糖尿病患者胰島素的應用

1、糖尿病患者胰島素的應用,解放軍總醫(yī)院 老年內分泌科李春霖,內 容,糖尿病治療目標和策略各種指南中胰島素的應用時機胰島素治療的策略胰島素泵,2型糖尿病的慢性并發(fā)癥,微血管病變,腎?。ǖ鞍啄颍?視網(wǎng)膜?。ㄊ鳎?大血管病變,缺血性心臟?。ㄐ募」Ｋ溃?腦動脈硬化（中風）,末梢血管病變 (足壞疽),神經(jīng)病變 （手腳麻木）,UKPDS: HbA1c每下降1％，并發(fā)癥的下降率,*截肢或致命末梢血管疾病?p < 0

2、.0001 對比基線; ?p = 0.035,,,,,,,,,,,,,,,,HbA1c下降1％，相應危險性的下降（％）,–50,–45,–40,–35,–30,–25,–20,–15,–10,–5,0,,21,?,任何糖尿病相關終點,,21,?,糖尿病相關性死亡,,14,?,所有原因死亡率,,14,?,心肌梗塞,,12,?,中風,,43,?,末梢血管疾病,,37,?,微血管疾病,,19,?,白內障摘除,Adapted from

3、 Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–12.,糖尿病的管理：血糖控制應重視血糖總體達標,HbA1c( %),UKPDS:無論強化還是常規(guī)治療HbA1c 逐年升高,強化治療組,常規(guī)治療組,D 0.9%,年,,降糖治療新理念保護β細胞功能功能，盡快控制血糖,HbA1C,,,OAD+基礎胰島素治療,,OAD聯(lián)合治療,,,,OAD+上調基礎胰島素劑量,,OAD+基礎胰島素+主餐時胰

4、島素治療,,7%,糖尿病病程< 5年,,,生活方式改善單種OAD治療,,,6.5%,生活方式干預和二甲雙胍,加基礎胰島素 (最有效),加磺脲類(最便宜),加TZD (無低血糖),加TZD,強化胰島素**,加基礎胰島素**,加磺脲類,強化胰島素 + 二甲雙胍 +/? TZD,,,,,,,加基礎或強化胰島素c,,如果 HbA1c ?7%*,如果HbA1c ?7%,如果HbA1c ?7%,* 每3個月復查HbA1c，直到HbA1

5、c <7%, 然后至少每6個月復查一次** 根據(jù)療效和費用，較好的選擇,ADA的治療流程,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,,,內 容,糖尿病治療目標和策略各種指南中胰島素的應用時機胰島素治療的策略胰島素泵,2型 – 斜坡,時至今日，糖尿病患者仍未被很好控制,Source: Novo Nordisk Type 2 diabetes market re

6、search, Roper Stach, ADA, EASD, IDF, AACE, Wright A., Burden et al., Diabetes Care, 2002; 25; 330-336, Turner RC, Cull et al., JAMA, 1999; 281;2005-2012,,?細胞功能,,確診時間,1型 – 立即需要胰島素,,50%,,何時開始胰島素治療--國際性指南,IDF 2005:實際上大部分2

7、型糖尿病患者要達到建議的血糖控制目標需要外源的胰島素治療當口服藥物和生活方式干預不能使血糖達標時，應開始胰島素治療；當口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c >7.5%，開始胰島素治療ADA 2006：未治療達標的患者盡早加用胰島素治療生活方式干預加最大劑量二甲雙胍治療后HbA1c≥8.5%者，可以開始胰島素治療,,最新ADA和EASD高血糖治療的原則,內 容,糖尿病治療目標和策略各種指南中胰島素的應用時機胰島素

8、治療的策略胰島素泵,胰島素的分類,動物胰島素：豬、牛的胰腺中提取人胰島素：DNA重組合成人胰島素 改變豬胰島素結構胰島素類似物：改變胰島素的氨基酸序列趨勢: 人胰島素正在逐漸替代動物胰島素 胰島素類似物正在逐漸替代人胰島素,胰島素的作用時間,1.速效: 胰島素類似物 aspart ， lispro2.短效：人、動物胰島素3.中效：人、動物胰島素4.長效: 人、動物胰島素

9、PZI5.超長效：胰島素類似物(甘精胰島素)（人胰島素比豬胰島素作用起效快、作用時間短）,各種劑型胰島素作用時間模式圖,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,速 效,短 效,中 效,長 效,預 混胰島素,,,,,,,,,detemir,甘 精,,,胰島素治療適應癥,1型D

