抗菌藥物合理應用研究進展

1、抗菌藥物合理應用研究進展,,一、抗菌藥物合理應用是普遍而廣泛的熱門課題,1、臨床醫(yī)師的困惑和難題 由病原微生物引起的感染性疾病遍及臨床各科，抗菌藥物治療感染性疾病已走過 60多年的曲折歷程。今天身處臨床一線的醫(yī)師們依然面對著諸多危重感染患者， 讓我們感到困惑的問題仍然是怎樣才能合理應用抗菌藥。,2、推動抗菌藥物合理應用是系統(tǒng)工程追本溯源 了解抗菌藥的前世今生梳理分析 預測抗菌藥的未來趨向把握現(xiàn)在

2、 推動抗菌藥的合理應用,二、抗菌藥物的前世今生,1、抗菌藥物發(fā)明前人類的悲慘命運傳染病、感染性疾病對人類的摧殘超過世界大戰(zhàn)對 人類造成的災難1900年結核病大流行，210萬人死亡，相當于當時全球成年人口的一半，結核病成為“談癆色變”的“白色瘟疫”肺炎（病死率＞90%），被稱為“人類死亡的船長”,2、抗菌藥物的黃金時代1928年蘇格蘭人弗萊明在實驗室無意中發(fā)現(xiàn)了青霉素，1940年用于臨床1932年德國人杜馬克發(fā)明了磺

3、胺藥60年的研究更新，抗菌藥發(fā)展至4000余種人類應用抗菌藥這一對付細菌的“殺手锏”制伏了大部分病原菌上世紀70年代消滅了天花，全世界為之振奮，人們曾喊出了“限期消滅傳染病”的豪邁口號,3、微生物向人類發(fā)起新的挑戰(zhàn)上世紀80年代，結核病死灰復燃，老傳染病卷土重來新傳染病相繼出現(xiàn)，軍團病、瘋牛病、SARS、禽流感等40種病原接連不斷襲擊人類微生物適應抗菌藥物的能力越來越強，耐藥率越來越高抗菌藥物療效越來越差，用于拯救危重病人

4、的最后一張王牌抗生素泰能，在嚴重感染面前也顯得蒼白和無能,4、細菌耐藥已成為嚴重的臨床問題和社會問題常見細菌的耐藥率迅速廣泛上升，且以每年5%速度遞增有的新藥還沒上市就出現(xiàn)了耐藥（交叉耐藥）全球每年新發(fā)肺結核800萬，死亡250萬全球每年新發(fā)肺炎膿毒癥1800萬，死亡720萬,5、感染性疾病成為ICU中的首位死因導致ICU患者死亡的首位病因是感染由于對外開放，肺部感染首當其沖全球每小時有1500人死于感染腫瘤、心腦血管病

5、、糖尿病患者最終導致其死亡的往往不是原發(fā)病而是因并發(fā)肺部感染引起的呼吸衰竭。,三、抗菌藥物的未來趨向,1、抗菌藥物的濫用正無情地將人類推回到抗菌藥發(fā)明前的黑暗時代肺炎、腸炎等將因無藥可醫(yī)而致人于死地結核、肝炎、AIDS病將引發(fā)無窮的社會災難,2、人類與微生物的斗爭將面臨更加嚴峻的局面 世界上有3萬種細菌，5000種病毒，且已經在地球上生存了6500萬年，人類才生存了20萬年。微生物要繼續(xù)進化生存下去，新抗菌藥應用的同時又

6、不斷誘導出新的耐藥性，形成周而復始的惡性循環(huán)，盡管新藥不斷推出，但道高一尺魔高一丈，人類在與微生物的斗爭中，將長期處于弱勢。,四、抗生素耐藥危機引起全球強烈關注,1、世界各國的強烈反應WHO召開兩次緊急會議，制定控制耐藥策略美國發(fā)生了“抗生素耐藥危機”的警告歐盟發(fā)出呼吁：“微生物耐藥是對人類健康的威脅”世界各國采取行政手段，限制抗菌藥物使用,2、我國抗菌藥物使用量居全球之首我國門診感冒患者抗菌藥使用率達75%我國住院患者抗菌

