糖尿病患者阿司匹林應(yīng)用指征

1、從2015ADA指南看糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理,目 錄,糖尿病患者心血管疾病防治的重要意義新指南強(qiáng)調(diào)糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理關(guān)注糖尿病合并高血壓患者的抗血小板治療規(guī)范應(yīng)用 更多獲益最佳劑型選擇正確用藥時(shí)間,我國糖尿病患病人群基數(shù)大心血管疾病危害嚴(yán)重,心血管疾病是糖尿病患者的首要死亡原因，報(bào)道顯示糖尿病患者近80%的死亡歸因于心血管疾病,Diabetes Care 1999,22(Suppl.2):B89-

2、B96,,,糖尿病死亡原因,心血管疾病,其他,最新流調(diào)研究顯示我國目前糖尿病患者發(fā)病人數(shù)高達(dá)1.14億,JAMA. 2013;310(9):948-958.,糖尿病患者高達(dá)75%的CVD發(fā)生歸因于高血壓,Furthermore, up to 75%of CVD in diabetes may be attributable to hypertension,Hypertension. 2001;37:1053-1059,數(shù)據(jù)顯示，糖尿病

3、患者高達(dá)75%的心血管疾病是由高血壓導(dǎo)致的，因此，因加強(qiáng)對(duì)糖尿病合并高血壓患者心血管疾病的管理。,高血壓導(dǎo)致,糖尿病患者CVD事件,臨床常見糖尿病患者合并高血壓,數(shù)據(jù)顯示目前我國糖尿病發(fā)病率為11.6%，糖尿病患者高達(dá)1.14億2013中國心血管病報(bào)告估算我國高血壓患者已達(dá)2.7億,JAMA. 2013;310(9):948-958,2013中國心血管病報(bào)告,63.8%的男性糖尿病患者合并高血壓,62.1%的女性糖尿病患者合并高血壓,

4、高血壓2.7億,糖尿病1.14億,每5例糖尿病患者中至少3例合并高血壓,,,,,,,Singapore Med J. 2008 Nov;49(11):868-73,糖尿病合并高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,與血壓正常非糖尿病患者相比，糖尿病和高血壓顯著增加心血管風(fēng)險(xiǎn)：,高血壓可使糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加2倍,糖尿病患者,高血壓患者,糖尿病合并高血壓患者,J Hypertens.1993 Mar;11(3):319-25

5、,CVD風(fēng)險(xiǎn),2倍,CVD風(fēng)險(xiǎn),CVD風(fēng)險(xiǎn),2倍,4倍,糖尿病患者僅進(jìn)行降壓治療獲益有限,N Engl J Med.2010;362:1575-85,119.3,133.5,樣本：n=4733，2型糖尿病，隨機(jī)分為強(qiáng)化降壓（SBP<120 mmHg）和常規(guī)降壓組（SBP<140 mmHg）主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死和腦卒中，或心血管源性死亡，中位數(shù)隨訪4.7年,主要終點(diǎn)事件發(fā)生率,年,ACCORD研究：與常規(guī)降壓治療

6、相比，糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化降壓治療后不增加臨床獲益，患者仍存在一定的心血管風(fēng)險(xiǎn),目 錄,糖尿病患者心血管疾病防治的重要意義新指南強(qiáng)調(diào)糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理關(guān)注糖尿病合并高血壓患者的抗血小板治療規(guī)范應(yīng)用 更多獲益最佳劑型選擇正確用藥時(shí)間,多項(xiàng)指南均推薦糖尿病患者進(jìn)行綜合防治,2013 AACE 2型糖尿病綜合管理流程圖,2015ADA糖尿病指南,2013中國2型糖尿病防治指南,,,,Steno-2研究顯示：綜合因

7、素強(qiáng)化治療顯著降低糖尿病患者心血管事件發(fā)生率,N Engl J Med 2008;358:580-91,,,P<0.001,隨訪年限 （年）,常規(guī)治療組,綜合因素強(qiáng)化治療組,任意心血管事件累積發(fā)生率（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,樣本：研究共納入160例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組及綜合因素強(qiáng)化治療組；綜合因素強(qiáng)化治療包括強(qiáng)化降糖、調(diào)脂治療、降壓治療、應(yīng)用腎素-血管緊