10、M2型DM急性并發(fā)癥時，如創(chuàng)傷、手術、酮癥酸中毒、高滲綜合征、感染等肝、腎功能嚴重損害不能耐受口服降糖藥口服降糖藥療效減弱，磺脲類藥物失效口服降糖藥效果漸差，可合用或改用胰島素空腹血糖大于250 mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內分泌疾病、伴糖代謝遺傳的一些遺傳性疾病的糖尿病,T2DM口服藥失效者,先試胰島素補充治療：1. 原有口服降糖藥劑量不變2. 晚睡前給基礎胰島素 起始

11、劑量：0.1 - 0.2u/kg體重 也可根據(jù)以下方法計算(1) FBS(mg/dL)÷18 = u(2) 體重（kg) ÷10 = u(3) 體重正常或有消瘦者：5 -10u 肥胖者： 10-15u,調整劑量,每隔 3-4天，增加 2 - 4u，直至FBS降到 <6.7mmol/L(120mg/dL)FPG控制在 4.4 — 8.0mmol/L餐后血

12、糖 < 10mmol/L如白天血糖過低，先減口服降糖藥如果FPS正常，晚餐后血糖仍高， 早餐前使用NPH,胰島素補充治療,口服降糖藥為基礎，聯(lián)合胰島素 1.一般睡前加基礎胰島素，F(xiàn)PS↓滿意后 白天餐后血糖可以明顯改善 2.早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥 改善晚餐后血糖每日>2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑,補充治療失敗者,1. OHA 可不停用2. 一天2次法 注射胰島素，替代治療

13、 早、晚餐前：短效+中效 起始劑量：0.2-0.8u/kg/日 常用需要量：1u/kg/日 劑量分配：早、晚餐前各50% 短:中效比例 30:70， 50:50,胰島素替代治療● 適應癥 口服降糖藥失效或效差 胰島功能差 嚴重的急慢性并發(fā)癥等 胰島素補充治療效果不滿意● 方法 每天2次，早晚餐前NPH+RI 每天3次，RI –

14、 RI – RI+NPH 每天4次，RI – RI – RI – NPH或長效胰島素,給藥方法,首次用胰島素應從小劑量開始 每日量分配：早餐 > 晚餐前 > 午餐前 時間：餐前15-30'，黎明現(xiàn)象者早餐前45-60' 飲食治療配合：上午、下午、睡前少量加餐 低血糖反應：口服葡萄糖或靜注葡萄糖,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐

15、 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R R NPH NPH,,,,30R/50R,30R/50R,,,,,,

16、,,,,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R R R NPH,,,,胰島素治療方案,,,,,,,,,,早餐 午

17、餐 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,R R R NPH,,,,,胰島素治療方案,,,,,胰島素治療方案,,,,,早餐 午餐

18、 晚餐 睡前（12：00）,,,上午 下午 夜間,,,,,,Detemir Glargine,胰島素劑量調整注意點,2型糖尿病用胰島素治療的有利作用 降低空腹及餐后高血糖 減少肝葡萄糖輸出量，減輕肝糖原異生及肝糖原分解 改善進餐后或葡萄糖刺激后胰島素的分泌反應 改善外周組織胰島素的敏感性 改善葡萄糖的氧化及貯存 改善脂代謝異常

19、 減輕蛋白質及脂蛋白的非酶糖化,2型糖尿病用胰島素治療的不利作用 增加體重（主要脂肪），增進食欲、饑餓感 高胰島素血癥 水鈉潴留 低血糖,最新ADA指南----胰島素的治療,,啟動和調整胰島素,繼續(xù)方案; 每3個月測一次HbA1c,如果空腹血糖在目標范圍內，在午餐、晚餐和睡前測量血糖。根據(jù)血糖結果，增加第二次注射(通?？梢詮膥4 單位開始，每3天調整 2單位，直到血糖在目標范圍內),復查餐前血糖

20、水平，如果超出范圍，可能需要再增加注射次數(shù)；如果HbA1c 繼續(xù)超出范圍，測量餐后2小時水平，并調整餐前速效胰島素,如果HbA1c ?7%...,低血糖 或 fg >3.89 mmol/l (70mg/dl): 減少睡前劑量≥4 單位(或10%，如果劑量 >60 單位),繼續(xù)方案;每3個月測一次HbA1c,目標范圍: 3.89-7.22 mmol/L (70-130 mg/dL),Nathan DM e

21、t al. Diabetes Care. 2006;29(8):1963-72.,,,,,第一步: 啟動胰島素,從下面一種方式開始…睡前中效胰島素或睡前或早晨長效胰島素,胰島素方案的設計應考慮生活方式和飲食調整計劃,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,第一步: 啟動胰島素,檢測空腹葡萄糖并提高劑量，直到目標范圍目標范圍: 3.89-7.22 mmol/l (70-1