7、藥使用率達79%，遠超過世界平均的30%我國外科手術前后預防性抗菌藥使用率95%我國抗菌藥物不合理使用率達90%，國外為50%我國抗菌藥用量是美國的600倍,3、我國細菌耐藥率增長驚人肺炎鏈球菌耐青霉素達20-45%（其中20%為高耐），耐頭孢克洛30% ，耐大環(huán)內脂類75%（多為高水平耐藥）大腸埃氏菌耐環(huán)丙沙星＞60%，氧氟沙星＞50%（美國5%）金葡菌耐甲氧西林＞80%革蘭氏陰性桿菌產 ESBLS和Ampc 酶，耐藥性

8、突出假單胞菌產碳青酶烯酶的比例較高,4、我國政府控制細菌耐藥的措施①2004-8-19國家衛(wèi)生部、中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)出通知“推動合理使用抗菌藥物，規(guī)范醫(yī)務人員用藥行為”②2004-8-10中華醫(yī)學會、醫(yī)院管理學會、中國藥學會聯(lián)合制訂“抗菌藥物臨床應用指導原則”③2006-12-15中華呼吸病學分會感染學組及中國呼吸道感染優(yōu)化治療協(xié)作組向全國醫(yī)生發(fā)出：“優(yōu)化抗菌治療”的倡議,五、高速廣泛耐藥產生的原因,1、抗菌藥物過度

9、使用和濫用2、抗感染治療不規(guī)范，表現(xiàn)為盲目的試探和頻繁的更換3、經驗局限，知識陳舊，經驗治療成了隨意治療和混亂治療4、農牧養(yǎng)殖飼料中喹諾酮類藥物的投放和濫用5、管理疏漏，缺乏感染菌譜和耐藥趨勢多中心監(jiān)測網絡,六、抗菌藥物濫用的后果,1、誤用濫用延誤了最佳治療期，誤過了感染6h內的黃金治療窗，影響療效2、耐藥、多重耐藥菌株出現(xiàn)和蔓延3、細菌生物被膜形成4、細菌變異成L型、冠狀病毒變異成SARS病毒5、抗生素選擇壓力加大，繼

10、發(fā)感染上升6、毒副作用及不良反應增多7、醫(yī)療費用上漲，衛(wèi)生資源浪費,七、細菌耐藥機制及耐藥性傳播,1、細菌產生滅活酶，水解β-內酰胺類藥 β-內酰胺酶—破壞青毒素 廣譜β-內酰胺酶—破壞第一二代頭孢 超廣譜β-內酰胺酶—破壞第三代頭孢 碳青霉烯酶—破壞泰能2、產生鈍化酶，滅活氨基糖甙類及大環(huán)內脂

11、類乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、核苷轉移酶,3、藥物作用靶位改變青毒素結合蛋白 PBP變異DNA旋轉酶變異4、細菌外膜及胞壁通透性下降，藥物不能進入菌體,5、主動外排系統(tǒng)，跨膜外排蛋白將藥物泵出細胞外6、細菌對抗生素產生依賴性，結核菌對利福平，嗜麥芽窄食單胞菌對泰能,八、細菌耐藥性傳播,1、染色體介導耐藥：隨細菌分裂豎向傳至后代，大腸桿菌20分鐘一代，結核桿菌24小時一代2、質粒介導耐藥：在不同種菌屬細菌間橫向傳播，導致

12、多重耐藥和交叉耐藥3、傳導方式：轉化、轉導、接合、易位,九、抗生素危機的應對措施,1、制定措施，確定指導原則1999年：CAP、HAP、TB診療指南2006年：CAP、侵襲性肺真菌病診療指南2、建立全國各地感染菌譜及耐藥監(jiān)測網絡，跟蹤監(jiān)測耐藥演變3、抗菌藥使用的監(jiān)管和限制，抗菌藥分線管理規(guī)定（一二三線）4、微生物學家、抗菌藥物學家及臨床學家聯(lián)合攻關，研制不同靶位、不同機制的新藥5、全社會共同行動推動合理應用抗菌藥,十、提高

