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1、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是當(dāng)今世界各國(guó)使用量最多的一類藥物之一。由于頻繁大量的使用、人與動(dòng)物的排泄、污水處理技術(shù)的局限性以及廢棄藥物的不合理處置等因素,未被完全吸收和利用的NSAIDs及其代謝物以多種途徑最終進(jìn)入水環(huán)境,并可通過食物鏈的作用在生物體內(nèi)富集,給生態(tài)系統(tǒng)及人類健康造成嚴(yán)重后果。鑒于此,其在環(huán)境中的遷移、轉(zhuǎn)化和毒性評(píng)價(jià)已成為環(huán)境科學(xué)與工程領(lǐng)域的研究
2、熱點(diǎn)。目前,在水處理過程中去除NSAIDs的常用方法包括膜處理、氯消毒、紫外線消毒、臭氧氧化等。然而NSAIDs的遷移轉(zhuǎn)化行為卻存在很大差異(從完全去除到幾乎不能去除),去除過程中也不可避免地產(chǎn)生各種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物(transformation products,TPs),并且一些TPs的毒性比母體化合物更強(qiáng)。因此,評(píng)估水處理過程中各種TPs的潛在環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)十分必要。
此外,NSAIDs在動(dòng)物性食品中的殘留情況也日益普遍。長(zhǎng)期食用含有
3、殘留NSAIDs的食品會(huì)產(chǎn)生胃腸道、肝、腎、心血管、血液和神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應(yīng),且這些危害往往具有隱蔽性。目前,各類食品法規(guī)文件多數(shù)只檢測(cè)母體化合物的殘留,很少涉及代謝物的殘留檢測(cè)。然而一些代謝物也會(huì)殘留在動(dòng)物性食品中,毒性可能更強(qiáng)。因此,為保證人們飲食安全和衛(wèi)生,不僅要檢測(cè)動(dòng)物性食品中殘留的原藥,還需要檢測(cè)其代謝物,尤其是毒性增大的代謝物。
基于以上分析,本論文圍繞NSAIDs主要開展了以下幾個(gè)方面的研究:
1.
4、著重研究了不同pH條件下三種滅酸類化合物,甲芬那酸(mefenamic acid,MEF)、托芬那酸(tolfenamic acid,TOL)和氯芬那酸(clofenamic acid,CLO)的氯化動(dòng)力學(xué),發(fā)現(xiàn)其遵循二級(jí)動(dòng)力學(xué)反應(yīng),且降解迅速。通過液相色譜-質(zhì)譜法(liq uid c hro mato grap hy-mass spec tro mete r,LC-MS)和氣相色譜-質(zhì)譜法(gas chromatography-mas
5、s spectrometer,GC-MS)鑒定TPs,發(fā)現(xiàn)氯取代、氧化反應(yīng)及二者同時(shí)參與的反應(yīng)是滅酸類化合物氯降解過程中的主要反應(yīng)類型。此外,采用發(fā)光細(xì)菌測(cè)定TPs的總毒性,結(jié)果表明氯消毒后溶液的毒性與p H值有關(guān),且pH8條件下的總毒性強(qiáng)于pH6和pH7條件下的毒性。
2.系統(tǒng)地研究了酮洛芬(ketopro fe n,K ET)、卡洛芬(carp ro fe n,C AR)和雙氯芬酸(diclofenac acid,DIC)
6、的紫外光降解過程。動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明三種藥物均遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)反應(yīng),且CAR降解最快,KET次之,DIC最慢。通過GC-MS和LC-MS分析,KET、CAR和DIC分別有8、3和6個(gè)TPs;脫羧、脫氯、氧化、脫甲基化、酯化以及環(huán)化反應(yīng)參與了三種藥物的光降解過程。此外,采用基于定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系模型(quantitative structure-activity relationship models,QSARs)的軟件對(duì)TPs的毒性進(jìn)行了預(yù)測(cè)
7、,結(jié)果表明一些TPs具有比母體化合物更強(qiáng)的毒性。
3.采用鈣離子沉淀法制備了豬肝微粒體(pig live r microso mes,P LMs),通過Bradford法測(cè)定的蛋白質(zhì)含量為(10.63±0.81)mg mL-1。利用PLMs體外孵育法研究了MEF、TOL、CLO、氟芬那酸和氟比洛芬(flubiprofen,FBP)的生物轉(zhuǎn)化過程,發(fā)現(xiàn)這五種NSAIDs的體外代謝過程均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。通過LC-MS對(duì)代謝產(chǎn)物
8、進(jìn)行鑒別,結(jié)果表明苯環(huán)上的羥基化反應(yīng)是主要的代謝途徑。采用基于QSARs的軟件預(yù)測(cè)了各代謝產(chǎn)物的毒性,發(fā)現(xiàn)FBP的代謝物對(duì)某些物種的毒性稍微增加,而其他NSAIDs的代謝物毒性均有所減小。本研究對(duì)NSAIDs的代謝物及其毒性提供了參考,在動(dòng)物食品安全中具有重要意義。
4.通過“硫醇-烯”點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)合成了一種新型的磁性納米材料Fe3O4-SiO2-S-N+,將其作為磁固相萃?。╩agnetic solid-phase extr
9、action,MSPE)吸附劑用于河水中八種NSAIDs的殘留檢測(cè)。首先系統(tǒng)地考察了影響萃取效率的因素,包括樣品溶液的pH值和離子強(qiáng)度、解吸溶液的類型和組成、萃取時(shí)間以及解吸附時(shí)間。在最佳萃取條件下,所建立的方法具有較寬的線性范圍和較低的檢測(cè)限。將此方法用于長(zhǎng)江水中NSAIDs的檢測(cè),未發(fā)現(xiàn)NSAIDs殘留。本文合成的新型磁性納米材料具有制備簡(jiǎn)單重現(xiàn)性良好的優(yōu)點(diǎn),在環(huán)境水樣品中NSAIDs的殘留檢測(cè)方面具有較高的分析潛力。
5
10、.以灌流硅膠(SiO2)為基質(zhì),采用希夫堿法合成了一種固定化牛血清白蛋白(BSA)液相色譜固定相BSA-SiO2,并對(duì)其進(jìn)行了表征。以D-/L-色氨酸為分析對(duì)象,系統(tǒng)地考察了BSA-SiO2的手性色譜性能,結(jié)果表明BSA-SiO2對(duì)D-/L-色氨酸具有良好的分離能力。采用前沿親和色譜法,將BSA-SiO2用于甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate,IM)與BSA之間的相互作用研究,結(jié)果表明IM與固定化BSA之間屬于單位點(diǎn)結(jié)合
11、,氫鍵和范德華力為主要作用力。與傳統(tǒng)的SiO2相比,灌流SiO2可固載更多的蛋白質(zhì)大分子,因此具有更強(qiáng)的手性分離能力及更長(zhǎng)的使用壽命;同時(shí)其傳質(zhì)較快,柱壓較低,柱穩(wěn)定性較好,在手性分離及快速測(cè)定藥物與蛋白相互作用方面具有一定的應(yīng)用潛力。
6.概括了上述五章的研究?jī)?nèi)容,總結(jié)了當(dāng)前研究的不足之處并展望了未來研究的重點(diǎn)。
7.總結(jié)了近十年文獻(xiàn)中常用于環(huán)境和動(dòng)物性食品中NSAIDs殘留檢測(cè)的樣品前處理方法和技術(shù),并進(jìn)行了總結(jié)
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