鹽酸頭孢替安酯片倫理藥業(yè)簡介

1、鹽酸頭孢替安酯片臨床試驗倫理會,申辦方：瑞陽制藥有限公司 臨床試驗監(jiān)查：廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司,臨床試驗單位,組長單位：上海市第十人民醫(yī)院參加單位：蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院上海市青浦區(qū)中心醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院,1、臨床試驗背景 2、藥代動力學(xué)研究及毒性研究 3、入排和脫落標(biāo)準(zhǔn) 4

2、、隨訪觀察指標(biāo) 5、藥物用法用量 6、停藥標(biāo)準(zhǔn) 7、受試者的風(fēng)險與受益 8、倫理學(xué)要求及資料保密,匯報內(nèi)容,臨床試驗背景,頭孢替安酯為頭孢替安的酯類前藥，是在注射劑頭孢替安結(jié)構(gòu)上引入1-（環(huán)己氧羰基氧）乙酯的衍生物。通過這種結(jié)構(gòu)改造使得本品可口服吸收。頭孢替安酯作為前體酯自身無抗菌作用，但口服后在腸道迅速水解為頭孢替安，從而發(fā)揮其抗菌作用。,臨床試驗背景,該藥由日本武田（Takeda）公司

3、研發(fā)，1990年在日本上市，商品名為Pansporin® T。1994年在法國上市，商品名為TAKETIAM®（Takeda公司）和TEXODIL®（Gassenne公司）。同時在德國上市，商品名為SPIZEF® Oral（Takeda公司）。隨后在一些亞洲國家上市。,臨床試驗背景,本試驗藥物鹽酸頭孢替安酯片是瑞陽制藥有限公司開發(fā)研制的化藥第3.1類新藥。 CFDA已批準(zhǔn)對該藥進(jìn)行臨床試驗，批件

4、號： 2013L01208 （規(guī)格：0.2g ）、 2013L01207（規(guī)格：0.1g ） 。,藥效學(xué)研究,北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所于2014年03月- 2014年07月開展頭孢替安體外抗菌作用研究。革蘭陽性菌211株，革蘭陰性菌303株。結(jié)果頭孢替安對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、青霉素敏感肺炎鏈球菌、β-溶血性鏈球菌以及革蘭陰性菌中ESBLs陰性大腸埃希菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌具有很好抗菌作用，MIC90值

5、≤2mg/L，抗菌作用優(yōu)于頭孢呋辛和頭孢克洛。,藥代動力學(xué)研究及毒性研究,藥代動力學(xué)研究： 頭孢替安人體藥代動力學(xué)研究開展單次給藥藥代動力學(xué)試驗的劑量為100mg（100mg/片）、200mg（200 mg/片）和400mg（200 mg/片*2）；連續(xù)給藥藥代動力學(xué)試驗的劑量每次均為200mg（200mg/片），一組每天給藥3次，一組每天給藥2次，兩組均連續(xù)用藥至第5天晨，兩種處理方式的主要藥代參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P

6、>0.05）,藥代動力學(xué)研究及毒性研究,急性毒性和長期毒理研究：頭孢替安酯的給藥劑量在5g/kg（口服）、2g/kg（皮下注射）均未出現(xiàn)小鼠和大鼠的死亡。在猴子體內(nèi)，頭孢替安酯的劑量從50-150 mg/kg，耐受性較好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，除了發(fā)生嘔吐和腹瀉這種與頭孢替安酯對腸道菌群的影響有關(guān)的不良反應(yīng)。當(dāng)劑量達(dá)到500 mg/kg（最大實驗劑量），胃腸道的反應(yīng)增加，同時觀察到胃部出現(xiàn)出血性糜爛。然而在皮膚和其他器官未觀察

