mrsa感染治療的問題和對策

1、抗MRSA治療的幾個臨床問題,經驗性治療還是靶向治療？經驗性治療的指征是什么？利奈唑胺臨床試驗結果的解讀臨床如何實踐MRSA防控？,金葡菌耐藥的變遷,金葡菌,,青霉素,1940s,,青霉素耐藥金葡菌1950s,,甲氧西林,1959,,甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s,,,萬古霉素,,,,,,2006,2002,1990s,萬古霉素耐藥腸球菌(VRE),1997,萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA)

2、,斯沃利奈唑胺,萬古霉素耐(藥)量 (MBC/MIC),,萬古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,McDonald LC. Clin Infect Dis. 2006;42:S65-S71.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Penicillinase-producing S aureus,0,25,50,75,100,19

3、40,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Methicillin-resistant S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates (%),耐藥金葡菌的發(fā)展,醫(yī)院獲得性感

4、染中見到的抗生素耐藥金葡菌的發(fā)展也可見于社區(qū)獲得性感染，兩者有相似的趨勢,HCA感染和HA感染的病原學相似,Kollef M, et al. Chest. 2005;128:3854-3862. Shorr AF, et al. Crit Care Med. 2006;34:2588-2595. Siegman-Igra YS, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1431-1439.,MRSA感染的危害

5、,MRSA感染可能增加死亡風險1增加患病率2,3延長住院時間2,3增加住院費用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Co

6、ntrol Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相關性比較5： MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive

7、 staphylococcus aureus,不恰當抗菌治療的相關因素,出現(xiàn)，或先前暴露于，耐藥菌感染1,2先前使用抗生素3,4先前使用侵襲性裝置1長期住ICU (重癥監(jiān)護室)4,5與治療失敗有關的因素抗菌治療的始較遲2較遲開始充分的治療病原菌對初始治療選用的抗菌藥耐藥, 例如:MRSA1,3,5耐藥革蘭陰性菌1,3,5念珠菌屬1,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-

8、155. 2. Hyle EP, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1375-1380. 3. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.4. Kollef MH, et al. Crit Care Med. 2000;28:3456-3464. 5. Paterson DL, Rice LB. Clin Infect Dis. 2003;36:1006-1

9、012.,,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:3

10、61-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,,a 研究使用了名詞“不充分治療”,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血癥,社區(qū)獲得性-,,菌血癥,金葡菌,菌血癥,呼吸機相關,,肺炎,病死率(患者% ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,正確的抗菌治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不恰當?shù)目咕?/p>

12、治療,P,< .001,1a,3,P,< .05,P,= .02,,,2,,4a,,P =,.02,不恰當?shù)某跏冀涷炐钥咕委煹挠绊?不恰當初始治療使死亡率上升研究顯示，不恰當治療是病死率高的重要獨立危險因素1-4,不恰當初始治療定義為：分離到的病原菌對所使用的藥物不敏感5,1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI,

13、et al. Chest. 2002;122:262-268.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血癥1,呼吸機相關肺炎2,,,病死率 (患者的%),,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,早期治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,延誤治療,,,P,= .05,P,< .01,金葡菌,延誤正確的抗菌治療導致病死率上升,優(yōu)化初始抗菌治療,1. Kollef MH. Drugs 2003;63 (20): 2157-2168. 2. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America

15、. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,初始治療常為經驗性，需要覆蓋所有常見病原菌1對抗菌藥耐藥的危險因素和當?shù)乜咕V的了解 可改進治療方案正確的抗菌治療包含了對病原菌有效的藥物2常推薦廣譜抗菌治療或聯(lián)合用藥不應延誤充分的經驗治療2,銅綠假單胞菌,MRSA,不動桿菌屬,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl

16、 4:131-8, Sept 2000,VAP致病菌與經驗性抗生素治療錯誤的比例,抗MRSA治療的幾個臨床問題,經驗性治療還是靶向治療？經驗性治療的指征是什么？利奈唑胺臨床試驗結果的解讀臨床如何實踐MRSA防控？,經驗性抗菌治療,不是個人經驗或用藥習慣基本參考依據(jù)病原菌的分布頻率某類病原菌感染的危險因素當?shù)厮幟糍Y料指南推薦,,G-菌株對哌拉西林-他唑巴坦的敏感性：肺炎起病時間的影響,成人院內獲得性肺炎的治療,開始治療前取

