非甾體抗炎藥

1、第十三章 非甾體抗炎藥,（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,,非甾體抗炎藥（NSAIDs）兼有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。 什么是炎癥，其發(fā)生的機理和順序又是什么呢？,第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用機制,一、炎癥的病理炎癥是機體對任何刺激的正常和重要的自身防御機制.炎癥的順序可簡要歸納如下：（1）初期損傷可引起釋放炎癥介質(zhì)(如組胺、5-羥色胺、溶酶體酶、緩激肽、補體白三烯和前列腺素等)；（2）

2、擴張血管；（3）增加血管通透性和滲出液；（4）白細胞滲出、白細胞趨化性和吞噬作用；（5）結(jié)締組織細胞增生。,前列腺素(prostaglandin,PGs)是一個重要的炎癥介質(zhì)。尋找非甾體抗炎藥NSAIDs的重要途徑:研究炎癥介質(zhì)（如前列腺素）的化學結(jié)構(gòu)及其生物活性;尋找并合成這類介質(zhì)的拮抗劑和介質(zhì)生源合成的抑制劑。 NSAIDs是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶，阻斷前列腺素的合成，而顯示出消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的。,,第一節(jié) 非

3、甾體抗炎藥的作用機制一、炎癥的病理,二、PGs及相關物質(zhì)的生物合成和作用,1、化學結(jié)構(gòu)及命名 PGs是由一族含五元環(huán)和兩條側(cè)鏈的20個碳不飽和羧基脂肪酸，其基本結(jié)構(gòu)是前列腺烷酸，按環(huán)戊烷上的取代基不同可分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各類。 如PGF系列的結(jié)構(gòu)：9位、11位均有α-羥基取代 側(cè)鏈上雙鍵數(shù)目用下標的阿拉伯數(shù)字表示如PGF2 9-位取代基的立體化學，用α、β標示，如PGE2α,前列

4、烷酸 prostanoic acid,第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用機制,（一）前列腺素及相關物質(zhì)的合成和作用,,2、前列腺素的生物合成和作用 前列腺素(PGs) 花生四烯酸(AA) 血栓素(TXs)

5、 前列環(huán)素(PGI2) 白三烯(LTs) 前列腺素(PGs) 絕大多數(shù)結(jié)合在細胞膜的磷脂中。當細胞膜接受某種刺激時(如炎性刺激)，由磷脂酶A2和磷脂酶C系統(tǒng)催化水解磷脂， AA被釋放。,,第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用機制二、PGs及相關物質(zhì)的生物合成和作用,釋出的AA經(jīng)兩條途徑氧化成不同的代謝產(chǎn)物。 環(huán)氧

6、合酶(COX)途徑合成PGs和TXs 脂氧化酶(LO)途徑合成LTs。,第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用機制二、PGs及相關物質(zhì)的生物合成和作用,,,,細胞磷脂膜,花生四烯酸AA,環(huán)氧合酶COX,PG過氧化酶,環(huán)內(nèi)過氧化物,化學上很不穩(wěn)定,環(huán)氧合酶(COX)代謝途徑,,圖13-1 前列腺素的生物合成,PG內(nèi)過氧化物E異構(gòu)酶,PG內(nèi)過氧化物還原酶,古胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶,,,,,,環(huán)氧合酶存在于哺乳動物各種細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有很高的活性。

7、 近年來研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶有兩種不同形式(同功酶)COX-1和COX-2。,(二) 血栓素的生物合成和作用,血栓素合成酶,前列環(huán)素合成酶,,AA代謝的另一條途徑為脂氧酶(LO)途徑。脂氧酶主要分布在肺、血小板和白細胞中。,細胞膜磷脂,磷脂酶A2,12-脂氧化酶,5-脂氧化酶,LTA合成酶,（三）白三烯的生物合成和作用,,,LTA水解酶,古胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶,圖13-3 AA的脂氧化酶的代謝途徑,谷氨酰轉(zhuǎn)移酶,γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶,甘氨酰轉(zhuǎn)

8、移酶,LTB4,LTF4,LTA4,LTE4,,3、花生四烯酸代謝產(chǎn)物的作用 前列腺素(PGs) PGE2和PGI2具有較強的擴張血管作用，降低血管張力，提高血管通透性，增強其它炎癥介質(zhì)引起的水腫；刺激白細胞的趨化性，抑制血小板聚集。 血栓素(TXs) TXA2具有提高血管張力和血小板聚集能力?？山档脱“鍍?nèi)cAMP水平，導致炎癥發(fā)展。 白三烯(LTs) 白三烯能促進白細胞溶酶體酶的釋放

9、，導致炎癥反應的擴大與加劇。LTB4是目前所知的最強的白細胞趨化劑。而對許多過敏炎癥的發(fā)生起重要作用的是LTC4和LTD4。,,三、非甾體抗炎藥的作用機理 非甾體抗炎藥抑制花生四烯酸的代謝（即抑制環(huán)氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用的主要機制。,第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用機制,,大多數(shù)NSAIDs對環(huán)氧合酶的抑制作用是可逆性抑制，抑制反應是一種平衡反應，抑制作用依賴于藥物的濃度。 如：吲哚美辛、布洛