13、療效減少耐藥的抗菌策略,1、科學合理的經驗治療和靶向治療2、循環(huán)用藥（主動輪換用藥）3、替換用藥（被動的把耐藥率高的藥替下來）4、降階梯治療，序貫治療5、 短程治療（7天），延長療程至第2周，易選擇出新的定植菌,十一、優(yōu)化抗菌治療,1、根據(jù)病原、病人及藥物特征，選用療效確切、耐受性良好、安全、低毒、廉價抗菌藥2、特異性強的病原診斷和藥敏指導下的靶向治療3、根據(jù)年齡、病情、當?shù)厮幟糍Y料優(yōu)選抗菌藥4、根據(jù)抗菌譜、抗菌活性及強度

14、，藥動學和藥效學（分布、代謝、半衰期及后效應）參數(shù)，確定抗菌方案5、核心是獲得最佳療效，提高初始治療成功率6、縮短療程，節(jié)約費用，減少耐藥，減輕抗生素選擇壓力,十二、什么是經驗治療（empiric therapy）,1、不是指醫(yī)師個人經驗（受個人經歷和水平局限受時間和空間限制），個人經驗應予尊重，但不能代替科學依據(jù)2、不是藥品推銷者的推薦3、是群體的有循證證據(jù)的多中心大樣本隨機對照研究的經驗（指南）4、是運用指南，結合具體病

15、情，結合個人技能和經驗，慎重、準確、明智地制定出治療方案,5、很多病人的治療至始至終都是經驗性的。美國每年發(fā)CAP560萬，住院患者50萬，死亡4.5萬，病原體明確的只有44%，56%病原體不明（其中的65%可經肺穿刺查明病原菌）6、經驗性廣覆蓋、重拳出擊，重錘猛擊不等于超廣譜組合，大扶康＋萬古霉素＋泰能大萬能三炮齊轟不適用于每個病人，不宜普遍推廣，僅用于重癥產ESBL菌及MRSA、真菌等混合感染,十三、經驗治療的難度和風險,1、經驗

16、治療是最困難的治療是在用與不用，單用與聯(lián)用，足量與減量，長程和 短程的兩難中選擇是在多重感染（典型+非典型菌）、混合感染（G++G-）、二重感染(細菌+真菌)、耐藥菌感染的困惑和迷茫中的選擇是在危及生命、生死搏斗的快速應變中做出當機立斷，匆匆而上的選擇,美國CAP院內死亡率12%，ICU死亡率40%，經驗治療不可避免的存在用藥錯誤和濫用，對錯誤的經驗治療應給予與人為善的指導，而不是居高臨下的指責,2、經驗治療是最具挑戰(zhàn)性的高風險

17、治療人體的生理變化，代謝平衡微妙復雜，高深莫測，炎癥介質存在基因多態(tài)性，應激反應存在個體差異性，危重病情變數(shù)多，不確定因素多，有多變、突變、惡變的可能，醫(yī)生是人不是神，料事如神不可能醫(yī)學再發(fā)達，醫(yī)生再努力，不可逆的損害最終總是要致人于死地，人最終都要走向死亡，自然規(guī)律不可抗拒，但有些人期望值過高，脫離現(xiàn)實，當搶救無效人財兩空時，不理解甚至鬧糾紛,十四、經驗治療的要求和內涵,1、要求有微生物學知識，抗菌藥物學知識和臨床知識和臨床實踐的

18、長期積淀2、要求有高超的?？圃\療技能和明智的應變能力3、要有科學的臨床思維、邏輯思維、辯證思維、質疑思維，要有詳實的綜合分析能力和果斷的決策能力4、經驗治療是：理論與實踐的結合，智慧和能力的交融，醫(yī)術和仁術的貫通，學術和技術的體現(xiàn),十五、抗感染靶向治療（target therapy）,概念：根據(jù)感染病原體選擇敏感抗菌藥的高度針對性治療前提：要有準確的病原學診斷核心：參考群體經驗結合到具體病情的個體化治療策略：調整治療策略的依

