協(xié)和劉正印mrsa感染基礎與臨床

1、感染與免疫：淺談MRSA感染基礎與臨床,中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院 劉正印,北京協(xié)和醫(yī)院,病原體、宿主和環(huán)境是感染發(fā)生的三個要素,病原體是“主角”病原體侵入人體，在組織、體液或細胞中增殖才能構成感染病原體致病性與宿主免疫防御功能、生理應激能力的相互作用是關鍵環(huán)境，即人體或所處外部環(huán)境，包括生活方式、微生態(tài)和微環(huán)境,宿主狀態(tài),病原體,環(huán)境,,,,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,病原菌感染的方式,自身免疫力的

2、構成,“菌群-宿主-環(huán)境”平衡被打亂時，會引起感染,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,病原體方面，感染性疾病的病原體以細菌為主,臨床角度，感染宿主體內(nèi)分離到病原菌分為致病菌、條件致病菌和非致病菌。,主要病原體的生物學位置,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,,對上皮細胞的黏附是許多致病菌入侵的第一步，細菌的粘附力一定程度上反映其致病力,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,細菌的致病力,《醫(yī)學微生物》

3、第七版,內(nèi)毒素的釋放產(chǎn)生一定的生物學效應,從毒力因子，看陽性菌感染的機制,細菌產(chǎn)生毒素可直接引發(fā)感染，或通過在宿主體內(nèi)造成不良反應直接增強感染的進程。革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均可產(chǎn)生外毒素，后者是毒力很強的物質(zhì)內(nèi)毒素由革蘭陰性菌產(chǎn)生，它并非由細胞釋放，而是從其存在的細胞壁中發(fā)揮作用，可導致諸如發(fā)熱、炎癥和休克等全身癥狀（整個機體）。,宿主方面，免疫防御是應對細菌侵襲的重要方法,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,B細胞產(chǎn)生

4、Ab：主要為IgG，IgM (高效) IgA(局部),針對大多數(shù)感染的免疫應答，由各種固有免疫和適應性免疫的成分共同參與。,特異性免疫與天然免疫共同參與，完成抗感染的免疫應答,感染中后期（感染后5-7天）,感染早期（<5天）,固有免疫占主導地位,淋巴細胞開始啟動適應性免疫應答。,皮膚黏膜屏障及其附屬成分的屏障作用，以及血腦屏障和血胎屏障。固有免疫相關細胞，吞噬細胞、自然殺傷細胞、NKT細胞、中性粒細胞等。體液中固有免疫細胞效應

5、分子。,T細胞B淋巴細胞,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,天然免疫中，Toll樣受體系能識別多種病原體相應表面結構，激活固有免疫,TLRs 共有13個（TLRs 1-13），各自具有不同的表達部位和配體,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,臨床已發(fā)現(xiàn)，感染類型不同啟動TLRs存在差異,細胞因子在免疫應答中發(fā)揮一定作用,炎癥反應、防御病毒感染、T細胞和B細胞克隆的增殖及其功能調(diào)節(jié)等功能性事件均有細胞因子的參

6、與。,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學。003-121。,主要炎癥介質(zhì)的種類及其生物學作用歸納,,從感染基礎我們可以知道：,感染發(fā)生與“病原體-宿主-環(huán)境”密切相關病原體的粘附力、毒素等是影響致病力的主要因素宿主通過啟動固有免疫和特異性免疫進行感染的免疫應答TLRs、 細胞因子及主要炎癥介質(zhì)的表達及調(diào)控會因感染類型不同存在差異,金黃色葡萄球菌引起感染常見的臨床表現(xiàn)為皮膚軟組織感染、肺炎、IE、骨髓炎等化膿性病變，大多有發(fā)熱等相關癥狀

