心臟內(nèi)分泌

1、心臟的內(nèi)分泌功能,講授人: 許建平副教授,中南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系,2004年4月,研究簡史,1956年 Disch 電鏡觀察豚鼠心房肌細(xì)胞含特殊的顆粒,1979年 De Bold 實(shí)驗(yàn)證明: 心房細(xì)胞提取物具有強(qiáng)大的利Na+、利尿作用,1981年 提純數(shù)十個(gè)氨基酸組成的多肽， 命名為心房利尿多肽（atrial natriuretic polypeptide, ANP),1964年 Palade 發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞含類似激

2、素分泌顆粒,1976年 Marie 發(fā)現(xiàn)其與鈉水負(fù)荷有關(guān),1984年 克隆ANP的cDNA,1987~1989年 克隆其受體cDNA，表達(dá)受體，分離出ANP家族其他成員,后來發(fā)現(xiàn)： 心肌細(xì)胞還能合成分泌RAS心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞： 內(nèi)皮素、血管加壓素、5－HT、 ATP 新近發(fā)現(xiàn)： ECRF（NO)、延長心肌收縮因 子（Endocardin）,1988年， Sudoh

3、從豬腦組織中分離腦利尿肽（Brain Natriuretic Peptide， BNP）， 后來證實(shí)人類心肌組織中也存在BNP，主要存在心室， 心房只含有少量BNP。與ANP相似， 有低分子量BNP-32和高分子量pro-BNP（?-BNP）半衰期長23分鐘,一、心房肽,（一）名稱心房肽 atriopeptin心房利尿鈉肽 atrial natriuretic peptide ANP心房鈉尿肽、 心房利鈉肽心鈉素

4、 cardionatrin心房利鈉多肽 atrial natriuretic polypeptide ANP心房利鈉因子 atrial natriuretic factor ANF,心房肌細(xì)胞主要含?-ANP,?-ANP,,?-ANP,膜蛋白酶,,無活性氨基端片段,,?-ANP,特定條件下,-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-S－S-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-,

5、,,,,,,,,,,,,,,,N端,C端,（二）結(jié)構(gòu)（人?－ANP）,17AA環(huán),N末端越長，排Na＋利尿效果越好C末端Phe-Arg為血管松弛效應(yīng)必須片段,ANP基因定位：1號染色體（1p36） 3個(gè)外顯子 2個(gè)內(nèi)含子,（三）ANP含量與釋放 1. ANP含量,心房肌細(xì)胞：含ANP分泌顆

6、粒600／細(xì)胞、直徑0.3?m 右房>左房2.5倍,大鼠心房總量約為20?g,,左房：5.7±0.5 ?g,右房：13.3 ±1.3 ?g,我國湯健等：,心房,,大鼠：0.32 ±0.05pmol/mg蛋白質(zhì),人：0.2 ±0.8pmol/mg蛋白質(zhì),血漿,,大鼠：50 ±1200pg/ml人：10.0 ±3.1pg/ml～508 ±62pg/ml,部位

7、 ANP（nmol/g）右心房 40.3±3.5左心房 22.4 ±1.9右心室 0.29 ±0.06左心室 0.17 ±0.03室間隔 0.12 ±0.02,,,,心臟不同部位ANP的含量,部位

8、 ANP（pmol/g)右上葉 1.2±0.3右中葉 0.9 ±0.1右下葉 0.9 ±0.1左上葉 0.9 ±0.1左下葉 0.6 ±0.1,肺不同部位ANP含量,不同體液中ANP含量,ANP(pg/m

9、l) 種類血液 50~150 ?、?腹腔液 0.5~2.4 ?腦脊液 2.3~3.6 ?,2.引起ANP釋放的因素：,機(jī)械性因素： 擴(kuò)張右心房或右心房， 灌流速度增加體液因素： ACh、NA、Vasopressin、高血K＋、糖皮

10、質(zhì)激素、甲狀腺素、Adr,3.ANP的合成：,前肽原,,,,,,,,,1,24,25,129,145,152,信號肽,活性肽,,,,,,25,129,145,152,S,S,,S,S,,活性肽,152AA,128AA,,,2Arg,ANPⅣ 或 ?－ANP,不同ANP前肽原的AA殘基數(shù)不同,ANPⅠ： 116～150ANPⅡ： 120～150ANPⅢ： 120～149ANPⅣ：126～150,ANP受體,,A、B型受體（高親和力）

11、：A型主要分布大血管，B型主要分布腦組織， cDNA為2895bp， 一個(gè)亞單位組成， Mr120kD， 通過鳥苷酸環(huán)化酶、cGMP發(fā)揮作用， 降低細(xì)胞內(nèi)鈣→排鈉、利尿、舒張血管,C型受體（低親和力）：主要分布于腎臟， cDNA為1500bp， 由496AA組成的受體蛋白， 二個(gè)亞單位組成， 每個(gè)亞單位Mr為65KD， 不能通過鳥苷酸環(huán)化酶、cGMP發(fā)揮作用； 介導(dǎo)ANP的清除,（四）ANP受體,ANPR－A、B  

