糖尿病腎病的新認識與防治

1、,糖尿病腎病的新認識與防治,,隨機血糖 ? 200mg/dl(11.1 mmol/l),餐后2h血糖 ? 200mg/dl(11.1 mmol/l),血糖 正常，尿糖陽性 ? 糖尿病,,空腹血糖 ? 126mg/dl(7.0 mmol/l),1 糖尿病的診斷標準(ADA, 2005),糖尿病患者受損的主要靶器官,心臟(心血管)：冠心病，心肌病變腦(腦血管)腎臟眼－視網膜血管其它：周圍神經，胃腸道，呼吸系，

2、 骨 骼， 皮 膚，……,糖尿病腎?。荒I動脈粥樣硬化－缺血性腎病,2 糖尿病腎病定義 （diabetic nephropathy，DN）,糖尿病腎病 (DN，DKD）: 是指 糖尿?。―M）患者出現持續(xù)白蛋白尿（>200μg/min 或300 mg/24h）；且伴有糖尿病視網膜病變，臨床及實驗室檢查排除腎臟或尿路其它疾病。 這一定義對1型和2型糖尿病均適用。 DN＝DKD， Diabet

3、ic Kidney Disease,糖尿病腎病的診斷 （diabetic nephropathy，DN）,糖尿病腎病 (DN） 診斷依據： 糖尿?。―M）患者出現持續(xù)白蛋白尿（>200μg/min 或300 mg/24h）且伴有糖尿病視網膜病變臨床及實驗室檢查排除腎臟或尿路其它疾病,DM+ 蛋白尿 ? DN ！,DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY,,,Stadium

4、 period of time features,,,,,,,,,,,,,,,I,hypertrophy andhypertension,afterDM diagnosis,up to 2 years,no signs of nephropathy(B,U),increased GFR & RPF,II,histological changes,Noclinicalmanifestation,&

5、gt; 2 years,?,initial morphological lesions,,,( basal membrane thickness, expansion of msangium),,,III,starting nephropathy,10-20 years,?,starting microalbuminuria,?,normal GFR, hypertension (50%),?,glomerular abnorm

6、alities,IV,clinical manifestednephropathy,15-20 years,?,overt nephropathy,?,persistent proteinuria,?,GFR ? , RPF ?,?,hypertension (ca. 60 %),V,end-stage renal failure,20-40 years,?,GFR < 10-15 ml/min,?,hypertension

7、 (ca. 90 %),,,,,,,,早期糖尿病腎病的診斷 (ADA, 2005),,出現持續(xù)微量白蛋白尿( 20-199μg/min 或 30- 299 mg/24h ),隨機尿標本30- 299 mg/ mg肌酐/ 24h,,糖尿病（DM）患者）,早期糖尿病腎病的診斷 (ADA, 2005),,同時排除腎臟或尿路其它疾病有無糖尿病視網膜病變？？,,糖尿病（DM）+ 持續(xù)微量白蛋白尿,DM+ 蛋白尿 ? DN ！,,D

8、M 流行病學1979全國糖尿病患病率為 1.00%10年以后的1989年增至 2.02%1996年我國2型糖尿病患病率上升到3.21%。DN的流行病學1型糖尿病患者DN患病率為 33～40％ 2型糖尿病患者DN患病率為 20％-25%左右。,DM 和DN的流行病學,,1997年美國終末期腎衰-ESRD病人中, DN占44％(其中80+％為2型DM）,日本ESRD中DN占28％ 。香港和臺灣地區(qū)ES

9、RD中DN占20%以上（臺灣為26％）。國內ESRD中DN占5％-10%, 與發(fā)達國家和地區(qū)尚有差距。,DN的流行病學,,CKD分期方法的建議(美國KDOQI ),分 期 特 征 GFR（ml/min）   0 CKD危險增加 >90, 有CKD危險因素

10、     1 已有腎病GFR正常 ? 90 2 GFR 輕度降低 60－89

11、 3 GFR 中度降低 30－59 4 GFR 重度降低 15－29

12、 5 ESRD（腎衰竭） <15 * KDOQI: Kidney diseases outcome quality initiative,,,,3 THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY糖尿病腎病的治療目標,The major target in the treatment of DN is to retard the progression

13、 of nephropathy by doing a strict control of : blood sugar (strict glycemic control) 控制血糖 blood pressure 控制血壓 reduction of proteinuria 控制蛋白尿reduction of overweight 控制 超重dietary management 控制飲食

14、 ( Low Protein Diet ＋ EAA/ KA)Management of complications (CVD) 控制并發(fā)癥,糖尿病腎病的治療目標Target For Control,Optimal 優(yōu) Fair 良 Poor 差 Body weight Index 〔BMI〕 體重指數男性 7.5blood pressure血壓 <

15、130/80 130/80 ?140/90 -140/90Blood lipid 血脂水平(下文),,,糖尿病腎病的治療目標Target For Control,Optimal 優(yōu) Fair 良 Poor 差 Blood lipid 血脂