22、30mg/dl)典型的加量方法是每3天加2 單位，但如果空腹血糖 >10 mmol/l (>180 mg/dl)，增量可以更大 (如每3天4 單位),Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,如果出現(xiàn)低血糖，或如果空腹血糖 >3.89 mmol/l (70mg/dl)…睡前劑量減少≥4 單位，或如果劑量>60單位，減少10%,第一步: 啟動胰島

23、素,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,如果HbA1c<7%...繼續(xù)方案，并每3個月檢測一次HbA1c如果HbA1c ≥7%...進入第二步…,2-3個月后…,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,第二步: 強化胰島素,如果空腹血糖水平在目標范圍內，但HbA1c≥7%，測量午餐前、晚餐前和睡前

24、血糖，并增加第二次注射:如果午餐前血糖超出范圍，則在早餐前增加速效胰島素如果晚餐前血糖超出范圍，則在早餐前增加NPH，或在午餐前增加速效胰島素如果睡前血糖超出范圍，則在晚餐前增加速效胰島素,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,作出調整,通?？梢詮?~4 單位開始，每3天調整 2 單位，直到血糖在范圍內,Nathan DM et al. Diabetes Care

25、2006;29(8):1963-72.,如果HbA1c <7%...繼續(xù)方案，并每3個月檢測HbA1c如果HbA1c ≥7%...進入第三步…,2-3個月后…,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,,簡單的方法：加用基礎胰島素,啟動一天一次注射的基礎胰島素治療方案 控制目標：空腹血糖正?；?,,每3天增加2u直到FBG達到3.89-7.22 mmol/L

26、 如果FBG>10mmol/L，則每3天增加4U,,,如果發(fā)生低血糖事件或者FBG < 3.89 mmol/L ，減少睡前胰島素劑量4u,或若日劑量＞60u則減少10%．,Adapted from Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21,INITIATE啟動,TITRATE增／減量,MONITOR監(jiān)測,早晨或睡前長效胰島素睡前中效

27、胰島素劑量：10u 或 0.2u/kg,每天監(jiān)測FBG,繼續(xù)用藥方案，每3個月檢查HbA1c,,只需監(jiān)測FBG調整藥物劑量，患者依從性高,STEP 2,第三步:進一步強化胰島素,復查餐前血糖，如果超出范圍，可能需要增加第三次注射如果HbA1c 仍 ≥ 7% 檢測餐后2小時水平調整餐前速效胰島素,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,如果2-3月后HbA1c≥7%

28、啟用基礎胰島素或強化胰島素治療,Adapted from Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21,,啟用基礎胰島素或強化胰島素治療,,,加一針速效胰島素類似物若午餐前血糖高，則在早餐加若晚餐前血糖高，則在午餐加若睡覺前血糖高，則在晚餐加,如果FBG達標，則在選定的餐前加一針餐時胰島素注射,增加劑量仍不能控制，則再加一次餐時胰島素注射，還可遞加第三針餐時胰島素注射,,,監(jiān)測

29、餐前血糖避免低血糖,STEP 3 調整治療,內 容,糖尿病治療目標和策略各種指南中胰島素的應用時機胰島素治療的策略胰島素泵,正常胰腺,正常狀態(tài)下，胰腺分泌胰島素的量隨著血糖水平的變化而增減,,,,,,,血漿胰島素（?U/mL）,小時,Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996.,常規(guī)治療（ ICT ）小于3次的固定胰島素劑量注射 每日多次注射（MDI）每日3次以上的胰島素注射高

30、血糖時額外注射胰島素來校正多次注射的“基礎率/大劑量”方案用中長效胰島素補充基礎glargine,NPH,ultralente用短效胰島素補充餐前大劑量胰島素泵調整的“基礎率/大劑量”方案靈活的基礎率設置可調的餐前大劑量,當前胰島素治療方法種類,中效 & 短效胰島素注射,每日兩次胰島素注射,胰島素的作用不能很好的匹配血糖變化靈活性是艱巨的挑戰(zhàn),,,,,,,,,,,,,,,,,Time,4:00,8:00,12:0

31、0,16:00,20:00,24:00,4:00,8:00,早餐,午餐,晚餐,每日四次“基礎率/大劑量”注射,,,,,,,,,,短效,短效,短效,中、長效,7550250,Skyler J, Kelley’s Textbook of Internal Medicine 2000.,血漿胰島素（?U/mL）,,,,,,,,,,,,,,,,,時間,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,24:00,4:00,8:0

32、0,Breakfast,Lunch,Dinner,超短+超長胰島素類似物,,,,7550250,,GlucoseAapart/LysproGlargine/Determir,,,,血漿胰島素（?U/mL）,不能解決黎明現(xiàn)象,什么是 CSII ？,CSII：Continuous Subcutaneous Insulin Infusion,J.Weinstein u.a.: 36th EASD Kongress 200

