藥肝臨床病例

1、鼠 疫,2014年07月21日馮海燕,鼠疫的病原學(xué),,藥物性肝病,藥物性肝病（drug induced liverdisease）是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。,藥物性肝病的發(fā)生率,在全球所有藥物不良反

2、應(yīng)中，藥物性肝損害的總發(fā)生率為10%-15%，暴發(fā)性肝衰竭5%.美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。在暴發(fā)性肝衰竭中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，其病死率達(dá)50%以上。中國：占住院肝病患者1%-5%，占急性肝炎患者的10%，占暴發(fā)性肝炎患者12.2%。,我國藥物性肝病的發(fā)生率,全國13個地區(qū)16個中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年6月成年住院病例。急性藥物肝損傷：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年

3、齡平均45±16歲，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。1204例可供關(guān)聯(lián)性研究：極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無關(guān)3.8%，無關(guān)1.3%?？菇Y(jié)核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。,許建明。醫(yī)師報(bào) 2007年5月24日。,,,,,病案一,患者，陳XX，女性，42歲，某公司職員入院時(shí)間：2011年7月25日主訴：上腹脹痛、尿黃半月，加重伴皮膚、鞏膜黃染5天,現(xiàn)病史：

4、患者于半月前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部脹痛，進(jìn)食后明顯，伴尿黃，于私人診所按“尿路感染”治療3天，腹痛、尿黃無明顯好轉(zhuǎn)。入院前5天，發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴乏力、納差、厭油，惡心、嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肝功檢查發(fā)現(xiàn)“明顯異常” ，至我院就診，以“黃疸原因待查”收住我科。,,病程中，無畏寒、發(fā)熱，無腰背疼痛、醬油尿，無皮膚瘙癢、白陶土樣大便，無皮膚紅斑、四肢關(guān)節(jié)疼痛，無反酸、噯氣、嘔血、黑便，無皮膚瘀斑、鼻衄、牙齦出血，無頭昏、心悸等。既

5、往史：近半年因乳腺小葉增生長期服用“中藥”治療，具體成分不詳；對“氨芐青霉素”過敏；1993年行闌尾切除術(shù)。余無特殊。個人史、月經(jīng)、婚姻、生育史、家族史：無特殊。,,入院查體：生命征平穩(wěn)，皮膚鞏膜中度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頭顱五官、心肺（—），腹平軟，中上腹稍充實(shí)，輕壓痛，無肌緊張及反跳痛，肝脾未觸及腫大，全腹未觸及異常包塊，肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，肝區(qū)輕叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢不腫。,,2011年7月

6、25日武定當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院肝功：ALT：227U/LAST：285U/LTBIL：161.2μmol/L DBIL：119.4μmol/L GGT：364U/L,入院診斷：肝損傷原因待查,,入院予完善相關(guān)檢查：肝功（2008年7月28日）： ALT：209.3U/L AST：207.1U/L TBIL：109.1μmol/L DBIL：51.1μmol/L ALP: 115U/L GGT：2

7、69.3U/L,尿常規(guī)（7-27）：膽紅素：2+； 尿膽原：66μmol/L血常規(guī)、大便常規(guī)、肝炎病原學(xué)全套、EB-DNA、CMV-DNA、HBV-DNA、ANAs、A-dsDNA、ENAs、ANCAs+GBM、自免肝抗體、ECG、胸片、腹部B超、胃鏡MRI+MRCP均無明顯異常。,臨床分析線索,在急性藥物性肝損傷診斷過程中,特別強(qiáng)調(diào)排除肝損傷其他病因的鑒別診斷,強(qiáng)調(diào)收集詳細(xì)的用藥史及其肝損傷反應(yīng)過程臨床數(shù)據(jù),從而獲得與藥物

8、反應(yīng)特征有關(guān)的臨床標(biāo)識( clinical signature)性證據(jù)。,Nathwani RA, Kap lowitz N. Drug hepatotoxicity[ J ]. Clin Liver Dis pdf, 2006, 10 (2) : 207 - 7.,臨床分析內(nèi)容,是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時(shí)序特征?藥物暴露必須出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前首劑用藥至發(fā)生肝損傷的時(shí)間一般在5～90 d內(nèi)是否完全排除肝損傷的其

