意美關(guān)鍵臨床研究

1、,CINV治療進展意美關(guān)鍵臨床研究,5-HT3=5羥色胺受體類型3; NK1=神經(jīng)激肽 1.,,,,,吩噻嗪類 (多巴胺),地塞米松大劑量胃復安 聯(lián)合療法預測變量確定,首個5-HT3受體拮抗劑進一步了解延遲性嘔吐地塞米松和5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合療法,首個NK1受體拮抗劑(P物質(zhì)拮抗劑),1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,止吐藥物的研發(fā)歷史,CINV治療的進展-阿瑞匹坦（意美®）,5,1.

2、Hesketh Support Care Cancer 2011 2. Di Renzo Support Care Cancer 2010; 3.Gralla ESMO 2009, 4.Warr J Clin Oncol 2005, 5.Warr Eur J Cancer 2005; 6. NCCN Antiemsis 2013 Version1.0; 7. MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 20

3、13; 8. 2013年中國腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南,在以順鉑為基礎的化療和“AC” (蒽環(huán)類+ 環(huán)磷酰胺)中，仍有接近50%的病人經(jīng)受著惡心嘔吐的困擾 1,2,3阿瑞匹坦的出現(xiàn)，可使CINV的完全緩解率提高 20% 4,5國際權(quán)威指南和中國指南一致推薦阿瑞匹坦三藥方案（聯(lián)合5-HT3和糖皮質(zhì)激素）一線預防CINV 6,7,8,2013年7月16日，SFDA批準阿瑞匹坦（意美® ）與其它止吐藥物聯(lián)合給藥，適用于預防高度致吐

4、性抗腫瘤化療的初次和重復治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。,阿瑞匹坦的研發(fā)歷程,意美10年發(fā)展路,,,,,,,,,,2006,2007,2008,2009,2010,2011,,2005,2003,EMEND PONV Approved,IVEMEND 115mg Approved,Emend HEC Approved,IVEMEND SD IV 150 mg Approved,Emend MEC Approved,EMEND

5、SD Oral Approved,,CINV治療進展意美關(guān)鍵臨床研究,意美注冊研究-052研究,口服 NK-1拮抗劑阿瑞匹坦預防急性和遲發(fā)性高劑量順鉑化療所致惡心和嘔吐：隨機雙盲安慰劑對照試驗,Paul J. Hesketh, Steven M. Grunberg, Richard J. Gralla, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 22 (November 15),

6、 2003: pp 4112-4119.,研究設計1,所有患者接受含順鉑 >70 mg/m2 的化療方案 (平均順鉑劑量=80 mg/m2)(N=562),,,阿瑞匹坦組(n=260),對照治療組(n=261),一項隨機、平行、多中心、雙盲對照研究。,8,1.Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119.,隨機分組 （N=530）,,,第1天,第2天,第3天

7、,,,,阿瑞匹坦,地塞米松,昂丹司瓊,第4天,I.V.=靜脈注射; P.O.=口服; qd=每天1次. Bid=每天2次阿瑞匹坦和地塞米松的安慰劑被用于維持盲態(tài)。,,,,,,給藥方案1,2,9,1.Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119.,患者基線,10,,第 1–5 天,,阿瑞匹坦組 (n=260),對照治療組(n=261),完全緩解:無嘔吐事件，未使用針對惡心

8、或嘔吐的挽救藥物,完全緩解患者比例，%,研究1，周期1，各治療組中患者應答情況,,主要終點：完全緩解1,P<0.001,,11,1.Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119.,研究1，周期1，各治療組中患者應答情況,發(fā)生首次嘔吐的時間1,*P<0.001 研究1和2中Log-rank檢驗，名義p值未進行多重調(diào)整,,12,1.Hesketh PJ et al

9、. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119.,最常見的臨床不良事件:高度致吐化療1,13,1.Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119.,最常見的嚴重不良事件:高度致吐化療1,14,1.Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119.,在含阿瑞匹坦方案預防高度致吐化療的Ⅲ期臨床