19、據(jù)是臨床療效和病原診斷的特異性，臨床療效是主要依據(jù),十六、準確的病原學診斷,1、在使用抗菌藥前采集標本，并盡快送檢（2h內）2、盡可能采集封閉性標本（無污染）：血、胸腹水、心包積液、腦脊液3、開放性標本痰、尿的診斷特異性差，合格痰標本是先漱口咳出深部痰，高滲鹽水霧化吸入導痰，鱗狀上皮細胞＜10個/低倍視野，白細胞＞25個/低倍視野,4、定量培養(yǎng)：吸痰病原菌≥105CFU/ml（半定量++）BALF病原菌≥104CFU/ml(+

20、— ++)PSB病原菌≥103CFU/ml(+),5、軍團菌Ⅰ型尿抗原（酶免法）陽性6、血清抗體（非典型病原體、病毒）急性期經2-4周的恢復期，抗體滴度增高4倍7、合格的口痰標本 其檢測結果有意義① 優(yōu)勢菌≥+++② +但與涂片鏡檢一致：肺鏈 流嗜 卡莫 ③3d內3次培養(yǎng)到相同菌,8、口痰結果無意義①上呼吸道正常菌群（草綠色鏈球菌，表皮葡萄球菌）②多種少量病原菌（+ —++）9、常規(guī)培養(yǎng)方法不能生長的特

21、殊病原體，加用選擇性培養(yǎng)基,十七、對病原體培養(yǎng)和藥敏報告的解讀,1、封閉（無污染）標本培養(yǎng)結果有診斷特異性2、開放性標本診斷特異性很低，對指導抗菌藥應用的治療價值甚少（可能正常菌群、污染菌、定植菌、共生菌、非優(yōu)勢菌、感染菌）3、微生物檢測設備有限，診斷技術相對滯后，有時細菌的藥敏結果與體內生物學效應不一致，會給靶向治療帶來困惑甚至誤導4、危重感染本身的復雜性和不確定性，使相當部份病例治療始終是經驗性的,5、經驗治療有效時，不必考慮

22、痰病原學檢查結果6、靶向治療72h無效或一度改善或又惡化，應重復病原學檢查7、定量培養(yǎng)只能說明細菌生長狀況，不能說明其毒性和致病力。8、即使定量計數(shù)念珠菌達到感染標準，尸檢常無肺實質侵襲依據(jù)（只是氣道定植）,十八、抗菌治療注意把握的問題,1、《指南》提供的是有循證醫(yī)學依據(jù)、有指導意義的、原則性的治療方案（治療建議），我國幅員療闊，各地自然環(huán)境和經濟發(fā)展差異很大，病原體流行病學分布和抗生素耐藥率并不一致，須結合本院本地情況進行選擇

23、2、感染是一種動態(tài)性疾病，病原譜的構成，細菌耐藥的狀況會隨地區(qū)和時間變化而變化，指南要不斷修訂完善，醫(yī)生要不斷學習研究,3、初始治療72h后進行療效評價和處理：癥狀無改善或一度改善后又惡化，視為治療無效。4、治療有效：先體溫下降，后癥狀改善，血象和X線改善最慢。5、初始的經驗性治療不足或不恰當，即使病原藥敏報告后再調整治療也不能改善預后,６、盡早抗菌治療（4h內），重癥１，8h內治療病死率28%，8h后治療病死率69%8、重癥感染

24、：意識障礙，R≥30次/分，PaO2＜60mmHg，PaO2/FiO2＜300，BP＜90mmHg，X片雙側或多葉受累，48h內病變擴大≥50%，尿量＜80ml/h需透析治療,9、綠膿桿菌易感因素：1、結構性肺?。嚎斩础⒅U2、激素治療后3、營養(yǎng)不良4、廣譜抗菌超過7天,10、抗菌藥聯(lián)用指征1、重癥肺炎2、多重感染、混合感染、二重感染、綠膿桿菌感染3、MDR菌感染4、晚發(fā)HAP、VAP、HACP（健康護理相關肺炎）5、