16、水平(接上) 膽固醇 4.0 (116mg/dl ) (155mg/dl ) HDL > 1.1 mmol/l 1.1- 0.9 <0.9 (42mg/dl ) (35mg/dl

17、),,,正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判斷標準,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 項 目 正常值 微量白蛋白尿 臨床蛋白尿或 臨床白蛋白尿 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━尿

18、蛋白半定量 30 mg/dl 24小時蛋白定量 300 mg/24h UPE/Ucr 200 mg/g 尿白蛋白定量 300 mg/24h UAE/Ucr 男 250 mg/g 女 355 mg/g ━━━

19、━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━*UPE/Ucr：尿蛋白/尿肌酐比率， UAE/Ucr：尿白蛋白/尿肌酐比率,CKD患者血壓、血糖、HbA1C的治療目標,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 項 目 目 標━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━  血 壓 CKD 第1

20、--4期 （GFR ? 15ml/min） < 130/80 CKD 第5期（GFR < 15ml/min） < 140/90 血糖（糖尿病患者，mg/dl） 空腹90-130, 睡前110-150 HbA1C （糖尿病患者） < 7%

21、━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,CKD患者的治療目標蛋白尿、GFR或Scr變化,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 項 目 目 標━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━  蛋 白 尿

22、< 0.5-1.0 g/24hr GFR下降速度 < 0.3 ml/min/mon (4 ml/min/year） Scr 升高速度 < 4 μmol/l/mon (50 mol/l/year)* * 0.04-0.0

23、5 mg/dl/mon━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,首 選 : 各種豆類，豆角，蔬菜，水果（不甜），大米等， 作為每天飲食的基礎Eat most：Legumes, lentils, beans, cereals, vegetables, rice, fresh fruit(non-sweet), use these foods as the basis of every

24、meal次選： 魚類， 海鮮， 蛋類，奶類，瘦肉，雞肉，干果等Eat moderately（have small servings of protein foods ）少食: 糖，脂肪，酒類Eat least：minimize fats(butter, oils, fats), sugar and alcohol,糖尿病腎病患者飲食的選擇,我們需要什么樣的生活方式 ？！,全糧,豆類,蔬菜,水果,干果，植物油,奶類,蛋類,甜食

25、,,我們需要什么樣的生活方式 ？！,4 DN-CRF飲食治療的對策飲食攝入量的設計,水,電解質/礦物質：H2O，Na, K, Ca, P 等 堿性藥物：S. B.等蛋白質：單用LPD LPD＋EAA－αKA熱量: 25-35Kcal/kg.d碳水化合物: (占總熱量的3/4)脂肪：(占總熱量的1/4－1/3)足量的PUFA(PUFA/SFA>1)

26、 維生素：,糖尿病的飲食治療：energy supply,碳水化合物選擇：總量控制血糖指數低脂肪：(占總熱量的1/4－1/3)足量的PUFA(PUFA/SFA>1),DN-CRF患者蛋白攝入量--根據不同腎功水平的設計,病人分類 Ccr Scr 蛋白攝入量 (ml/min) (mg/dl) ( g/kg.d )Normal(正常)

27、 1.0-1.2Pre-ESRD >10 8.0 1.2-1.4,,,,植物蛋白的特點與作用營養(yǎng)成分：植物蛋白含EAA 35%~40%左右 谷類蛋白質 含 EAA 35%左右 豆類蛋白質 含EAA 39-40% 動物蛋白含量（45%左右）對CRF進展的作用 延緩CRF進展作用優(yōu)于動物蛋白為什么？ 何種機制?,植物蛋白的作用：臨床研究,腎病類型

28、 效 果,CGN＋NS: 52%大豆蛋白, X 8wk, 蛋白尿減少，血脂下降CGN＋蛋白尿： 方法、結果同上2型DN： 大豆蛋白1g/d,X 8wk 蛋白尿、 GFR無變化LN： 亞麻

29、籽15,30,45g/d,X12wk 血脂下降, Ccr升高Pre-ESRD： 48.9g/d大豆蛋白, X 6mo GFR無變化，1/Scr斜率下降,,,,,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYEffects of a ketodiet on the daily protein loss

30、,,UPD,VLPD + ketoacids,5.2 +/- 1.4,2.8 +/- 1.1,p < 0.005,decrease of daily urinary protein after 12 months on a Ketoacid-supplemented Very Low Protein Diet due to a protection of the residualrenal function by preven

31、ting a protein overload (BARSOTTI et al. 1987),,,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYBeneficial effects of a protein restriction,low protein diets (0.4-0.6 g protein/kg bw/d) reduce the decline of GFRindependently of sex,

32、age, duration of diabetes, blood pressureand glycemic control (ZELLER et al.1991),美國NIH腎病飲食治療研究 MDRD Study,In Patients with GFR > 25ml/min: LPD可使CRF進展減慢10％The MDRD and other studies suggest a moderate benefi