10、試驗中明顯有更多患者達到完全緩解 (第1–5天)。1明顯有更多患者從第1至第5天持續(xù)無嘔吐。1安全性良好。1,總 結(jié),15,1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):4112–4119.,意美中國臨床研究——PN169研究,一項研究MK-0869/阿瑞匹坦在預防大劑量順化療誘導的惡心和嘔吐（CINV）中的安全性、受性和有效性的III 期、隨機化、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分

11、組的臨床試驗,研究中心名單,17,主要研究目的：第一周期,根據(jù)考量大劑量順鉑化療開始后120 小時內(nèi)獲得完全緩解的患者比例，證明阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案在控制CINV 方面優(yōu)于標準治療方案。對阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案的安全性和耐受性進行評估。,18,次要研究目的：第一周期,對阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案組與標準治療方案組中獲得以下指標患者的比例進行比較：完全緩解0 - 2425 - 120 小時無嘔吐0 - 2425 - 1200 -

12、 120 小時未影響日常生活0 - 120 小時在大劑量順鉑化療開始后的0 至120 小時時間范圍內(nèi)，對阿瑞匹坦三聯(lián)治療方案組和標準治療方案組的到首次嘔吐發(fā)作時間進行比較。,19,研究設計,20,隨機、平行、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗,所有患者接受第一周期包含順鉑 ≥70 mg/m2的化療方案(n=421),阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、格拉司瓊和 地塞米松)(n=209),標準治療(格拉司瓊和地塞米松)(n=212),

13、1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,止吐方案,21,使用阿瑞匹坦和皮質(zhì)類固醇的安慰劑，以維持盲態(tài)。阿瑞匹坦是 CYP3A4 的中度抑制劑和誘導劑，可導致地塞米松血漿濃度升高；在使用阿瑞匹坦方案時應適當降低地塞米松劑量。PO=口服； IV=靜脈輸注； qd=每天一次； bid=每天兩次。 1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:

14、1278-1285.,基線特征,22,療效: 第1周期中的完全緩解a,23,p=0.007,A沒有嘔吐而且沒有使用救援藥物.,總體,療效: 第1周期中的完全緩解a (FAS),24,p<0.001,p=0.9,急性期和遲發(fā)期,A沒有嘔吐而且沒有使用救援藥物.,療效: 第1周期中的無嘔吐 (FAS),25,p=0.003,p=0.882,p<0.001,療效: 根據(jù)性別區(qū)分的完全緩解 a (0-120小時),26,

15、,,31.8%,2.0%,A沒有嘔吐而且沒有使用救援藥物.,療效 ：CINV在第1周期(6天)中未影響日常生活(FAS),27,p<0.05,p=0.08,嘔吐相關(guān)指標,p<0.05,FLIE =生活功能指標 – 嘔吐,臨床不良反應匯總 (APaT),28,阿瑞匹坦方案與標準治療方案相比，不良反應的區(qū)別表現(xiàn)在以下幾個方面：便秘: 12.3% vs 18.0%消化不良 : 8.4% vs 4.9%,,,,,,,,,,,a

16、不良反應 由調(diào)查者評定分為 ： 可能，很可能和確切語與研究藥物相關(guān),臨床不良反應匯總 (APaT),29,,,,,,,,,,,a不良反應 由調(diào)查者評定分為 ： 可能，很可能和確切語與研究藥物相關(guān),最常出現(xiàn)的臨床不良反應,30,a如果惡心和嘔吐發(fā)生在研究第5天之后 或者任何時間由研 究者評定為可能，很可能和確切語與研究藥物相關(guān).,最常見的不良反應：實驗室指標異常,31,總結(jié),在預防順鉑治療相關(guān)的CINV方面，阿瑞匹坦方案優(yōu)于標準