7、，以發(fā)熱為例，了解感染后的機理。,臨床上，發(fā)熱是感染患者常遇到的問題,聯(lián)系基礎與臨床，可為抗菌治療找到更好的選擇,感染發(fā)熱機制？抗菌治療需要關注哪些環(huán)節(jié)？抗菌與癥狀緩解?,發(fā)熱發(fā)病學基本環(huán)節(jié)中，發(fā)熱刺激物是根本,發(fā)熱刺激物,致病微生物內(nèi)毒素外毒素抗原抗體復合物致炎物類固醇,,單核細胞,,直接,OVLT,OVLT：終板血管器,體溫調(diào)定中樞,,,調(diào)定點上移,Ca2+↑cAMPPGE,AVPA-MSH,皮膚血管收縮散熱↓,

8、骨骼肌寒顫產(chǎn)熱↑,,,,,發(fā)熱,,發(fā)熱與發(fā)熱刺激物“致病菌”、“細菌毒素”、“內(nèi)生性致熱原”密切相關抗菌治療中，有效控制發(fā)熱刺激物，是從根本上控制發(fā)熱的必然選擇,外致熱原和體內(nèi)產(chǎn)物，都是發(fā)熱激活物， ——陽性菌是最常見的發(fā)熱原因,發(fā)熱激活物，是指能刺激機體產(chǎn)生EP的物質(zhì)，又稱為EP誘導物，包括來自體外的外致熱原和某些體內(nèi)的產(chǎn)物。,細菌相關外致熱原1）革蘭陰性菌

9、：①主要有大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等；②胞壁的脂多糖(LPS)，又稱內(nèi)毒素（ET）有極強的致熱性，其中的脂質(zhì)A是其致熱性和毒性的主要成分；③ET耐熱性強，在自然界中分布極廣，臨床上輸血和輸液過程中出現(xiàn)的發(fā)熱反應大多與其污染有關。2）革蘭陽性菌：①主要有肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等；②是最常見的發(fā)熱原因；③全菌體和胞壁骨架成分-肽聚糖均有致熱性；④革蘭陽性菌分泌的外毒素，如毒性休克綜合征毒素-1

10、、腸毒素、致熱外毒素A、B、C(曾被稱為猩紅熱毒素)和白喉毒素等都有顯著的致熱性。,體內(nèi)產(chǎn)物1）抗原—抗體復合物：①抗原抗體復合物對產(chǎn)EP細胞有激活作用；②許多自身免疫性疾病的固性發(fā)熱與其血中持續(xù)存在的抗原-抗體復合物有關。2）致炎物和炎癥灶激活物：①尿酸鹽結晶、硅酸鹽結晶和無菌性炎癥灶滲出物等具有致熱性；②組織壞死過程也可釋放某些發(fā)熱激活物。3）致熱性類固醇：體內(nèi)某些類固醇代謝產(chǎn)物，如睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇

11、酮可引起發(fā)熱。,抗感染過程中產(chǎn)生的白細胞介素-1、腫瘤壞死因子、干擾素和白細胞介素-6是內(nèi)生性致熱原的發(fā)熱激活物,2.內(nèi)生性致熱原1）EP是在發(fā)熱激活物的作用下，由體內(nèi)產(chǎn)EP細胞產(chǎn)生和釋放的，可引起發(fā)熱的物質(zhì)，其本質(zhì)是細胞因子。2）可以產(chǎn)生EP細胞包括單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、腎小球膜細胞以及腫瘤細胞等。,壞死性肺炎,心內(nèi)膜炎,骨髓炎,金黃色葡萄球菌—感染,毛囊炎,膿腫,蜂窩織炎,金黃色葡萄球菌----皮

12、膚軟組織感染,,,Gordon RJ and Lowy FD. Clin Infect Dis 2008;46:S350-9.,Pathogenic Factors of S. aureus,,從金葡菌的結構看出：,其細胞壁水解后分有蛋白抗原和多糖抗原。其中的蛋白質(zhì)抗原為完全抗原，具有種屬特異性，無型的特異性、它是菌體表面的一種成分，稱為蛋白A。而多糖類抗原為半抗原，具有型特異性，但此型的區(qū)別與致病性無關。毒素和酶?？僧a(chǎn)生殺白細胞素（