12、   ANPR－C作用形式    與GC偶聯(lián)          不與GC偶聯(lián)結(jié)構(gòu)         單體     

13、         二聚體分子量      120KD                65KD?2結(jié)合   

14、        ANP              ANP降解片段cGMP產(chǎn)率       高     

15、60;        低分布       腎上腺    腎小球       血小板   腎小球   

16、              內(nèi)皮    血管平滑肌        內(nèi)皮       血管平滑肌功能   &#

17、160;   利鈉     舒血管 調(diào)節(jié)ANP       抑制醛固酮,ANP的清除機(jī)制,與清除受體ANPR-C結(jié)合→ 內(nèi)在化→溶酶體水解→ANPR-C再循環(huán)。酶降解失活：腎組織中性肽鏈內(nèi)切酶（或腦腓肽酶）對ANP降解。 降

18、解速度：腎﹥肝﹥肺﹥血漿通過尿、膽汁排泄,（五）ANP生物學(xué)作用1.對心血管系統(tǒng)的作用,ANP,,舒張血管降低心輸出量抑制RAAS對抗NE刺激迷走神經(jīng)、激活心化學(xué)感受器促激肽釋放酶釋放、活化激肽釋放酶－激肽系統(tǒng),,BP,,ANP,,鳥苷酸環(huán)化酶,GTP,,cGMP,,PLC,磷脂,,IP3↓,,VSM內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放↓,,胞漿鈣↓,,Ca2+－ATPase,,Ca2+泵出↑移入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)↑,,胞漿鈣↓,,cGMP依賴式蛋

19、白激酶激活,,肌球蛋白輕鏈脫磷酸化,,血管舒張,ANP,,心肺感受器,迷走N,,心血管中樞,,HR↓SV↓,ANP,,原發(fā)性或繼發(fā)性出球A收縮,,入球A舒張,,,腎小球Cap壓↑,,腎小球?yàn)V過系數(shù)↑,,破壞球管平衡,,GFR↑,,沖蝕內(nèi)髓,,內(nèi)髓滲透壓↓,,舒張血管,,RPF↑,,RAAS,,集合管Na重吸收,,,,,,排鈉利尿,2.對腎臟的作用,3.ANP對其它容量調(diào)節(jié)激素的作用,抑制醛固酮合成： 抑制腎上腺細(xì)胞的基礎(chǔ)醛固酮的合成，

20、 拮抗激動劑（ANG、高鉀、ACTH、雙丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激腎上腺球帶分泌醛固酮。抑制腎素分泌： ANP→入球A擴(kuò)張→牽張刺激↓ →近球細(xì)胞抑制→腎素分泌減少; ANP →GFR增加→小管液Na+增高→致密斑感受器抑制→腎素分泌減少; 此外, ANP可直接抑制近球細(xì)胞抑制垂體后葉血管升壓素釋放,4.ANP在體液和電解質(zhì)調(diào)節(jié)中的作用,ANP,V回流↑CVP ↑細(xì)胞外液↑,,心房牽張↑,,,心房牽張

21、感受器興奮,,,ANP釋放↑,,心肺感受器,,迷走N傳入↑,,,,VP釋放減少,,水排泄↑,,,交感N傳出↓,,血管舒張,,,,,,RAAS活動↓,,腎排Na+ ↑,,容量感受器感受刺激↓,5. ANP對神經(jīng)系統(tǒng)的作用,抑制下丘腦DA及其代謝產(chǎn)物的生成抑制腦脊液生成,（六）ANP與臨床,1.糾 堿,ANP,,GFR↑,,HCO3-濾過↑,,糾正慢性代謝性堿中毒,2.調(diào)節(jié)電解質(zhì)代謝,ANP,,慢性腎衰,鈉水潴留↓,臨床上強(qiáng)利尿劑失鉀,

22、ANP利尿利鈉不失鉀,ANP+抗菌素+化學(xué)制劑,,合用,減輕腎毒性,3. ANP對高血壓的影響,原發(fā)性高血壓合并心功能不全者ANP受體數(shù)↓受體親和力↓， 對ANP反應(yīng)性降低， 血漿ANP升高,大劑量ANP,,利Na＋、利尿、舒張血管,,降低心臟前、后負(fù)荷,,改善心功能,二、心肌細(xì)胞內(nèi)RAS,腎素： 20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)狗心肌細(xì)胞含腎素， 腎素mRNA， 右心房最高、心室其次、左房最低Angiotensinogen： 心肌細(xì)胞含Angi

23、otensinogen，比腎素含量多， 其mRNA與肝臟相同（大多數(shù)動物心肌中可檢測出ANGⅠ和ANGⅡ）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）： 離體心臟能將ANGI轉(zhuǎn)換成ANGIIANGII－R： 有高親和力和低親和力兩種,交感N+腎血流↓血Na+ ↓,,,球旁細(xì)胞,,腎素,,肝,,Angiotensinogen,,AngiotensinⅠ,,ACE,AngiotensinⅡ,,微A收縮微V收縮,,BP↑血量↑,,血管緊張素酶A,A

24、ngiotensin Ⅲ,,腎上腺皮質(zhì)球狀帶,,,保Na+ 水排K＋,,aldosterone,,心肌細(xì)胞內(nèi)RAS作用：,1. 正性肌力作用,心肌ANGII,,自分泌,心肌收縮力↑,,旁分泌,促交感N末梢NE釋放↑,,2. 誘發(fā)心肌肥厚,動物慢性給ANGII,,心肌肥大,心肌RNA和蛋白質(zhì)合成↑,,ACEI能逆轉(zhuǎn)壓力性和部分非壓力性心肌肥厚,3. 心肌缺血,心內(nèi)ANGII,,誘發(fā)加重心肌缺血,,再灌損傷,,缺血性心律失常,心肌細(xì)胞內(nèi)RA