17、下呼吸道分泌物行定量培養(yǎng)和鏡檢（等待病原學報告期間不應延誤初始治療）,,MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關系,HA-MRSA 當?shù)貦z出率高有MRSA感染或定植病史與感染患者有密切接觸長期住院生活在護理院侵襲性治療透析插管腸道營養(yǎng) 近期使用抗生素,CA-MRSA 當?shù)貦z出率高有MRSA感染或定植病史與感染患者有密切接觸 群聚/不健康的生活方式監(jiān)獄軍營 免疫功能地下 某些體育運動 共用器械/

18、毛巾 吸毒,1. MRSA Infection. MayoClinic 2007. Availabe at: mayoclinic/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4. 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:83

19、4-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.,MRSA 感染的危險因素,,經驗性治療: 晚發(fā)或存在MDR病原菌感染----ATS/IDSA 治療指南（2005）,,,,*萬古霉素的谷濃度必須達到：15-20 µg/mL,肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮,流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎已接受長療程SCs,FQs 治療已接受多種抗GN

20、B治療不效所在社區(qū)流行MRSA吸毒者MV>7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC,觀點之一,MRSA流行病學的新變化，臨床上必須高度重視，采取積極態(tài)度并發(fā)展新技術，以期早期診斷。不能因為等待病原學診斷而延誤及時的初始經驗性治療，需要提倡和確立：首先結合疾病和高危因素給予經驗性治療在獲得病原學證據(jù)后予以靶向治療,抗MRSA治療的幾個臨床問題,經驗性治療還是靶向治療？經驗性治療的指征是什么？利奈唑胺臨床試驗結果的

21、解讀臨床如何實踐MRSA防控？,具有抗MRSA活性的藥物包括:部分藥物的局限包括：出現(xiàn)耐藥，敏感性改變抑菌作用，而不是殺菌作用部分組織中的穿透性或活性較低(例如, 肺部)副作用/毒性,,萬古霉素,利奈唑胺,達托霉素,替加環(huán)素,TMP-SMX,Drew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.,TMP-SMX = 甲氧芐啶-磺胺甲惡唑,克林霉素,治療MRSA感染,美國每百萬張病床萬古

22、霉素使用量為8.0噸35%用于預防32%用于經驗治療33%用于感染癥治療我國臨床廣泛使用的糖肽類抗生素主要有萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧,全球萬古霉素使用量逐年增加,biotech.org/news/news/show.php?id=57612,世界每年萬古霉素的需求量總計約20～25噸,美國、法國、意大利、英國等國家使用萬古霉素的現(xiàn)狀,Donald P. Levine Clinical Infectious Disea

23、ses 2006; 42:S5–12,爭議：漸漸過時論（ Obsolescence ）,“MIC CREEP”（MIC 漂移）敏感范圍的上界(≤2 ug/ml)出現(xiàn)治療失敗組織穿透力差增加劑量以克服其不足的努力會涉及安全性和有效性,萬古霉素的肺組織藥物濃度遠低于血清濃度,2.M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一項對萬古

24、霉素*在30例肺葉切除患者體內肺組織濃度的研究結果顯示,*萬古霉素單劑量1g,靜脈滴注1h,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一項對萬古霉素(單劑量1g,靜脈滴注1h)在30例肺葉切除患者體內肺組織濃度的研究結果,給藥后時間(小時),平均濃度(g/L或mg/Kg),,4ug/mL,萬古霉素的肺組織濃度遠低于對金葡菌MIC90

25、值,斯沃®在肺上皮細胞襯液中具有很高濃度,一項前瞻性，開放性研究比較斯沃®在25名健康受試者肺組織中達穩(wěn)態(tài)時肺上皮襯液/血漿濃度研究結果,3.Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,,*口服斯沃600mg，每12小時一次， 共給藥5劑,斯沃在肺上皮襯液濃度遠高于金黃色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al

26、. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,一項由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度,斯沃與對照藥比較治療G+菌感染薈萃分析,44篇(篩選文獻),32篇(可能有關RCTs試驗),18篇(清晰可評估試驗),14篇(可能適當RCTs試驗),12篇(采用Meta-分析RCTs試

27、驗),,,,,12篇剔除,,14篇剔除8篇斯沃藥代動 力學研究6篇住院時間 及經濟學研究,4篇剔除Meta-分析部分 符合要求的 RCTs試驗,2篇剔除1篇來自俄羅斯1篇關于有/無中性粒 細胞減少癥的癌癥 患者試驗,,,,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,RCTs試驗篩選流程圖,數(shù)據(jù)來源于1995年1月-2005年12月發(fā)表在Pub

28、Med文獻、近期期刊報道及Cochrane圖書館RCTs試驗資料庫對12個RCTs*試驗采用Meta-分析法，比較斯沃和糖肽類/β-內酰胺類抗菌藥治療6093例G+球菌感染患者的臨床療效,,試驗設計,*RCTs：隨機對照試驗,斯沃對金葡菌清除率顯著優(yōu)于對照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,,SSTI,1.67(1.31-2.12),菌血癥,2.07(1.13-3.