9、他病因?損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型?,本例診斷依據(jù),有服用治療乳腺小葉增生的中藥史有藥物過敏史經(jīng)相關(guān)檢查排外病毒性肝炎免疫系統(tǒng)疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查均為陰性腹部B超、MRI+MRCP檢查排外肝外梗阻及占位病變,急性藥物性肝損傷診斷工具,RUCAM ( Rousssel Uclaf causality a ssessment method)量化評分系統(tǒng)臨床診斷量表( Clinical Diagnostic Sca

10、le, CDS)藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)方法　我國診斷標(biāo)準(zhǔn),我國診斷標(biāo)準(zhǔn),1、 肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)，少數(shù)藥物潛伏期長2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏現(xiàn)象3、周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞大于6%4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象5、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨嗜細(xì)胞(白細(xì)胞)移動抑制試驗(yàn)陽性6、肝炎病毒標(biāo)志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、 抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性7

11、、偶然再次給藥可誘發(fā) 凡具備上述（1），加上（2）～（7）項(xiàng)條件中任2項(xiàng)，可考慮診斷為 藥物性肝損傷,,,,,按用藥后發(fā)病的急緩程度分型為：急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點(diǎn)分型為：混合性肝損傷,,ALT：209.3U/L,ALP: 115U/L,肝細(xì)胞損傷型 ALT ≥3 ×ULN 且（ALT/ ULN ）/（ALP/ ULN） ≥5膽汁淤積型 ALP ≥2 ×

12、ULN 且（ALT/ ULN）/ （ALP/ ULN ）≤2混合型 ALT ≥3 ×ULN , ALP ≥2 ×ULN 且 2 <（ALT/ ULN） /（ALP/ ULN） <5 ULN :正常值上限,,最后診斷： 急性藥物性肝損傷（肝細(xì)胞損傷/ 膽汁淤積混合性）,治療：停用中藥UDCA熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）：250mg tid多烯磷脂酰膽堿：2支 /

13、天,療效：,治療第3天，患者上腹脹痛、尿黃、乏力納差、惡心癥狀明顯好轉(zhuǎn)治療第6天，上述癥狀完全消失。,,拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜,UDCA作用機(jī)制（一）,,促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、加速肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝UDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降， 減少膽汁中膽固醇及其酯的含量UDCA可以保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄，抑制腸道膽固醇的吸收。,UDCA作用機(jī)制（二）,U

14、DCA作用機(jī)制（三）,促進(jìn)毒性膽酸藥物的排泌，對抗損肝藥物對肝臟的間接膽汁淤滯性損害、預(yù)防藥物性黃疸的產(chǎn)生,抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)細(xì)胞作用,UDCA作用機(jī)制（四）,,,UDCA其他作用機(jī)制,清除自由基和抗氧化作用，防止毒性代謝產(chǎn)物對肝臟的直接損害；免疫調(diào)節(jié)作用作用；炎癥抑制；,,經(jīng)UDCA治療3個月后，膽汁酸組成比例發(fā)生改變。每日劑量：12～16mg/kg 體重（STIEHL et al.1980),,治療前,,治療3個月后,,膽汁中

15、CDCA/UDCA的比例（%）,,藥物性肝病,,熊去氧膽酸（UDCA）,正常,穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞,促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、加速肝 細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝,促進(jìn)毒性膽酸藥物的排泌，對抗損 肝藥物對肝臟的間接膽汁淤滯性損害、 預(yù)防藥物性黃疸的產(chǎn)生,清除自由基和抗氧化作用，防止 毒性代謝產(chǎn)物對肝臟的直接損害,,UDCA對急性藥物性肝損傷的保肝利膽作用,急性藥物性肝損傷最主要的病理特征：肝細(xì)胞損傷伴肝內(nèi)膽汁淤積 ，臨床上以瘙