調(diào)節(jié)性t細胞與腫瘤

1、調(diào)節(jié)性 T細胞(Treg) 與腫瘤,,,什么是Treg細胞？,Treg是指能識別靶細胞II型主要組織相容性復合體 (MHC II) 分子所提呈的T細胞受體 (T cell receptor ,TCR ) 抗原肽,并發(fā)揮一定免疫抑制功能的CD4+T細胞。,Treg細胞分類,天然Treg細胞（nTreg): 介導自身免疫耐受，防止自身免疫性疾病發(fā)生誘導性Treg細胞（iTreg) 抑制抗原特異性T細胞、B細胞、APC等的功能，

2、是負調(diào)節(jié)特異性免疫應答的重要亞群,Treg細胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用,Treg細胞在腫瘤局部富集，通過免疫無能和免疫抑制兩大功能使腫瘤免疫逃逸，導致機體對腫瘤的免疫無應答或免疫耐受，Treg在維持對自身成分免疫耐受的同時也阻止了機體對自體同源腫瘤細胞的免疫，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,,腫瘤微環(huán)境中的趨化因子,將nTreg 趨化至腫瘤部。推測腫瘤微環(huán)境中也能誘生iTreg。腫瘤局部DC細胞不僅能誘生iTreg, 對胸腺來

3、源的天然 nTreg 還具有擴增作用。腫瘤微環(huán)境中多種抑制性分子(TGF-β、COX 2、CD70、G alectin 1和 IDO 等)不僅影響樹突狀細胞的功能, 還能直接將 CD4+ CD25+Treg 轉(zhuǎn)化CD4+ CD25 +Foxp3+ Treg.,腫瘤局部 Treg 的產(chǎn)生主要存在 4條途徑,腫瘤微環(huán)境中Treg發(fā)揮免疫抑制作用的機制,分泌抑制性細胞因子抑制效應細胞的功能通過顆粒酶和穿孔素殺傷效應細胞通過調(diào)控樹突狀細胞

4、影響 Treg的分化和增殖通過干擾細胞代謝影響效應細胞的功能 1、Treg與效應 T 細胞競爭并大量消耗IL-2, 導致微環(huán)境內(nèi) IL 2的缺乏, 進而使效應 T 細胞生長受抑乃至凋亡。 2、Treg細胞表面高表達胞外酶 CD39與CD73 ，催化產(chǎn)生腺苷，腺苷可以與效應性T細胞表面A2A受體結(jié)合發(fā)揮抑制和抗增殖效應。 3、通過縫隙連接 ( gap junction)將大量cAMP轉(zhuǎn)移至效應T細胞中

5、干擾效應T細胞的代謝。,Treg與消化系統(tǒng)腫瘤,Sasada等在149例消化系統(tǒng)腫瘤患者及7例已腹膜播散轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腹腔積液的患者中檢測其外周血CD4+ CD25+ Treg 細胞的數(shù)量，結(jié)果顯示與健康對照相比，胃癌患者外周血中Treg細胞的數(shù)目較高，而出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移者 Treg細胞數(shù)目最高；還發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)Treg細胞的水平越高，預后越差。,Characterization of CD4+CD25+T cells in peripheral

6、blood from a healthy donor and a patient with malignant disease,gastric carcinomaColorectal carcinoma,Survival of patients with gastric carcinoma, stratified by percentage of CD25+ cells among peripheral CD4+T cells.

7、,Treg與卵巢癌,Curie等 研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者的腫瘤組織及腹腔積液中Treg 細胞數(shù)目升高，與患者預后呈負相關(guān)，與腫瘤分期呈正相關(guān)。這些研究人員還運用實時定量PCR技術(shù)檢測這些患者的Foxp3基因表達水平，發(fā)現(xiàn)Foxp3表達水平高提示預后差，無疾病進展生存期短。,Treg與宮頸癌,Visser等研究發(fā)現(xiàn),在宮頸癌及其癌前病變患者外周血中,Treg含量增高,經(jīng)過化療或手術(shù)治療,1年后檢測Treg含量下降,Treg與非小細胞肺癌,W

8、oo等首次報道了非小細胞肺癌腫瘤浸潤淋巴細胞中Treg細胞比例上調(diào)，并且對T細胞的活化、增生產(chǎn)生了抑制作用。,Treg細胞與血液淋巴腫瘤,Wang等發(fā)現(xiàn)患者Treg細胞占外周血CD4+T細胞中的比例較正常對照者顯著增加，且細胞數(shù)目升高水平與患者的疾病進程及預后有明顯的相關(guān)性。Marshall等首次發(fā)現(xiàn)在霍奇金淋巴瘤患者外周血及腫瘤浸潤的淋巴細胞中存在大量Treg細胞的現(xiàn)象。富含Treg細胞的腫瘤微環(huán)境能夠抑制腫瘤免疫反應的，而不利于瘤

9、細胞一Rs (reed—sternberg)細胞的清除，使病情得以進展。,針對 Treg的腫瘤治療策略,非特異性清除Treg ：如 Foxp3mRNA轉(zhuǎn)染的DCs、抗 CD25 單克隆抗體、針對CD25的免疫毒素等 。清除腫瘤特異性 Treg也將是一比較好的思路, 目前尚未見具體療法的報道?？刂?Treg的數(shù)量和功能：如通過阻斷 Treg細胞趨化相關(guān)的分子及其受體, 抑制Treg向腫瘤局部的趨化和聚集。,結(jié)語,Treg的研究極大地豐