29、78),,,,,,0.01,0. 1,1,10,100,偏向斯沃,偏向對照組,,,,,P＜0.0001,P＝0.02,斯沃治療G+菌感染臨床療效評價,專家指出：斯沃治療G+SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對照組斯沃治療G+菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對照組斯沃治療G+肺炎臨床療效與對照組相當,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,肺炎,1.03(0.75-1.41),,,,,,,,

30、,,0.01,0. 1,1,10,100,,1.53(0.32-7.32),,Lipsky et al(2004),1.75(1.01-3.02),,,,Sharpe et al(2005),37.92(4.55-316.02),,,Stevens et al(2000),1.29(0.8.-2.09),,,Stevens et al(2002),1.40(0.44-4.47),,,Weigelt et al(2005),1.79(1.

31、08-2.97),,,Wible et al(2003),1.12(0.79-5.41),,合計,1.67(1.31-2.12),,偏向斯沃,偏向對照組,,Kaplan et al(2003),Wilcox et al(2004),2.07(0.79-5.41),,,,,0.001,1000,斯沃治療SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,P＜

32、0.0001,,斯沃治療菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對照組,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,P＝0.02,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,治療G+肺炎，斯沃與對照組比較,治療G+肺炎，斯沃與對照組療效相當。作者指出：本薈萃分析沒有對不同的G＋做亞組分析療效，但有2篇被2005ATS指南引用的回顧

33、性研究對G＋進行更深入的亞組分析，提示利奈唑胺對MRSA所致的院內肺炎和呼吸機相關性肺炎的療效優(yōu)于萬古霉素,Pro. Wunderink1于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%臨床治愈率較萬古霉素提高23.5%Prof. Kollef 2于2004年斯沃治療呼吸機相關性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機相關性肺炎：生存率較萬古霉素提高22.4%臨床

34、治愈率較萬古霉素提高41%細菌清除率較萬古霉素提高37.6%,2篇被2005ATS指南引用的研究對G＋進行更深入的亞組分析,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,2.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,,專家指出：斯沃治療G+菌感染臨床療效顯著優(yōu)于β-內酰胺類/糖肽類抗菌藥斯沃對金葡菌細菌清除率明顯高于β

35、-內酰胺類/糖肽類抗菌藥,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,使用斯沃不良反應發(fā)生率低,不良反應發(fā)生率(％),Stevens et al,sharpe et al,weigelt et al,lipsky et al,Kaplan et al,San Pedro et al,合計,,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:5

36、3-66.,2005ATS/IDSA指南推薦斯沃替代萬古霉素治療MRSA感染,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,,,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,*NP：院內肺炎,患者分組情況：,P = 0.82,臨床治愈率

37、(%),P = 0.18,P < 0.01,(221/417),(202/387),(70/136),(59/136),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(36/61),,斯沃®治療MRSA院內肺炎，臨床治愈率較萬古霉素提高23.5%,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃®治療院內MRSA肺炎:臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素,P=0.0

38、25,80.0%,63.5%,患者生存率(%),診斷后天數(shù),1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),斯沃®治療院內MRSA肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%,OR 11.9， p=0.038,OR 3.0 (P=0.050),血肌肝≤229.8 mol/L,OR 3.0 (P=0.005),MRSA肺炎 (n=160),無心臟病,斯沃&

39、#174;治療,OR,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,斯沃®治療是MRSA院內肺炎患者生存的重要預測指標,結 論,治療MRSA感染院內肺炎，與萬古霉素相比，斯沃®(利奈唑胺)具有顯著意義生存率提高16.5% (P=0.03)臨床治愈率提高23.5% (P<0.01)斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預測指標治療下述疑似MSA院內肺炎，應考慮早期經

40、驗性使用 斯沃®(利奈唑胺)入住存在MRSA的醫(yī)療機構染色提示為G＋球菌感染存在MRSA的高危因素,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,VA

41、P：呼吸機相關性肺炎,患者分組情況,與萬古霉素組比較，斯沃®治療組的臨床治愈率提高41%,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃®治療MRSA所致呼吸機相關肺炎的臨床治愈率顯著優(yōu)于萬古霉素,斯沃,,,萬古霉素,細菌清除率(%),P = 0.067,P = 0.091,P = 0.001,,(63/128),(44/112),(41/90)