7、到其他不良反應(yīng)。因此，猴體內(nèi)的最大耐受劑量高于500 mg/kg/d。,納入標(biāo)準(zhǔn),同意參加本臨床試驗并簽署知情同意書者； 年齡18~75周歲，性別不限； 確診為呼吸或泌尿系統(tǒng)急性細(xì)菌感染（輕、中度），需要進(jìn)行全身抗菌藥物治療的患者（下呼吸道感染需有X線診斷證實）；入選前72小時內(nèi)尚未用過有效抗菌藥物，或曾用過抗菌藥物無效者；近期無生育計劃（育齡婦女開始試驗前72小時內(nèi)妊娠試驗陰性），并同意在研究期間采取有效的非藥物避孕措施者。,

8、排除標(biāo)準(zhǔn),對青霉素類或頭孢類抗生素既往有過敏史者。本人或父母、兄弟為易發(fā)生支氣管哮喘、蕁麻疹等過敏性體質(zhì)者。致病菌對試驗藥和/或?qū)φ账幉幻舾小?呼吸系統(tǒng)感染合并肺結(jié)核、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺纖維化、結(jié)締組織病等患者；泌尿系統(tǒng)感染合并泌尿系結(jié)核、前列腺炎、腎乳頭壞死、腎周圍膿腫等患者。 合并有潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎或抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎者。 合并嚴(yán)重肝腎疾病或肝腎功能檢查異常者（ALT、AST≥正常上限1.5倍，Scr＞正常

9、上限）。 合并晚期腫瘤，血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如有癲癇病史）或其它系統(tǒng)嚴(yán)重或進(jìn)行性疾病者。合并有神經(jīng)、精神疾患而無法合作者。,排除標(biāo)準(zhǔn),維生素K缺乏有出血傾向者。經(jīng)口攝食不足患者或非經(jīng)口維持營養(yǎng)者、全身狀態(tài)不良。 必須聯(lián)合應(yīng)用其它抗菌藥物的嚴(yán)重感染者。 既往有與頭孢類抗生素相關(guān)的溶血性貧血病史者。 懷疑或確有酒精、藥物濫用史者。 妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計劃者。 研究者認(rèn)為不適宜參加該臨床試驗。 入選前3個月內(nèi)參加過

10、其它臨床試驗者。,脫落標(biāo)準(zhǔn),研究者決定退出 ①出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗者。 ②試驗過程中，患者發(fā)生其它并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗者。 ③受試者依從性差，或自行中途換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者。受試者自行退出 ①無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而中止試驗者。 ②受試者雖未明確提出退出

11、試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪。脫落病例的處理 對于中途退出試驗病例或失訪脫落病例，研究者應(yīng)積極采取措施，盡可能完成最后一次檢測，以備對其療效和安全性進(jìn)行分析。所有脫落病例，均應(yīng)在病例報告表中，填寫試驗結(jié)論表及病例脫落的原因。,隨訪觀察指標(biāo),,注：1、*確定隨訪的受試者，療后血常規(guī)未恢復(fù)正常、細(xì)菌學(xué)檢查仍為陽性，應(yīng)在隨訪時復(fù)查；胸部X線 檢查在療后雖未恢復(fù)正常，但研究者判斷為感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病表現(xiàn)

12、，則隨訪時不復(fù)查。 2、**療后或隨訪時若無法獲取標(biāo)本，可不再進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，細(xì)菌學(xué)療效判為假定清除或假定未清除。 3、凡在試驗過程中有關(guān)安全性指標(biāo)的檢查結(jié)果出現(xiàn)異常且有臨床意義者，應(yīng)隨訪至正常或用藥前水 平。,藥物用法用量,試驗組： 1號藥（鹽酸頭孢替安酯片），一次2片，一日3次，口服。 2號藥（頭孢呋辛酯片模擬劑），一次2片，一日3次，口服。對照組：

