協(xié)和劉正印mrsa感染基礎(chǔ)與臨床

1、感染與免疫：淺談MRSA感染基礎(chǔ)與臨床,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 劉正印,北京協(xié)和醫(yī)院,病原體、宿主和環(huán)境是感染發(fā)生的三個(gè)要素,病原體是“主角”病原體侵入人體，在組織、體液或細(xì)胞中增殖才能構(gòu)成感染病原體致病性與宿主免疫防御功能、生理應(yīng)激能力的相互作用是關(guān)鍵環(huán)境，即人體或所處外部環(huán)境，包括生活方式、微生態(tài)和微環(huán)境,宿主狀態(tài),病原體,環(huán)境,,,,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,病原菌感染的方式,自身免疫力的

2、構(gòu)成,“菌群-宿主-環(huán)境”平衡被打亂時(shí)，會(huì)引起感染,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,病原體方面，感染性疾病的病原體以細(xì)菌為主,臨床角度，感染宿主體內(nèi)分離到病原菌分為致病菌、條件致病菌和非致病菌。,主要病原體的生物學(xué)位置,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,,對(duì)上皮細(xì)胞的黏附是許多致病菌入侵的第一步，細(xì)菌的粘附力一定程度上反映其致病力,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,細(xì)菌的致病力,《醫(yī)學(xué)微生物》

3、第七版,內(nèi)毒素的釋放產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng),從毒力因子，看陽(yáng)性菌感染的機(jī)制,細(xì)菌產(chǎn)生毒素可直接引發(fā)感染，或通過(guò)在宿主體內(nèi)造成不良反應(yīng)直接增強(qiáng)感染的進(jìn)程。革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌均可產(chǎn)生外毒素，后者是毒力很強(qiáng)的物質(zhì)內(nèi)毒素由革蘭陰性菌產(chǎn)生，它并非由細(xì)胞釋放，而是從其存在的細(xì)胞壁中發(fā)揮作用，可導(dǎo)致諸如發(fā)熱、炎癥和休克等全身癥狀（整個(gè)機(jī)體）。,宿主方面，免疫防御是應(yīng)對(duì)細(xì)菌侵襲的重要方法,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,B細(xì)胞產(chǎn)生

4、Ab：主要為IgG，IgM (高效) IgA(局部),針對(duì)大多數(shù)感染的免疫應(yīng)答，由各種固有免疫和適應(yīng)性免疫的成分共同參與。,特異性免疫與天然免疫共同參與，完成抗感染的免疫應(yīng)答,感染中后期（感染后5-7天）,感染早期（<5天）,固有免疫占主導(dǎo)地位,淋巴細(xì)胞開(kāi)始啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。,皮膚黏膜屏障及其附屬成分的屏障作用，以及血腦屏障和血胎屏障。固有免疫相關(guān)細(xì)胞，吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、NKT細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。體液中固有免疫細(xì)胞效應(yīng)

5、分子。,T細(xì)胞B淋巴細(xì)胞,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,天然免疫中，Toll樣受體系能識(shí)別多種病原體相應(yīng)表面結(jié)構(gòu)，激活固有免疫,TLRs 共有13個(gè)（TLRs 1-13），各自具有不同的表達(dá)部位和配體,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,臨床已發(fā)現(xiàn)，感染類型不同啟動(dòng)TLRs存在差異,細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答中發(fā)揮一定作用,炎癥反應(yīng)、防御病毒感染、T細(xì)胞和B細(xì)胞克隆的增殖及其功能調(diào)節(jié)等功能性事件均有細(xì)胞因子的參

6、與。,賈輔忠 李蘭娟主編。感染病學(xué)。003-121。,主要炎癥介質(zhì)的種類及其生物學(xué)作用歸納,,從感染基礎(chǔ)我們可以知道：,感染發(fā)生與“病原體-宿主-環(huán)境”密切相關(guān)病原體的粘附力、毒素等是影響致病力的主要因素宿主通過(guò)啟動(dòng)固有免疫和特異性免疫進(jìn)行感染的免疫應(yīng)答TLRs、 細(xì)胞因子及主要炎癥介質(zhì)的表達(dá)及調(diào)控會(huì)因感染類型不同存在差異,金黃色葡萄球菌引起感染常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為皮膚軟組織感染、肺炎、IE、骨髓炎等化膿性病變，大多有發(fā)熱等相關(guān)癥狀