25、AECOPD（acute exacerbation of COPD）,11、四類抗菌藥：①增殖期殺菌②禁止期殺菌③快速抑菌（大環(huán)內脂類）④慢效抑菌（磺胺藥）,12、短程治療指征：（療程7天）①免疫功能正常②單一敏感菌感染③無并發(fā)癥④用起效快、穿透力強、局部濃度高的抗菌藥,13、抗菌藥療程：①非破壞性感染，熱退3-5d停藥，不要等細菌清除，有的是攜帶定植菌，長期培養(yǎng)（+）②破壞性感染致肺組織壞死的病菌，銅綠假單胞菌、

26、肺克、厭氧菌2周③軍團菌10-21天④不動桿菌，嗜麥芽窄食單胞菌21天,十九、β—內酰胺酶,1、β—內酰胺酶（青毒素酶）beta-Lactamases BLA2、廣譜β—內酰胺酶broad spectrum β—lactamasts，BSBLs3、超廣譜β—內酰胺酶extend-broad spectrum β—Lactamases，ESBLs,4、耐酶抑制劑的β—內酰胺酶inhibitor-resistant

27、 beta-lactamases，IRBLS5、耐酶抑制劑的廣譜β—內酰胺酶IRBSBLSinhibitor-resistant broad-spectrum β-Lactamases6、耐酶抑制劑的超廣譜β—內酰胺酶IRESBLSinhibitor-resitant extend-broad spectrum β-Lactamases,7、頭孢菌素酶AmpC酶Amp cephalosporinase8

28、、碳青霉烯酶carbapenem-resistant不動桿菌易產此酶9、耐藥結核菌耐藥菌：耐一線藥一種多耐藥菌：耐一線藥任意2種耐多藥菌：耐一線藥RH以上超級耐藥菌：耐RH及二線藥中的3種,二十、β—內酰胺酶抑制劑,第一代 克拉維酸（棒酸）對ESBL的抑制活性是 舒巴坦的14倍第二代 舒巴坦（青霉烷砜）不可逆結合青霉素結合蛋白PBP2，氨芐西林/舒巴坦對耐泰能的不動桿菌有效第三代 他唑巴坦 不易誘導細菌產生A

29、mpC酶（哌拉西林/他唑巴坦）,二十一、三代青霉素的特征,第一代：天然青霉素G、普魯卡因青、芐星青優(yōu)：對G+、G-球菌及部分厭氧菌效強，大劑量可通過血腦屏障缺：不耐酶，耐藥率高，過敏率高，對G-桿菌、TB菌、立克次體無效，屬窄譜。青霉素沒有過時，沒有淘汰，不能嫌棄鉤體病、破傷風首選溶血性鏈球菌引起上感、咽炎、扁桃體炎、中耳炎首選CAP肺炎鏈球菌的耐藥率20%，中介水平MIC0.1-1.0mg/L仍可用大劑量青霉素240萬u4/

30、日,第二代：耐酶半合成青霉素（窄譜）甲氧西林（新青Ⅰ）苯唑西林（新青Ⅱ）奈夫西林（新青Ⅲ）、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、氨氯西林優(yōu)：耐金葡菌產生的β—內酰胺酶，只用于產酶金葡菌，后二者還可用于一般球菌缺：不耐G-桿菌產生的酶，不能通過血腦屏障，對非酶機制耐藥金葡菌無效,第三代：廣譜半合成青霉素：氨芐、羧芐、呋芐、磺芐青、阿莫西林（羥氨芐）、羥芐西林（羥芐青）、哌拉西林（氧哌青）、替卡西林（羧噻吩青）、美西林（氮卓脒青）、美洛西

31、林、阿洛西林（苯咪唑青）、阿莫西林+雙氯西林優(yōu)點：對G-桿菌效強，對綠桿有效者：哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、羧芐、磺芐、呋芐缺點：對G+球菌，不及第一代,二十二、頭孢四代特征,第一代：62-69年 頭孢噻吩（先鋒Ⅰ）頭孢噻啶（先鋒Ⅱ）、頭孢來星（先鋒Ⅲ）已不用，頭孢氨芐（先鋒Ⅳ）、頭孢唑林（先鋒Ⅴ）頭孢拉定（先鋒Ⅵ），頭孢克洛（頭孢氯氨芐）優(yōu)：對G+球菌效強、耐酶性能比青強缺：腎毒性大，不能通過血腦屏障，對耐

