非甾體抗炎藥nsaids

1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究進展,NSAID發(fā)展簡史,古希臘、羅馬用柳書皮葉等1860年 合成水楊酸1899年 阿司匹林--劃時代的標記1950年 保泰松—嚴重的骨髓及肝毒性1960年 消炎痛1970年 布洛芬、雙氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康1980年 奇諾力、阿西美辛1990年

2、 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制劑,NSAID 分類,依照化學結(jié)構(gòu)分類,NSAID的作用,鎮(zhèn)痛抗炎解熱降低血小板功能,NSAID的適應(yīng)癥,各種關(guān)節(jié)炎非關(guān)節(jié)風濕?。?/10的人會患?。┭劳唇?jīng)痛膽、腎絞痛運動性挫傷術(shù)后疼痛發(fā)熱ALEHEIMER（老年癡呆）心腦血管栓塞,NSAID的副作用,上消化道出血（潰瘍在15-30%）肝毒性腎毒性（慢性腎

3、功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）血液系統(tǒng)損害過敏性損害神經(jīng)系統(tǒng)損害,胃腸道毒性,胃腸道出血在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院這些患者中的12~15%會死亡在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀胃出血每日服4~5g的阿司匹林會伴有每日3~8mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL)可導致缺鐵性貧血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成,減低GI副反應(yīng)方法,腸溶片

4、緩釋片腸溶微粒膠囊前體藥復方劑型選擇性COX-2抑制劑栓劑,作用機制: 現(xiàn)在使用的NSAID,,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,,,,,X,,炎癥、疼痛,維護腎及血小板功能,,保護胃、十二指腸粘膜,,,,,抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性,現(xiàn)有的NSAID,{,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導細胞合成 COX 蛋白Raz et al, 1989糖皮質(zhì)激素能抑制 IL-1 誘導的

5、COX 活性增加 Fu et al, 1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ) COX 活性Masferrer et al, 1990假說：存在被細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導性COX,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn),假說：COX 存在兩種異構(gòu)體Needleman, 1990基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能)誘導性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥)克隆出誘導型COX(COX-2):

6、 Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O' Banion et al, 1992; Hla, 1992COX-2 表現(xiàn)為:60% 與羊的 COX (COX-1)相同可被細胞因子誘導受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-)用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結(jié)構(gòu)Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996確定 COX-1 和 COX-2 構(gòu)效關(guān)系K

7、urumbail et al 1996設(shè)計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布),花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(誘導的),胃 腸道 腎 血 小 板,,,,(--),,,NSAIDs非甾體抗炎藥,前列腺素,,前列腺素,抗炎藥的新目標: COX-2,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細 胞 滑 膜 細 胞 內(nèi) 皮 細 胞,,,花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(誘導的),胃 腸

8、道 腎 血 小 板,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細 胞 滑 膜 細 胞 內(nèi) 皮 細 胞,,,,(--),,,NSAIDs非甾體抗炎藥,,前列腺素,,前列腺素,,抗炎藥的新目標: COX-2,糖皮質(zhì)激素 (封閉mRNA的表達),(--),,,COX-2特異性抑制劑,X,* CSI = COX-2 Specific Inhibitor,理論,COX-2 特異性抑制劑(CSI)將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效，而沒有NSAID誘發(fā)

9、的副作用,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,,親水的 “側(cè)袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,,,523 位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine) 將 親水的“側(cè)袋”“封閉”,,523 位 有結(jié)構(gòu) 較小的 纈氨酸 (valine)讓親水的 “側(cè)袋”可以 形成,,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),,C-端 活性 片斷,

10、,,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),,,,,,疏水“通道”,C-端 活性 片斷,,COX-1 和 COX-2 的結(jié)構(gòu),COX-1,,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),,C-端 活性 片斷,,花生四烯酸,,前列腺素,,,,,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,N-端,COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的產(chǎn)生,消炎痛,氟比洛芬,吡羅昔康,羧酸,烯醇酸