7、，以發(fā)熱為例，了解感染后的機(jī)理。,臨床上，發(fā)熱是感染患者常遇到的問(wèn)題,聯(lián)系基礎(chǔ)與臨床，可為抗菌治療找到更好的選擇,感染發(fā)熱機(jī)制？抗菌治療需要關(guān)注哪些環(huán)節(jié)？抗菌與癥狀緩解?,發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)中，發(fā)熱刺激物是根本,發(fā)熱刺激物,致病微生物內(nèi)毒素外毒素抗原抗體復(fù)合物致炎物類固醇,,單核細(xì)胞,,直接,OVLT,OVLT：終板血管器,體溫調(diào)定中樞,,,調(diào)定點(diǎn)上移,Ca2+↑c(diǎn)AMPPGE,AVPA-MSH,皮膚血管收縮散熱↓,

8、骨骼肌寒顫產(chǎn)熱↑,,,,,發(fā)熱,,發(fā)熱與發(fā)熱刺激物“致病菌”、“細(xì)菌毒素”、“內(nèi)生性致熱原”密切相關(guān)抗菌治療中，有效控制發(fā)熱刺激物，是從根本上控制發(fā)熱的必然選擇,外致熱原和體內(nèi)產(chǎn)物，都是發(fā)熱激活物， ——陽(yáng)性菌是最常見(jiàn)的發(fā)熱原因,發(fā)熱激活物，是指能刺激機(jī)體產(chǎn)生EP的物質(zhì)，又稱為EP誘導(dǎo)物，包括來(lái)自體外的外致熱原和某些體內(nèi)的產(chǎn)物。,細(xì)菌相關(guān)外致熱原1）革蘭陰性菌

9、：①主要有大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等；②胞壁的脂多糖(LPS)，又稱內(nèi)毒素（ET）有極強(qiáng)的致熱性，其中的脂質(zhì)A是其致熱性和毒性的主要成分；③ET耐熱性強(qiáng)，在自然界中分布極廣，臨床上輸血和輸液過(guò)程中出現(xiàn)的發(fā)熱反應(yīng)大多與其污染有關(guān)。2）革蘭陽(yáng)性菌：①主要有肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等；②是最常見(jiàn)的發(fā)熱原因；③全菌體和胞壁骨架成分-肽聚糖均有致熱性；④革蘭陽(yáng)性菌分泌的外毒素，如毒性休克綜合征毒素-1

10、、腸毒素、致熱外毒素A、B、C(曾被稱為猩紅熱毒素)和白喉毒素等都有顯著的致熱性。,體內(nèi)產(chǎn)物1）抗原—抗體復(fù)合物：①抗原抗體復(fù)合物對(duì)產(chǎn)EP細(xì)胞有激活作用；②許多自身免疫性疾病的固性發(fā)熱與其血中持續(xù)存在的抗原-抗體復(fù)合物有關(guān)。2）致炎物和炎癥灶激活物：①尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶和無(wú)菌性炎癥灶滲出物等具有致熱性；②組織壞死過(guò)程也可釋放某些發(fā)熱激活物。3）致熱性類固醇：體內(nèi)某些類固醇代謝產(chǎn)物，如睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇

11、酮可引起發(fā)熱。,抗感染過(guò)程中產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子、干擾素和白細(xì)胞介素-6是內(nèi)生性致熱原的發(fā)熱激活物,2.內(nèi)生性致熱原1）EP是在發(fā)熱激活物的作用下，由體內(nèi)產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的，可引起發(fā)熱的物質(zhì)，其本質(zhì)是細(xì)胞因子。2）可以產(chǎn)生EP細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎小球膜細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞等。,壞死性肺炎,心內(nèi)膜炎,骨髓炎,金黃色葡萄球菌—感染,毛囊炎,膿腫,蜂窩織炎,金黃色葡萄球菌----皮

12、膚軟組織感染,,,Gordon RJ and Lowy FD. Clin Infect Dis 2008;46:S350-9.,Pathogenic Factors of S. aureus,,從金葡菌的結(jié)構(gòu)看出：,其細(xì)胞壁水解后分有蛋白抗原和多糖抗原。其中的蛋白質(zhì)抗原為完全抗原，具有種屬特異性，無(wú)型的特異性、它是菌體表面的一種成分，稱為蛋白A。而多糖類抗原為半抗原，具有型特異性，但此型的區(qū)別與致病性無(wú)關(guān)。毒素和酶。可產(chǎn)生殺白細(xì)胞素（