13、殺滅白細胞和巨噬細胞或破壞其功能）、溶血素（外毒素，能損傷血小板，破壞溶酶體，引起機體局部缺血和壞死。分αβ、γ、δ四種）、腸毒素、凝血漿酶（阻礙吞噬細胞對細菌的吞噬作用，有利于感染性血栓的形成）、DNA酶、溶纖維蛋白酶、透明質(zhì)酸酶（使感染擴散）和脂酶等與本菌致病性有關的毒素和酶，它們均可增強金黃色葡萄球菌的毒力和侵襲力,,,Arias CA, Murray BE. N Eng J Med 2009;360:439-43.,Resist

14、ant Mechanisms in S. aureus,JCI, 2004.1693,耐甲氧西林菌株分子流行病學,mecA 基因引入 MSSA后，菌株對甲氧西林產(chǎn)生耐藥性 此基因可能來自于凝固酶陰性葡萄球菌mecA 基因可編碼出青霉素結合蛋白2a (PBP2a)PBP2a:可保持轉肽酶區(qū)的活性，但降低了菌株對?-內(nèi)酰胺酶的親和力葡萄球菌染色體mec盒(SCCmec)可攜帶mecA 基因,SCC mec tapy IV型,金黃色葡

15、萄球菌染色體mec盒的特點 (SCCmec Types I-V),*PVL：殺白細胞毒素,特殊葡萄球菌感染,TSS（toxic shocksyndrome）中毒性休克綜合征：金葡菌的外毒素TSST-1所致，葡萄球菌腸毒素b或c也可引起。高熱、彌漫性紅斑皮疹，1-2周后在手掌和腳趾處脫皮、休克、嘔吐、腹瀉等，黏膜充血、肌肉疼痛、定向障礙或意識改變；腦脊液無異常。常發(fā)生感染性休克、ARDS等臟器功能衰竭。病死率3-6%，月經(jīng)期感染者更高

16、。絕經(jīng)期、男性、兒童也可發(fā)生。,特殊葡萄球菌感染,SSSS（staphylococcal scalded skin syndrome）葡萄球菌皮膚燙傷樣綜合征：一種全身表皮剝脫性皮炎，常由產(chǎn)剝脫性毒素的金葡菌所致，多見于新生兒及5歲以下的兒童，成人及其罕見。首先為局部皮膚感染，有輕微發(fā)熱，繼之出現(xiàn)彌漫性紅斑和大水皰，最后大皰破裂，在皮膚上形成紅色剝脫面，類似燙傷。受累部位炎癥反應輕微，可找到少量細菌。,不同抗菌藥物作用機制存在差異

17、,干擾細胞壁合成，細菌不能生長繁殖損傷細胞膜，破壞其屏障作用影響蛋白質(zhì)合成，使細菌失去生長繁殖的物質(zhì)基礎影響核酸代謝，阻礙遺傳信息的復制,Linezolid Unique Site of Action,,,,,,,Initiation Factors,30S ribosome,mRNA,50S ribosome,30S + mRNA,fMet - tRNA,,,,,,,,,,Elongation Factors,70S Init

18、iation Complex,,Peptide Product,,Elongation Cycle,,,,,,AminoglycosidesMacrolides Streptogramins,Linezolid blocks formation of the initiation complex,Tissue PenetrationTissue/Serum (%),61%,~40%,~20%,Peritoneal dialysis f

19、luid,94%,~40%,~30%,Muscle,104%,77%,,Inflammatory blister fluid,415%13,,11%–17%,ELF,70%,~10%,0%–18%,CSF,60%,~50%–60%,7%–13%,Bone,Linezolid,Teicoplanin,Vancomycin,Tissue,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000;

20、4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 200

21、1.,,,,,Treatment Choice for MRSA Infections,利奈唑胺可有效抑制PVL基因轉導，減少PVL的生成，從而降低PVL陽性金葡菌的致病力；利奈唑胺還可抑制其他葡萄球菌毒素因子，包括腸毒素A和B、雙功能自溶素、自溶素和A蛋白，均有降低葡萄球菌致病力的作用，但同時也影響了利奈唑胺的濃度,Yanagihara K, et al. Int J Antimicrob Agents (2009),,常見抗陽性球