42、,(31/93),(23/38),(8/35),斯沃®治療MRSA呼吸機相關肺炎的：細菌清除率較萬古霉素提高37.6%,5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃®治療MRSA呼吸機相關肺炎：生存率顯著高于萬古霉素,與萬古霉素組比較，斯沃®治療組的患者生存率提高22.4%,斯沃,,,萬古霉素,患者生存率(%),P = 0.02,,

43、(108/134) (92/130),(86/110) (78/111),(37/44) (29/47),P = 0.07,P = 0.19,G+ VAP,金黃色葡萄球菌 VAP,MRSA VAP,P = 0.15,VAP,(223/282) (193/262),5.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,對4種病人群VAP患者，斯沃®治療和APACHE II

44、評分≤20都是VAP患者臨床治愈的重要預測指標，尤其在MRSA患者,斯沃®治療是MRSA所致呼吸機相關肺炎臨床治愈的重要預測指標,,MRSA VAP(n=70),金葡菌VAP(n=179),G＋菌VAP(n=214),VAP(n=434),P<0.001,P＝0.003,P=0.03,P=0.01,P=0.005,P=0.014,P=0.008,P<0.001,Kollef MH. et al. Inte

45、nsive Care Med. 2004;30:388-94.,OR,5.3 p=0.03,4.9 p=0.02,7.2 p=0.003,4.6 p=0.01,OR,MRSA VAP (n=91),Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,斯沃®治療是MRSA所致呼吸機相關肺炎患者生存的重要預測指標,結 論,與標準劑量萬古霉素相比，治療MRS

46、A VAP早期經驗性使用斯沃®(利奈唑胺 )具有顯著意義生存率提高22.4% (P=0.02)臨床治愈率提高41% (P=0.001)治療MRSA VAP，萬古霉素1g q12h的常規(guī)劑量并不足以保證充足的肺組織藥物濃度斯沃®在肺組織中有較高的藥物濃度保證充足的肺組織濃度必須大劑量使用萬古霉素并需頻繁檢測血藥濃度減少毒副反應，但未能證實可以改善臨床結果,Kollef MH. et al. Intensiv

47、e Care Med. 2004;30:388-94.,觀點之二,優(yōu)化抗MRSA的藥物治療，要根據(jù)耐藥變遷趨勢和當?shù)啬退帣z測資料及臨床感染類型優(yōu)選抗生素。藥物的穿透力和組織濃度是器官感染時選擇藥物的最重要參考因素。循證醫(yī)學證據(jù)是優(yōu)化抗菌治療的依據(jù)，同時結合臨床病情，審慎決策。,抗MRSA治療的幾個臨床問題,經驗性治療還是靶向治療？經驗性治療的指征是什么？利奈唑胺臨床試驗結果的解讀臨床如何實踐MRSA防控？,控制措施,實驗室監(jiān)測

48、：十分重要。但監(jiān)測對象及其范圍有很大爭議。環(huán)境控制：在燒傷病室和ICU實施有意義。洗手：極其重要隔離：暴發(fā)流行時有意義，非流行時意義不大。單人房間?非流行時期可行的辦法－接觸隔離,除定植（decolonizatiou）1.治療MRSA藥物可減少感染部位的菌量，但不能消除其伴隨的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹羅星局部涂布。暴發(fā)流行時有效，但停藥后會恢復定植，而且耐藥；3.除定植指征： 1)MRSA引起的

49、復發(fā)性感染患者 2)與暴發(fā)流行或集聚性發(fā)病相關的、MRSA定植的醫(yī)護人員 3)已采取其他控制措施，但暴發(fā)流行依然持續(xù)改進抗生素處方 減少廣譜抗生素特別是II、III－CS的應用 合理使用萬古霉素,社區(qū)獲得性MRSA(CA-MRSA)的預防和控制,衛(wèi)生保健手部衛(wèi)生用肥皂洗浴清潔和消毒洗燙每次使用后的個人用品如毛巾對公共用品進行洗滌或消毒傷口護理覆蓋小傷口和磨損直至愈合對于不愈合或出現(xiàn)感

50、染的傷口應咨詢健康護理師，及時得到診斷并治療如果復發(fā)，“除定植”治療的作用?,合理使用抗生素,不針對“定植”治療治療肺炎，而非氣管插管治療泌尿道感染，而非弗利氏導尿管治療菌血癥，而非導管尖端治療骨感染，而非皮膚菌群,合理使用抗生素,“見好就收”適時停用抗生素感染未得到診斷感染可能性非常小培養(yǎng)陰性,觀點之三,控制MRSA是十分迫切的工作，臨床醫(yī)師必須轉變觀點。貫徹院內感染防控措施亟待加強。積極而又理智地應用抗生素包括M