33、t (~ 10% reduction in rate of progression). Decisions about dietary therapy should depend largely on choice by informed patients.,In Patients with GFR < 25ml/min:LPD降低0.2g/kg/d可使CRF進展減慢29％ There is a strong evidence

34、 from orrelational analysis for a benefit from reduction of dietary protein (~ 29% reduction of the rate of progression for each reduction of protein by 0.2 g/kg/day).,423例非糖尿病腎病: 血壓與生存率關系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,11

35、0,可能生存率,（%）,5 控制血壓對慢性腎病患者GFR的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0-2-4-6-8-10-12-14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,,,,,,,,,,,,,r,r =0.69; p<0.05,130/85,140

36、/90,UntreatedHTN,,GFR (mL/min/year),,平均動脈壓MAP(mm Hg),未治療的高血壓,,降壓治療對血壓和腎功能的影響,(Parving et al, Lancet 1983),腎小球濾過率ml/min/1.73m2,,,,,,,,-24 -18 -12 -6 0 6 12 182430,,,,,,,,,,,1250 750 250,平均動脈壓

37、mm Hg,,,,,,,100 95 85 75 65,,,,,125115105 95,,蛋白尿mg/min,月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療開始,,RENAAL首要終點,血清肌酐加倍,,,,,,,,,,,月,,,,,,,,,,事件%,,,,,p=0.006,危險性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295

38、,36,36,36,36,36,36,,,P,L,P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治療),P=安慰劑 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,,,,,,,在 NIDDM病人中蛋白尿與各種原因死亡率間的關系,Gall et al., Diabetes 1995.(44):Nov.,,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,

39、n=51,,,*p<0.05: 正常白蛋白尿與微量白蛋白尿 和大量白蛋白尿相比,*,,,,,6 控制DN蛋白尿,控制DM；控制血壓；應用ACEI，ARB應用PTX治療“非DN腎病”其它,DM+ 大量蛋白尿（NS）?“激素治療” ！,DN大量蛋白尿（NS）的治療,控制DM、血壓；應用ACEI，ARB；PTX利尿，消腫提高血漿滲透壓，補充白蛋白防止盲目補鈉營養(yǎng)治療其他,,DM+ 大

40、量蛋白尿（NS）?“激素治療” ！,,PTX對DN蛋白尿的作用,Seventeen patients with primary glomerular diseases, a persistent spot proteinuria exceeding 1.5 g/g creatinine (Cr) and a glomerular filtration rate between 24 and 115 ml/min/1.

41、73 m2 were treated with PTX 400 mg twice daily for 6 months. Before and after the treatment, serum Cr, plasma renin activity and aldosterone concentrations, plasma and urinary tumor necrosis factor (TNF-? ), in

42、terleukin-1 and monocyte chemoattractant protein (MCP-1 ), as well as urinary protein and Cr were measured. Kidney International 2006; 69:1410–1415,,,PTX對DN蛋白尿的作用,結果PTX significantly reduced urinary prote

43、in excretion, increase of serum albumin.PTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratio percent reduction of urinary protein/Cr ratio correlated directly with the precent decrease of urinary MCP-1/Cr no significant change i

44、n blood pressure, renal function, biochemical parameters, plasma renin activity and aldosterone concentrations, or plasma TNF&MCP-1 Conclusion: PTX 800 mg /d is safe & effective for reducing proteinuria in

45、 patients with proteinuric glomerular diseases. This beneficial effect occurs in close association with a reduction of urinary MCP-1 excretion. Kidney International (2006) 69, 1410–1415,,,

46、Additive Antiproteinuric Effect of PTX in Patients With Type 2 Diabetes under ARB: A Short-Term, Randomized, Controlled Trial 1200 mg of PTF daily (n = 30) or to a control group (n = 31).,BMP-7對動物DN的作用,應用鏈脲霉素制作I型糖尿病的模

47、型：15周時小管分泌的BMP-7 及 BMP-7 mRNA表達減少，在30周時完全消失。隨著BMP-7的減少，發(fā)生EMT。給予外源性rHuBMP-7對該模型的作用部分逆轉腎小球濾過率下降部分減輕蛋白尿降低腎小球硬化的發(fā)生率（5% VS 12%）上述作用均優(yōu)于依拉普利對照組。,,,HIF穩(wěn)定劑對動物DN的作用,給予外源性HIF穩(wěn)定劑對糖尿病動物模型的作用減輕微量白蛋白尿減輕腎小球硬化,,,,,,,,,,,,100,5

48、0,,無癥狀,進展,延緩,停止進展,恢復或逆轉,腎臟替代療法,病程：年數,GFR,0,10,(ml/min),CKD的自然過程與干預,7 結 語 DN 的機制、診斷與防治,DN的早期診斷-治療，對延緩或逆轉病情, 改善 病人預后有重要意義。飲食治療能延緩早中期DN的進展。 LPD＋?- KA/EAA治療具有其獨特優(yōu)點。積極控制血糖，是控制DN的必要條件?？刂聘哐獕菏歉纳艱N患者預后主要因素之一。ACEI