10、芬等是環(huán)氧合酶競爭性抑制劑；乙酰水楊酸則為不可逆性抑制劑。 為什么乙酰水楊酸為不可逆性抑制劑呢？,,因為乙酰水楊酸是可用于乙酰化作用的試劑，它可以使環(huán)氧合酶活性中心的絲氨酸乙酰化，從而阻斷了酶的催化作用。 而乙?；y以脫落，酶活性不能恢復，因而成為不可逆抑制。 這種不可逆的性質(zhì)使乙酰水楊酸成為環(huán)氧合酶的強抑制劑。,第二節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥,苯胺類水楊酸類吡唑酮類,第二節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥,一、苯胺類 對乙酰氨基

11、酚（撲熱息痛） 本品是花生四烯酸環(huán)氧合酶的抑制劑，具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗風濕作用。臨床上用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛等。,,對乙酰氨基酚的合成及進展,,二、水楊酸類乙酰水楊酸 (阿司匹林，Aspirin)1898年德國Bayer藥廠的Hoffmann發(fā)現(xiàn)的具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用的藥物。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、肌肉痛等，是風濕熱及活動型風濕性關節(jié)炎的首選藥物。,,本品合成是以水楊酸為原料．在硫酸催化下

12、，用醋酐乙酰化制得。,,乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)中有游離的羧基，在口服大劑量時對胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。為了克服上述缺點，對水楊酸結(jié)構(gòu)進行改造，利用水楊酸分子中的活性功能基羧基和鄰位酚羥基進行結(jié)構(gòu)修飾，將其作成鹽、酰胺、酯。,乙酰水楊酸(阿司匹林，Aspirin),水解性： 遇濕或溶于堿性溶液中發(fā)生酯鍵水解，生成水楊酸和乙酸，水楊酸具酚羥基容易氧化，氧化后形成一系列醌式有色化合物，顏色逐漸變深。弱酸性： pKa3.5, 在胃

13、及小腸中解離少，易于吸收。,三、吡唑酮類,安替比林1884年意外發(fā)現(xiàn)，具3-吡咯酮結(jié)構(gòu),氨基比林，，引起白細胞減少和粒細胞缺乏，1982年我國予以淘汰,毒性低,安乃近,第三節(jié) 非甾體抗炎藥,指20世紀40年代后問世的環(huán)氧合酶抑制劑。具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但主要用于炎癥的對癥處置。3，5-吡唑烷二酮芳基烷酸類N-芳基鄰氨基苯甲酸類苯并噻唑類COX-2抑制劑,第三節(jié) 非甾體抗炎藥,一、3，5-吡唑烷二酮保泰松（phenylbut

14、azone)羥布宗——phenylbutazone的體內(nèi)代謝產(chǎn)物,毒性低。,,二、芳基烷酸類 芳基烷酸類藥物包括的品種較多，是目前研究開發(fā)速度較快的一類，已有數(shù)十種上市，其中如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、托美丁、依托度酸等己在國內(nèi)外廣泛使用。 根據(jù)其結(jié)構(gòu)的特點，可分成芳基和雜環(huán)芳基乙酸類芳基和雜環(huán)芳基丙酸類,（一）芳基乙酸類,1、吲哚乙酸衍生物 設計思路: 1)5-羥色胺是炎癥介導物質(zhì)2)

15、風濕痛病人體內(nèi)色胺酸代謝水平增高,色胺酸,,具吲哚環(huán),（一）芳基乙酸類1、吲哚乙酸衍生物,篩選了350個吲哚衍生物,得到吲哚美辛（indometacin),抗炎作用強于Aspirin 和 phenylbutazone, 后來進一步研究其作用機制: 發(fā)現(xiàn)同其他NSAID一樣是作用于COX,桂美辛,吲哚美辛,（一）芳基乙酸類1、吲哚乙酸衍生物,,3位羧基抗炎活性必需,,α位引入甲基有活性，羥基活性下降,,5位的甲氧基可替代（其他烷氧

16、基、二甲氨基、乙?；虵）,,N上?；〈锘钚院?，常用芳酰基,,羰基和苯核中間插烯（如桂美辛）有效,構(gòu)效關系：,1,2,3,4,5,,（二）芳基丙酸類布洛芬(ibuprofen) 本品的消炎作用與阿司匹林和保泰松相似，但副作用相應較小，對肝、腎及造血系統(tǒng)無明顯副作用，胃腸道副作用小是其優(yōu)點。不能耐受阿司匹林或保泰松的病人可服用本品。 用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎、神經(jīng)炎及咽喉炎等癥。,,,布洛芬

17、(ibuprofen),Ibuprofen臨床用于消旋體，(S)-異構(gòu)體有消炎鎮(zhèn)痛活性Ibuprofen的合成（作業(yè)）,,手性C,,（二）芳基丙酸類,芳基丙酸類為目前臨床常用的抗炎藥，重要的藥物見表13.1 P320,,羧基連接在平面結(jié)構(gòu)的芳環(huán)上與芳環(huán)的距離為1個或1個以上的C,,羧基的α位引入甲基或乙基，限制羧基旋轉(zhuǎn),,,芳環(huán)取代基應在間位,,在芳環(huán)對位可引入疏水基，結(jié)構(gòu)類型多樣,習題,簡述解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機理簡述芳基丙酸類藥物