11、,,,,傳統(tǒng)的 NSAIDs:無選擇性是由于末端均有羧酸或烯醇酸與COX-1的120位精氨酸結(jié)合,,,COX-1,N-端,,NSAID的羧基端 與120位 精氨酸以鹽鍵結(jié)合,,C-端 活 性 片 斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NSAID氟比洛芬 (flurbiprofen)的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,,,COX-2,N-端,,,NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合,,C-端 活 性

12、 片 斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NSAID氟比洛芬 (flurbiprofen)的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,傳統(tǒng) NSAID 的羧基端與 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸結(jié)合,,,,,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,傳統(tǒng) NSAID: 無選擇性抑制 COX-1 和 COX-2,花生四烯酸,,COX-2,親水的 “側(cè)袋”,N-端,C-端

13、活性 片斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CSI 親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513 位精氨酸 、90位組氨酸形成氫鍵,CSI 結(jié)構(gòu) 中的苯基與疏水 的“通道”結(jié)合,,,,,花生四烯酸,,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合,,,,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特異性COX-2抑制劑與COX-2,COX-1,,C-端

14、 活 性 片 斷,,花生四烯酸,,前列腺素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,化學結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙 CSI 進入 COX-1 的通道,,,化學結(jié)構(gòu) 沒有可以 與120位 精氨酸 結(jié)合的 羧基,特異性COX-2抑制劑與COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303,特

15、異性 COX-2 抑制的標準,體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) (胃腸、血小板),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常,+ 角叉菜膠,SC-560,塞來昔布,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,0,3,6,9,12,15,痛覺過敏,水腫*,,,疼痛反應(yīng)D

16、回縮時間 (sec),D 爪體積 (ml),* 大鼠 Footpad 模型,溶媒,,,,Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1, 1998,抑制COX-1無抗炎及鎮(zhèn)痛作用特異性COX-1抑制劑SC-560 與塞來昔布和溶液的比較,低 度 COX-2 選 擇 性,COX-1,,,高度COX-2選擇性 = COX-

17、2特異性,,體外及體內(nèi)試驗,臨床意義的益處?,有臨床意義的作用是:療效改善胃腸毒性降低,COX-2 抑制,臨床觀察結(jié)果,,無選擇性,傾向性/選擇性,為了達到足夠療效就要提高劑量，劑量提高了胃腸毒性也相繼提高,,特異性,胃腸毒性不會隨著劑量增加，可以持續(xù)服用有效的高劑量,,體內(nèi)試驗結(jié)果提示什么?,COX-2 抑制劑的分類第一屆國際 COX-2 研討會,無選擇性 COX-2 抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學和臨床意義

18、上的差別傾向性(選擇性) COX-2 抑制劑COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1 在高劑量時, 出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性 COX-2 抑制劑(COXIB) >100 倍 COX-2 選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用),WHO最新藥物ATC分類,WHO 最近認定了新一類的抗炎藥

19、NSAIDs 的亞類： M01AH COX-2 特異性抑制劑 = “COXIBS” (昔布類),目前新上市的有關(guān)藥物,非甾體抗炎藥(NSAIDs)萘丁美酮(瑞力芬)尼美舒利(美舒寧)美洛昔康(莫比可)COX-2 特異性抑制劑塞來昔布(Celecoxib) Celebrex 西樂葆羅非昔布(Rofecoxib) Vioxx 萬絡(luò),只有一個CH3的區(qū)別,萘丁美酮,萘普生,,,萘丁美酮與萘普生的結(jié)構(gòu)比較,,缺乏較大的結(jié)構(gòu)，

20、因而可以進入較窄的 COX-1 通道,,尼美舒利,尼美舒利: 胃鏡試驗,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,尼美舒利 100 mg bid,雙氯芬酸 50 mg tid,%,潰瘍/糜爛,Porto et al E.J. Rheum Inflamm 1994; 14: 33-38,尼美舒利與雙氯芬酸比較,骨關(guān)節(jié)炎病人, 治療一個月 (病人數(shù) n=88),P = 0.7945 (N.S.),烯醇酸基團可與