32、 藥金葡菌無效、綠桿無效,第二代：70-76年 頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢替丁、頭孢美唑（先鋒美他醇）優(yōu)：對G+和G-均有效、腎毒性小，頭孢呋 辛可通過血腦屏障，耐酶性好，對大桿 及肺克效強，但腎毒性大于先鋒Ⅰ缺：對G+陽性菌不及第一代，G-菌不及第 三代，綠桿無效,第三代 76-83年 頭孢哌酮、頭孢三嗪、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢唑肟優(yōu)：對G-桿菌效強，對綠桿效強，

33、腎毒性 小、可通過血腦屏障、耐酶缺：先鋒必不耐酶，損肝，復達欣腎毒性 大,第四代 83年后 頭孢匹羅、頭孢吡肟優(yōu)點：對G+、G-菌均強，G+比三代強，可 通過血腦屏障，對部分ESBLs穩(wěn)定， 對AmpC酶穩(wěn)定缺點：與青有5-10%交叉過敏,抗菌譜比較：第一代G+球菌強，第三代G-桿菌強，第二代G+ G-菌均有效，但均不及一三代，對

34、綠桿一二代無效，三代有效（復達欣最強）耐酶性能三代較好血腦屏障：第一代不通過，第二代僅頭孢呋辛通過，第三代均通過腎毒性：第一代較大，第三代較小,抗菌藥物名稱繁多，一藥多名阿莫西林：阿莫仙、新滅菌、弗萊莫星、羥氨芐青頭孢呋辛：頭孢呋肟、呋肟頭孢、西力欣、特力 欣頭孢噻肟：頭孢氨噻肟、氨噻肟頭孢、治菌必妥、亞泰、 凱福龍頭孢三嗪：菌必治、羅氏芬

35、、抗菌治、頭孢曲松頭孢他啶：復達欣、凱復定、頭孢噻甲羧肟氧氟沙星：氟嗪酸、奧復星、泰利必妥、塔立必 泰,常用復合制劑1、安美汀（安滅菌、奧格門丁）=阿莫西林+克拉維酸2、優(yōu)立新（舒他西林）=氨芐西林+舒巴坦3、特美?。ㄌ骈T丁、泰門?。┨婵ㄎ髁?棒酸4、他佐西林（邦達）=哌拉西林+他佐巴坦5、舒普深（優(yōu)普同）=頭孢哌酮+舒巴坦,二十三、抗菌治療遵循原則,1、優(yōu)化治療是一個不斷探索、實

36、踐和完善的過程運用指南，不照搬指南尊重經驗，不依賴經驗選擇辯證的思維模式發(fā)掘潛藏的知識經驗組合優(yōu)化的治療方案,2、人體微生態(tài)平衡人體內生活者著比人體細胞還要多10倍的微生物 約100億個細菌，口腔定植菌100種，腸道細菌是體重的1/50（1-2kg），能在實驗室培養(yǎng)的占30%，這些細菌對人的消化、免疫和藥物代謝有重要影響，廣譜抗生素會破壞人體微生物平衡，殺滅對人體有益的共生菌，造成菌群失調（ 定植菌不應清除）,3、必需達

37、到體內有效濃度并維持一定時間 足量應用：一般感染q/12 重癥q/6-8長期少量低濃度刺激易耐藥,4、對付超級耐藥菌（主要是接觸傳播）耐萬古霉素腸球菌VRE耐萬古霉素金葡菌VRSA 病死率73%萬古霉素是治療多重耐藥的G+球菌的最后一道防 線，合理、嚴格把握適應癥，嚴密觀察副作用5、抗菌素可能干擾人體免疫系統(tǒng),二十四、抗感染綜合治療,1、有效的病灶引流2、氣道介入治療，抗生素液的沖洗、灌注 給藥