13、殺滅白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞或破壞其功能）、溶血素（外毒素，能損傷血小板，破壞溶酶體，引起機(jī)體局部缺血和壞死。分αβ、γ、δ四種）、腸毒素、凝血漿酶（阻礙吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬作用，有利于感染性血栓的形成）、DNA酶、溶纖維蛋白酶、透明質(zhì)酸酶（使感染擴(kuò)散）和脂酶等與本菌致病性有關(guān)的毒素和酶，它們均可增強(qiáng)金黃色葡萄球菌的毒力和侵襲力,,,Arias CA, Murray BE. N Eng J Med 2009;360:439-43.,Resist

14、ant Mechanisms in S. aureus,JCI, 2004.1693,耐甲氧西林菌株分子流行病學(xué),mecA 基因引入 MSSA后，菌株對(duì)甲氧西林產(chǎn)生耐藥性 此基因可能來(lái)自于凝固酶陰性葡萄球菌mecA 基因可編碼出青霉素結(jié)合蛋白2a (PBP2a)PBP2a:可保持轉(zhuǎn)肽酶區(qū)的活性，但降低了菌株對(duì)?-內(nèi)酰胺酶的親和力葡萄球菌染色體mec盒(SCCmec)可攜帶mecA 基因,SCC mec tapy IV型,金黃色葡

15、萄球菌染色體mec盒的特點(diǎn) (SCCmec Types I-V),*PVL：殺白細(xì)胞毒素,特殊葡萄球菌感染,TSS（toxic shocksyndrome）中毒性休克綜合征：金葡菌的外毒素TSST-1所致，葡萄球菌腸毒素b或c也可引起。高熱、彌漫性紅斑皮疹，1-2周后在手掌和腳趾處脫皮、休克、嘔吐、腹瀉等，黏膜充血、肌肉疼痛、定向障礙或意識(shí)改變；腦脊液無(wú)異常。常發(fā)生感染性休克、ARDS等臟器功能衰竭。病死率3-6%，月經(jīng)期感染者更高

16、。絕經(jīng)期、男性、兒童也可發(fā)生。,特殊葡萄球菌感染,SSSS（staphylococcal scalded skin syndrome）葡萄球菌皮膚燙傷樣綜合征：一種全身表皮剝脫性皮炎，常由產(chǎn)剝脫性毒素的金葡菌所致，多見(jiàn)于新生兒及5歲以下的兒童，成人及其罕見(jiàn)。首先為局部皮膚感染，有輕微發(fā)熱，繼之出現(xiàn)彌漫性紅斑和大水皰，最后大皰破裂，在皮膚上形成紅色剝脫面，類似燙傷。受累部位炎癥反應(yīng)輕微，可找到少量細(xì)菌。,不同抗菌藥物作用機(jī)制存在差異

17、,干擾細(xì)胞壁合成，細(xì)菌不能生長(zhǎng)繁殖損傷細(xì)胞膜，破壞其屏障作用影響蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌失去生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)影響核酸代謝，阻礙遺傳信息的復(fù)制,Linezolid Unique Site of Action,,,,,,,Initiation Factors,30S ribosome,mRNA,50S ribosome,30S + mRNA,fMet - tRNA,,,,,,,,,,Elongation Factors,70S Init

18、iation Complex,,Peptide Product,,Elongation Cycle,,,,,,AminoglycosidesMacrolides Streptogramins,Linezolid blocks formation of the initiation complex,Tissue PenetrationTissue/Serum (%),61%,~40%,~20%,Peritoneal dialysis f

19、luid,94%,~40%,~30%,Muscle,104%,77%,,Inflammatory blister fluid,415%13,,11%–17%,ELF,70%,~10%,0%–18%,CSF,60%,~50%–60%,7%–13%,Bone,Linezolid,Teicoplanin,Vancomycin,Tissue,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000;

20、4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 200

21、1.,,,,,Treatment Choice for MRSA Infections,利奈唑胺可有效抑制PVL基因轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少PVL的生成，從而降低PVL陽(yáng)性金葡菌的致病力；利奈唑胺還可抑制其他葡萄球菌毒素因子，包括腸毒素A和B、雙功能自溶素、自溶素和A蛋白，均有降低葡萄球菌致病力的作用，但同時(shí)也影響了利奈唑胺的濃度,Yanagihara K, et al. Int J Antimicrob Agents (2009),,常見(jiàn)抗陽(yáng)性球