13、 1號藥（鹽酸頭孢替安酯片模擬劑），一次2片，一日3次， 口服。 2號藥（頭孢呋辛酯片），一次2片，一日3次，口服。,療程及隨訪,療程：7-14天，根據(jù)病種及病情程度而定。隨訪期：停藥后7-14天隨訪。治療結(jié)束時臨床療效評定為臨床無效的受試者，以治療結(jié)束時臨床無效為最終療效，無需再確認(rèn)；其余受試者均隨訪確認(rèn)最終療效。,停藥標(biāo)準(zhǔn),用藥3天及以上，臨床癥狀體征與入組前比較無任何改善或加重，需改用其它抗

14、菌藥物治療者，應(yīng)停止用藥，完成療后評價及相關(guān)實驗室檢查結(jié)束試驗，該受試者按無效合格病例統(tǒng)計，納入PPS。用藥5天后，若臨床判斷為痊愈受試者，則結(jié)束試驗，完成療后各項實驗室檢查及隨訪訪視，該病例納入PPS。,在簽署知情同意書之后，受試者將免費進(jìn)行生命體征等必要的檢查。若符合篩選標(biāo)準(zhǔn)，受試者進(jìn)入為期7-14天的試驗期，服用試驗用藥，全程將免費進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、細(xì)菌學(xué)檢查、胸部X線，心電圖等相關(guān)的檢查，育齡婦女需進(jìn)行妊娠試驗檢

15、查。不管受試者入選哪一組，本治療方案對改善受試者的病情均是有益的。,受試者的受益,受試者的風(fēng)險,鹽酸頭孢替安酯片國外說明書上記錄的不良反應(yīng)有：發(fā)生率在0.1%~0.5%：過敏癥狀（皮疹、蕁麻疹、紅斑、瘙癢、發(fā)熱）；貧血；嗜酸粒細(xì)胞增多；AST、ALT、ALP、LDH、γ-GT升高；腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、便秘等消化系統(tǒng)癥狀；頭暈、頭痛、乏力等。發(fā)生率不足0.1%：淋巴腺腫脹；關(guān)節(jié)痛；肌酐升高；血小板減少；維生素K缺乏癥（低凝血酶原血、出

16、血傾向等）；維生素B缺乏癥（舌炎、口腔炎、食欲不振、神經(jīng)炎）等。極少數(shù)患者可能出現(xiàn)休克、過敏樣癥狀；溶血性貧血；偽膜性結(jié)腸炎等。,受試者的風(fēng)險,頭孢呋辛酯片說明書上記錄的常見（≥1/100且＜1/10）不良反應(yīng)有：嗜酸粒細(xì)胞增多；頭痛、頭暈；胃腸道素亂，包括腹瀉和惡心，腹部疼痛；一過性肝酶（ALT，AST和LDH）水平增高。罕見（≥1/10000且＜1/1000）的有：蕁麻疹、瘙癢；偽膜性結(jié)腸炎等。非常罕見（＜1/10000）的有：溶血

17、性貧血；黃疸（主要為膽汁淤積性黃疸）；藥物熱等。多數(shù)不良反應(yīng)在一般停藥后即可恢復(fù)，在研究過程中，如發(fā)生確因研究藥物治療引起的不良反應(yīng)，并對受試者造成傷害的，研究者會提供積極治療，申辦方將依法承擔(dān)相關(guān)的醫(yī)療費用及法律規(guī)定的相應(yīng)補(bǔ)償。,倫理學(xué)要求,臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言和我國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行。在試驗開始之前，由臨床研究負(fù)責(zé)單位的倫理委員會批準(zhǔn)該試驗方案后方可實施臨床試驗。每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任以書面文

18、字形式，向其或其指定代表人完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時退出本研究。入選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書，研究醫(yī)師有責(zé)任讓每位患者在進(jìn)入研究之前獲得知情同意。 受試者參加本項試驗是完全自愿的，受試者可以拒絕參加或在試驗的任何階段退出，而不會遭到歧視或報復(fù)，并能繼續(xù)接受其他相應(yīng)的治療。受試者的所有試驗資料將是保密的，如公開發(fā)表試驗結(jié)果，也會對受試者的身份保密。但倫理委員會、藥監(jiān)局和申辦者