫杉醇聯(lián)合脂質體多柔比星+卡鉑PMCb組，與紫杉醇聯(lián)合脂質體多柔比星PM組相比，PCR率提高了16.3%（p=0.005）,,TNBC亞組中，PM組與PMCb組3年DFS分別為76.1%、85.8%，提高了9.7% [HR0.56，p=0.035

28、]卡鉑在提高PCR率的同時，改善了TNBC患者的預后,卡鉑提高PCR率同時，改善TNBC預后,,,但是，該研究進一步對BRCA基因突變狀況與卡鉑治療后PCR率變化進行分析 發(fā)現(xiàn)，PCR率提高僅存在BRCA野生型（wt）中，而非BRCA突變（mu）患者,,,,研究活檢冰凍和固定,,,,,CALGB40603—Randomized Phase II,A 紫杉醇 80mg/m2， q1W*12,貝伐單抗 10mg/

29、kg q2W*9,主要終點：乳腺PCR（*ASCO 2013),ddAC×4,B 紫杉醇 80mg/m2， q1W*12,卡鉑 AUC 6 q3W*4,C 紫杉醇 80mg/m2 q1W*12,卡鉑 AUC 6 q3W*4,D 紫杉醇 80mg/m2 q1W*12,貝伐單抗 10mg/kg q2W*9,

30、ddAC×4,ddAC×4,ddAC×4,,,手術XRT未計劃行全身輔助治療,Presented By Mehra Golshan at 2015 ASCO Annual Meeting,2*2析因,如果腫瘤殘存，再次活檢,CALGB40603研究采用的是2x2析因設計，入組的主要是II、IIITNBC患者在紫杉醇12W序貫ddAC＊4基礎上隨機進入不聯(lián)合、聯(lián)合貝伐單抗、聯(lián)合卡鉑和聯(lián)合貝伐單抗及

31、卡鉑,,,結果顯示：不含卡鉑組PCR率41%，含卡鉑組為54%，增加了13% 含卡鉑的新輔助化療方案顯著提高了PCR率（OR1.71，p=0.0029）,,,與未達到PCR者相比較， 達到PCR者生存顯著獲益 3年EFS分別為86%和62% [HR0.30（0.19-0.45），p＜0.001],,,含卡鉑方案與不含卡鉑方案相比較，3年EFS分別為76%和71%，OS為85%

32、和 81%，[HR0.84（0.58-1.22），p=0.36] 從上述兩項研究結果來看，卡鉑在TNBC中的應用尚待進一步研究結果支持,,,S1-07,CREATE-X研究：一項引人注目的日韓多中心聯(lián)合研究主要針對的是經(jīng)新輔助化療后還有殘存浸潤性病灶的HER-2陰性乳腺癌，觀察后續(xù)輔助治療增加口服卡培他濱的治療效果,研究背景,目前標準的新輔助化療方案中均包含蒽環(huán)類和紫杉類藥物新輔助

33、化療后殘存浸潤性病灶患者有較高的復發(fā)風險目前還不清楚在新輔助化療及手術后，追加輔助化療，是否能夠延長生存日韓一個多中心、隨機開放的臨床III期研究，評價新輔助化療后殘存浸潤性病灶或淋巴結陽性患者，增加口服卡培他濱輔助治療的療效,新輔助治療后殘余病灶： CREATE -X研究,前瞻性、多中心、開放、隨機III期研究,分層因素：ER，年齡，NAC，ypN，5FU等標準治療：HR+：后續(xù)內分泌治療HR-：沒有后續(xù)系統(tǒng)治療,CRE

34、ATE –X：DFS和OS,試驗組與對照組5年的DFS分別為74.1%和67.7%（HR=0.7，p=0.005）， 存在顯著差異 5年OS分別為89.2%、83.9%（HR=0.6，p＜0.01），同樣存在顯著差異,CREATE –X：亞組分析,,,亞組分析結果提示，基本所有的治療組均能夠從口服卡培他濱中獲益根據(jù)激素受體狀態(tài)分層分析，其中TNBC患者更能夠獲益（HR=0.58）

35、而激素受體陽性的HR為0.84,結果提示：對于預后不良的患者人群體，尤其是TNBC，后續(xù)增加卡培他濱治療，有可能改善遠期生存,,,腫瘤淋巴細胞浸潤TILs也是目前研究的熱點，尤其在TNBC 前期研究顯示，TNBC有較高腫瘤異質性，TILs可能是其重要的預后指標 有研究結果表明N0、TNBC中TILs≥20%的5年無遠處疾病生存（dDFS）率超過92%,,,另外，對TNBC進行內在亞型的分析顯示，管樣雄激素受體亞型（LAR）

36、 對化療（蒽環(huán)-紫杉醇）的敏感性遠低于其他亞型,,,TNBC中雄激素受體AR陽性者，無論其是達到PCR或RD 其5年的DFS率顯著優(yōu)于AR陰性者,三陰性乳腺癌,哪些患者需要“更多”的治療？增加卡鉑——還需要進一步明確對于新輔助化療后殘存病灶——需要新的輔助治療方案是否有些患者需要“更少”的治療？利用分子標志物進行細致分型，將經(jīng)濟有效的治療給予合適的患者人群腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）