非甾體抗炎藥應(yīng)用進(jìn)展-welcometonginx!

1、非甾體抗炎藥研究進(jìn)展,nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs,引言,NSAIDs（非甾體類抗炎藥）的發(fā)展、適應(yīng)癥和副作用環(huán)氧化酶生理病理作用研究的新進(jìn)展臨床試驗(yàn)總結(jié)常用NSAIDs的評(píng)價(jià),NSAIDs的藥理作用,解熱鎮(zhèn)痛抗炎,NSAIDs的適應(yīng)證,各種非感染性急慢性關(guān)節(jié)炎非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病癌性疼痛牙痛痛經(jīng)膽、腎絞痛運(yùn)動(dòng)性損傷術(shù)后疼痛發(fā)熱,NSAIDs的發(fā)展,古希臘、羅馬用

2、柳樹(shù)皮葉等1860 合成水楊酸1899 阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美幸1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、 特異性 COX-2 抑制劑,NSAIDs的副作用,上消化道反應(yīng)肝臟毒性腎臟損害血液系統(tǒng)損害過(guò)敏性反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)損害其它,NSAIDs作用機(jī)理的研究,還氧化酶理論的提出 1971年，Jon

3、Vane 環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理論還氧化酶同功酶的發(fā)現(xiàn) 20世紀(jì)90年代初 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al., J Biol Chem 1991O‘Banion et al., J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 誘導(dǎo)酶 CO

4、X理論的新認(rèn)識(shí) 20世紀(jì)90年代末本世紀(jì)初 不能將COX-1和COX-2的生理和病理作用絕對(duì)分離,花生四烯酸代謝,感染或理化因素,,細(xì)胞膜,,花生四烯酸,磷酯酶A2,,皮質(zhì)激素,,脂氧合酶,白三烯(LTs),白細(xì)胞,血小板,羥基二十碳四烯酸,,環(huán)氧化酶,,NSAIDs,內(nèi)過(guò)氧化物合酶（PGG2 PGH2）,,,,,前列環(huán)素( PGI2 ),前列腺素( PGE1 , PGE2 ),血栓素A2( TXA2 ),環(huán)

5、氧合酶的生理病理功能,COX-1生成,COX-2產(chǎn)生,花生四烯酸,內(nèi)毒素細(xì)胞因子分裂素,,激活,,糖皮質(zhì)激素NSAIDs,抑制,炎癥部位－巨噬細(xì)胞－滑膜細(xì)胞－內(nèi)皮細(xì)胞－軟骨細(xì)胞－腸癌細(xì)胞,炎癥反應(yīng),生理作用,胃黏膜小腸腎臟血小板,,,,,,,COX 概念 ( 1995 ),,花 生 四 烯 酸,血栓素 A2 前列環(huán)素 前列腺素 E2 (血小板) (胃腸粘膜) (

6、腎),炎性前列腺素,促發(fā)炎癥,,非甾體類藥物,副 作 用,抗炎鎮(zhèn)痛作用,生理保護(hù)功能,內(nèi)毒素 , 細(xì)胞因子 ,有絲分裂原,,,抑 制,抑 制,,,,,,,,激 活,,,,,COX-1,COX-2,,,COX同功酶理論的臨床價(jià)值,解釋了NSAIDs抗炎的機(jī)制及其副作用的機(jī)制全面評(píng)價(jià)了既往NSAIDs 根據(jù)對(duì)COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）將NSAIDs分為： COX-1特異性抑制劑（SC

7、OX-1I） COX非特異性抑制劑（NSCOXI） COX-2傾向性抑制劑（PCOX-2I） 特異性COX-2抑制劑（SCOX-2I）研究新型NSAIDs藥物的設(shè)想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布類藥物的誕生,COX同功酶的新認(rèn)識(shí),COX-1參與炎癥 COX－1和COX－2同時(shí)存在于 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織及 體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞（巨噬、纖維母