33、1, Glasgow Abstract 94, Diabetologia (2001) 44 Suppl.1, A26,持續(xù)皮下胰島素輸注,什么是胰島素泵……,人體的胰腺平均每8至13分鐘就分泌一次胰島素，這是設計胰島素泵的生理依據(jù)。胰島素泵是電池驅動，大小如BP機的胰島素輸注裝置，可以24小時佩戴，通過一個細小軟管將胰島素輸注到患者腹部皮下。,CSII是目前最符合生理狀態(tài)的胰島素輸注方式,基礎率：預設的持續(xù) 輸注的短效胰島素滿足

34、代謝需要,大劑量：提供進食 碳水化合物所需的胰島素,12 am,12 am,Meal Bolus,12 pm,6,5,4,3,2,1,,,運動時使用減量的基礎率,,增加基礎率，克服黎明現(xiàn)象,,胰島素泵與多次皮下注射胰島素的區(qū)別,常規(guī)注射,胰島素泵,生活方式,患者依從性,低血糖,血中胰島素濃度,胰島素吸收穩(wěn)定性,胰島素皮下蓄積,,,,,,,相對固定,差,易發(fā)生,高,差(吸收差異52%),多,少,好(吸收差異2.8%),低,較

35、少發(fā)生,靈活,好,,CSII 對HbA1C的作用,改善血糖控制,,,,,,,,,,,,,,,,9.2,,,,7.57,,,,7.19,,,,,,,,5.00,6.00,7.00,8.00,9.00,10.00,,,,,,Baseline,6 months,18 months,p=0.026,p=0.040,n=11,Mean HbA1c (%),2型糖尿病治療前、后比較,血糖(mmol/L),時間,減少胰島素的需量,Ramchandan

36、i N, Maclaren NK., Anhalt H, et al. 2006 ADA 1783-P.,Ｐ=0.05,基礎胰島素量（U/kg/d）,減少嚴重低血糖事件,,Adapted from Bode,BW et al., Diabettes Care 1996, 19:325-7. Boland, EA et al., Diabetes Care 1999, 22:1779 - 84. Rudolph JW, Hirsch I

37、B. Assessment of Therapy with ContinuousSubcutaneous Insulin Infusion in an Academic Diabetes Clinic. Endocrine Practice 2002: 8; 401 - 405,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,事件／100患者?年,,,

38、MDI,,CSII,,Bode,,Boland,,Rudolph,,n=55,,n=25,,n=107,胰島素泵治療（CSII）的應用 ——DCCT研究中使用胰島素泵病人的比率,DCCT: Diabetes Care 1995; 18:361-376,胰島素泵治療（CSII）的應用 —患1型糖尿病的專業(yè)醫(yī)生如何選擇治療,,,,,,,60%,美國糖尿病教育者聯(lián)合會（AADE）成員1,n=229,52%,

39、n=293,美國糖尿病協(xié)會（ADA）成員 1,* Industry estimates at time of survey, 9/1998. 1Graff, Diabetes Educator 2000, 46:460-467.,CSII治療的新起點：雙C”方案：CGMS+CSII,用CGMS 指導胰島素泵劑量調整,CGMS：持續(xù)血糖監(jiān)測,輕便,尋呼機大小每10秒收1個數(shù)據(jù),每5分鐘取1個平均值并記錄下來.每天至少輸入4個指血

40、值配帶 3 天 (72 小時)每天記錄288個血糖值可以存儲兩周的血糖和大事件的數(shù)據(jù),動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)----全面血糖信息,,,,,,每天288個血糖值每日血糖圖多日血糖圖特定時間血糖圖血糖圖小結血糖波動（高峰和低谷）平均值平均絕對差相關系數(shù)餅圖血糖曲線下面積,,臨床診斷工具,制定臨床方案,評估臨床方案,調整臨床方案,糖尿病教育工具,,,糖尿病管理,“雙C”方案：CGMS+CSII,-佩戴CGMS

41、,-佩戴CGMS-同時植入泵,雙C調整第二天,雙C調整第三天,雙C調整第一天,雙C調整第四天,T2DM，女，49歲（多次注射胰島素治療）,某患者“雙C”治療前的血糖圖,,,葡萄糖 mmol/L,,,,CGMS監(jiān)測+CSII控制全天血糖達標,葡萄糖 mmol/L,T2DM，女，49歲（胰島素泵治療后）,,,,,,總 結,糖尿病治療目標和策略各種指南中胰島素的應用時機胰島素治療的策略胰島素泵,總結：三步曲持續(xù)控制血糖,更有