8、張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林主要終點(diǎn)：全因死亡,中國人群研究顯示：對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化多因素干預(yù)，可達(dá)到大血管疾病的一級(jí)預(yù)防作用,研究樣本：共納入150例病程小于1年，通過超聲掃描3條大動(dòng)脈不伴有臨床動(dòng)脈硬化性疾病或亞臨床動(dòng)脈硬化跡象的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化干預(yù)組和常規(guī)干預(yù)組。強(qiáng)化干預(yù)組治療包括強(qiáng)化血糖、血壓、血脂控制及阿司匹林100mg/d。研究結(jié)果：通過對(duì)病程短的2型糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化多因素干預(yù)，可以達(dá)到大血管疾病的一級(jí)

9、預(yù)防研究提示：對(duì)糖尿病患者盡早給予強(qiáng)化多因素干預(yù)可使獲益最大化,Diabetes Care 36:978–984, 2013,2001年，美國糖尿病教育計(jì)劃（NDEP）提出ABC策略：以糖尿病患者為中心，改善各個(gè)危險(xiǎn)因素的ABC項(xiàng)目正式啟動(dòng)。,ABC——綜合防治的新理念,http://www.ndep.nih.gov/media/ABCsFlyer.pdf,2013中國2型糖尿病指南：2型糖尿病患者ABC標(biāo)準(zhǔn)治療篩查和臨床決策路徑

10、,A 阿司匹林,B 血壓,C 血脂,中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498,2015ADA糖尿病指南同樣肯定多危險(xiǎn)因素綜合管理在心血管疾病防治的地位,2015ADA糖尿病指南強(qiáng)調(diào)綜合控制多重危險(xiǎn)因素是有效預(yù)防和延緩糖尿病患者心血管病的重要手段,Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S49–S57,2015ADA新指南仍強(qiáng)調(diào)心血管病綜合防治：阿司匹林推薦不變，其他控制目標(biāo)有所調(diào)整,*心血管疾病家

11、族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄?A代表A1c和Aspirin;B代表Blood pressure ；C代表Cholesterol，引自2013中國2型糖尿病防治指南,1. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-802. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S1–S93,目 錄,糖尿病患者心血管疾病防治的重要意義新指南強(qiáng)調(diào)糖尿病

12、患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理關(guān)注糖尿病合并高血壓患者的抗血小板治療規(guī)范應(yīng)用 更多獲益最佳劑型選擇正確用藥時(shí)間,糖尿病患者的高凝血狀態(tài)是發(fā)生大血管病變的重要原因,J Thromb Haemost 2004; 2: 1282–91,糖尿病可通過增強(qiáng)患者血小板活性，增加凝血風(fēng)險(xiǎn)：,高血壓同樣可導(dǎo)致血小板活性增強(qiáng)增加血栓風(fēng)險(xiǎn),MPA:單核細(xì)胞-血小板聚集； PDNO：血小板衍生一氧化氮； RAS：腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)； S

13、NS：交感神經(jīng)系統(tǒng),Am J Hypertens 2010; 23:229-236,阿司匹林是預(yù)防心血管事件的重要防線——預(yù)防血栓形成,血栓素A2途徑,阿司匹林,環(huán)氧化酶（COX）抑制劑,血小板,抑制,血栓素A2受體,血栓素A2,無血栓即無事件發(fā)生?。?！,Diabetes Care 26:2181–2188, 2003,,,Lancet 1998; 351:1755–62.,,心肌梗死風(fēng)險(xiǎn),主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn),36%,15%,HOT研

14、究證實(shí)阿司匹林顯著降低伴糖尿病的高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn),p=0.03,p=0.002,,,主要心血管事件：致死性和非致死性心肌梗死，致死性和非致死性卒中，以及其他原因的心血管死亡,N= 18790，50-80歲高血壓患者。在降壓治療的基礎(chǔ)上，阿司匹林75mg/d，目標(biāo)DBP分別為≤90mmHg, ≤85mmHg, ≤80mmHg，隨訪3.8年。結(jié)果顯示伴糖尿病的高血壓患者獲益與HOT整體人群獲益一致,2013中國2型糖尿病防治指南,國