8、、內(nèi)皮及單核）,COX同功酶的新認(rèn)識(shí),COX-2具有生理作用 COX-2具有促進(jìn)組織修復(fù)作用 鼠急性胃黏膜損傷有高表達(dá)的 COX－2ｍRNA 特異性COX-2抑制劑延遲潰瘍愈合 人與動(dòng)物腎生來(lái)表達(dá)COX -1和 -２ 新生鼠的腎單位和膀胱有高水平 COX-2并參與腎發(fā)育 COX－2表達(dá)增加梗塞心肌的內(nèi)皮和肌細(xì)胞擴(kuò)張心肌病纖維化的心肌細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞中防護(hù)血管損

9、傷 保護(hù)心肌 敲出COX－2的鼠發(fā)生心肌纖維化 特發(fā)肺纖維化患者不表達(dá)COX－2 （致纖維化）,Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13,病理的　炎癥　疼痛　發(fā)熱　異常調(diào)節(jié)的增殖組織修復(fù)生理的　生殖　腎功能　其他發(fā)育　腎,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定保護(hù)胃黏膜調(diào)節(jié)血小板巨噬細(xì)胞分化,COX－2,COX－1,,,,,,,,更新的COX概念,,,,,,,,,,胃粘膜損傷愈合

10、腎功能的修復(fù),,COX-1,COX-2,發(fā)炎 疼痛 發(fā)熱,胃粘膜保護(hù)腎功能血小板功能調(diào)節(jié)血流,前列腺素PGE2, PGI2, TXA2,前列腺素PGE2, PGI2, TXA2,發(fā)炎?,T細(xì)胞發(fā)育 骨小梁形成,,,,,,,,,最初的COX概念,,修正后的COX概念,新型NSAIDs臨床研究現(xiàn)狀,特異性/傾向性COX-2抑制劑（SCOX-2I/PCOX-2I）的療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)

11、NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的嚴(yán)重胃腸道副作用明顯低于傳統(tǒng)NSAIDsSCOX-2I總的副作用發(fā)生率與傳統(tǒng)NSAIDs無(wú)明顯差別SCOX-2I的嚴(yán)重心腦血管副作用發(fā)生率高于傳統(tǒng)NSAIDs,RA 臨床改善率(雙盲) **(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RA患者(12周)內(nèi)窺鏡胃腸道潰瘍發(fā)生率(％),RA治療對(duì)比(9個(gè)月) ％,二組療效相當(dāng)N Engl J Med 2000, 343:1520,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OA(骨關(guān)節(jié)炎)患者>5 mm 潰瘍發(fā)生率 (％),1200mg/d,784例OA副反應(yīng)(％),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Celecoxib和栓塞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Arth Rheum 2000,43:1891,Plt a,TXA2,PGIb2,,,,,,Plt 聚集,收縮血管,抑制Plt聚集,擴(kuò)張血管,SCOX-2

13、I,栓塞,,,,a 激活的 b 血管內(nèi)皮細(xì)胞合成,SCOX-2I 致栓傾向,FDA現(xiàn)正調(diào)查,與 SCOX－2I 相關(guān)的心梗腦血管事件肺栓塞深靜脈血栓,,COX-2與SCOX-2I,COX－2 亦催化生理性PG形成隨著對(duì) COX－2 正常生理功能了解越多SCOX－2I 的臨床意義可能會(huì)改變臨床評(píng)價(jià) SCOX－2I 與 NSAID 的關(guān)鍵是對(duì)關(guān)節(jié)炎和疼痛的療效如何？副作用有無(wú)差異SCOX－2I 的胃腸道安全

14、性較高并不證明會(huì)顯著減少非潰瘍病相關(guān)的胃腸道癥狀有栓塞危險(xiǎn)者用 SCOX－2I 時(shí)，應(yīng)給預(yù)防性阿司匹林不宜用 NSAID 的腎病者，不應(yīng)作為 SCOX－2 I 的治療對(duì)象,Arth Rheum 2000.43:4-13,對(duì)COX抑制劑的臨床評(píng)價(jià),保護(hù)胃腎缺無(wú)胃腎病變參炎,COX-1,致炎缺有胃腸腎心卵巢異常,COX-2,PCOX-2I,,,SCOX-2I,,療效好副作用少,療效一般除比對(duì)照潰瘍少總副作用未減,,,,臨床