15、內(nèi)外糖尿病指南一致推薦10年CVD風(fēng)險(xiǎn)＞10%的高?；颊呤褂冒⑺酒チ诌M(jìn)行一級(jí)預(yù)防,Diabetes Care 2015 ;38( Suppl.1) :S49–S57,,,目 錄,糖尿病患者心血管疾病防治的重要意義新指南強(qiáng)調(diào)糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理關(guān)注糖尿病合并高血壓患者的抗血小板治療規(guī)范應(yīng)用 更多獲益最佳劑型選擇正確用藥時(shí)間,阿司匹林腸溶片較普通阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低,結(jié)果顯示，阿司匹林腸溶片胃腸道不良反應(yīng)

16、（主要是上腹不適，惡心／納差）發(fā)生率明顯低于普通阿司匹林,臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2006年8月第5卷第8期,普通阿司匹林組：100～300 mg／d，1次／d，口服3～6個(gè)月；阿司匹林腸溶片組：80～300 mg／d，1次／d，口服3～6個(gè)月；,最佳劑型選擇,阿司匹林腸溶片顯著降低胃部損害,Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1109-1114,41例志愿者隨機(jī)分至阿司匹林腸溶片100mg或普通阿司匹林100

17、mg。結(jié)果顯示，與普通阿司匹林相比，阿司匹林腸溶片100mg/d對(duì)胃腸道損害明顯減少,,,,,,,,,,,,,4,3.5,3,2.5,2,1.5,0,0.5,1,P=0.009,P=0.0002,P=0.006,P=0.037,胃竇 胃體 胃底,胃竇 胃體 胃底,第1天,第7天,平均胃粘膜損傷評(píng)分（ ± SD）,最佳劑型選擇,日本研究提示：長期

18、使用腸溶劑型100 mg 較緩沖劑型81 mg更安全,Risk of erosion was lower with enteric-coated aspirin than with buffered aspirin: odds ratio (OR) 0.47 (0.32–0.70, p = 0.0002).,*阿司匹林緩沖劑型（buffered aspirin）指將碳酸鈣或氧化鎂與阿司匹林混合，以中和（緩沖）胃內(nèi)酸性環(huán)境，起到胃保護(hù)的

19、作用,胃十二指腸粘膜糜爛風(fēng)險(xiǎn),阿司匹林腸溶劑型100 mg 較阿司匹林緩沖劑型81 mg,53%,p = 0.0002,日本全國范圍內(nèi)多中心注冊(cè)研究，N=1454,使用阿司匹林≥1個(gè)月的CVD高危患者（近90%有心腦血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林腸溶劑型，其中92.8%使用100 mg，10.6%的患者使用阿司匹林緩沖劑型，其中96.2%使用81 mg，阿司匹林平均療程為4.6年。所有患者均行胃鏡檢查有無胃十二指腸潰瘍和糜爛

20、。,MAGIC（ 阿司匹林致胃腸道并發(fā)癥治療）研究,J Gastroenterol. 2014 May;49(5):814-24.,最佳劑型選擇,拜耳公司阿司匹林腸溶片腸道內(nèi)緩慢釋放,中國臨床藥學(xué)雜志，2001年第10卷第5期。,拜耳公司阿司匹林腸溶片,最佳劑型選擇,,*胃腸道不良反應(yīng)：上腹不適、腹脹、反酸、噯氣等,納入404例近3年服用阿司匹林腸溶片（100mg,1次/d）≥3個(gè)月、年齡>65歲的老年患者，按服用藥物不同分為拜

21、耳公司阿司匹林腸溶片組232例和普通阿司匹林腸溶片組172例。結(jié)果顯示，拜耳公司阿司匹林腸溶片對(duì)老年人上消化道影響明顯低于普通阿司匹林腸溶片。,中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2009,28(1):55-57,較國產(chǎn)阿司匹林腸溶片，拜耳公司阿司匹林腸溶片對(duì)老年人上消化道黏膜的影響顯著降低,P＜0.01,最佳劑型選擇,-79%,-85%,,,拜耳公司阿司匹林腸溶片100mg可降低胃刺激發(fā)生率,患者（%）,胃燒灼感,Darius H. Aspirin

22、protect. Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Verträglichkeit. Pharm Ztg August 2006,2739例患者予腸溶阿司匹林100mg/天初始治療或從普通阿司匹林平片不耐受改服腸溶劑。隨訪2年。,胃部不適,最佳劑型選擇,進(jìn)食延長阿司匹林腸溶片在胃內(nèi)停留時(shí)間,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,交叉研究，八名健康受試者

23、（4名男性和4名女性）空腹或進(jìn)食后（早餐， 4小時(shí)后午餐）接受阿司匹林腸溶片（648mg）,評(píng)估阿司匹林腸溶片吸收變異與胃停留時(shí)間（GRT）的關(guān)系。結(jié)果顯示：進(jìn)食后GRT的明顯延長（0.8±0.5 vs 5.9±3.3小時(shí)；P＜0.005）。,胃內(nèi)滯留時(shí)間（hr）,,,,,男性禁食,男性進(jìn)食,女性禁食,女性進(jìn)食,禁食,進(jìn)食,最佳用藥時(shí)間,進(jìn)食延遲阿司匹林腸溶片的吸收,吸收達(dá)峰值時(shí)間（h）,進(jìn)食后阿司匹林在體內(nèi)吸收達(dá)

24、峰值的時(shí)間明顯延遲，未進(jìn)食組和進(jìn)食組阿司匹林腸溶片吸收達(dá)峰值的時(shí)間分別為 8.3 ± 2.9 和 13.8 ± 4.5 小時(shí)。,P < 0.025,CLIN PHARMACOL THER 1987;41:11-7,禁食,進(jìn)食,最佳用藥時(shí)間,8.3,13.8,餐前服用阿司匹林腸溶片可降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率,選擇晚餐后服用阿司匹林腸溶片100mg出現(xiàn)腹部不適癥狀和大便潛血陽性的患者(n=43)，經(jīng)過停藥及相應(yīng)的

25、保護(hù)胃粘膜治療至癥狀完全消失、大便潛血陰性至少1周后重新服用，改為晚餐前20-30min。觀察不同時(shí)間給予阿司匹林后患者出現(xiàn)胃腸道副作用的情況。,P<0．001,中 國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志2005年5月第8卷第5期,最佳用藥時(shí)間,阿司匹林改為睡前服用并未能達(dá)到直接臨床獲益,然而此研究以血小板活性為觀察指標(biāo)，而非臨床終點(diǎn)，故不能將其結(jié)果直接引申至臨床效應(yīng)，且樣本量小，研究期限短，因此臨床價(jià)值不大，還需要未來更多深入研究。,Thromb

26、 Haemost. 2014 Sep 11;112(6),阿司匹林對(duì)于血小板的抑制作用是不可逆性的，持續(xù)于整個(gè)血小板生命周期（7~10天），因此每天晨起或睡前服用阿司匹林的作用是相同的。,隨機(jī)開放交叉試驗(yàn)，健康受試者（n = 14）分別在覺醒或睡前服用阿司匹林（80毫克），共兩周，每3小時(shí)測(cè)量血小板活性。,此最新研究顯示：與晨起服用相比，睡前服用阿司匹林可以削弱早晨血小板活性。,最佳用藥時(shí)間,阿司匹林腸溶片服藥時(shí)間選擇的關(guān)鍵——餐前服

27、用,阿司匹林腸溶片的腸溶膜能抵抗胃內(nèi)酸環(huán)境，在十二指腸內(nèi)堿環(huán)境下才分解因而避免胃粘膜損傷。若餐后服用，食物會(huì)使胃液酸堿度提高，藥物易溶解。且藥物與食物混合后在胃內(nèi)停留時(shí)間延長，易使腸溶膜破壞增加胃內(nèi)溶解機(jī)會(huì)。而餐前服用，因空腹胃內(nèi)酸性環(huán)境強(qiáng)，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內(nèi)停留時(shí)間短，因此可減少對(duì)胃粘膜損傷。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持續(xù)性的，過分強(qiáng)調(diào)固定某一時(shí)辰服藥不一定必要。關(guān)鍵是空腹服用。,專家建議：阿司匹林腸溶片

28、應(yīng)該在餐前20-30min空腹服用,中國臨床藥學(xué)雜志，2001年第10卷第5期,中國實(shí)用醫(yī)藥2011年12月第6卷34期139,阿司匹林腸溶片空腹服用，PH<3時(shí)不溶解，減少胃部不良反應(yīng)。,最佳用藥時(shí)間,,,,規(guī)范使用更安全,最佳劑量,最佳時(shí)間,最佳劑型,100mg/d,餐前服用,精確腸溶劑型,,,胃腸保護(hù)策略,最小化不良反應(yīng)，最大心血管獲益,,,小 結(jié),綜合防治仍是新指南推薦的糖尿病患者心血管病預(yù)防最佳策略抗血小板治療在糖尿