易栓癥抗凝治療指南分析解析

1、易栓癥抗凝治療指南,安徽省立醫(yī)院血液科 吳競生,易栓癥定義,由于遺傳性或獲得性抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白缺陷或代謝障礙所致的易發(fā)生血栓栓塞的疾病狀態(tài)。 易栓癥涉及多學科，對其深入研究，將使臨床上“原因不明”的，尤其是年輕的血栓患者得到明確診斷與治療。,易栓癥的分類,遺傳性 （基因突變 ） 獲得性抗凝蛋白缺陷

2、 抗磷脂抗體綜合征 抗凝血酶AT 缺陷（1965年） 蛋白C缺陷（1981年） 惡性腫瘤（Trousseau綜合征） 蛋白S缺陷 （1984年）

3、 凝血因子增高 老齡凝血因子缺陷 PNH、PDM FV Leiden

4、 創(chuàng)傷與圍手術期 FII 20210A 妊娠與產(chǎn)褥期 異常纖維蛋白原血癥征 制動、經(jīng)濟艙綜合纖溶蛋白缺

5、陷 避孕藥、激素 異常纖溶酶原血癥 tPA缺乏 PAI-1增加代謝缺陷 高同型半胱氨酸血癥多為幼年發(fā)病，反復發(fā)作，有血栓家族史。,VTE: a multifactorial dise

6、ase,,acquired,genetic,mixed,transient,VTE,risk factors,,Purpura Fulminans in a newborn with homozygous protein C deficiency,FV Leiden突變揭示西方白種人DVT的重要發(fā)病機制,October 23, 200027-year old woman dies from pulmonary embolism s

7、hortly after arrival at Heathrow airport, after a 20-hour journey from Australia,(The Guardian, 23/10/2000),Air travel and VTE,Annual incidence of DVT,Whites 0.8-1.2 x 1000Hong Kong Chinese 0.16 x 1000 Liu

8、 et al, Hong Kong Med J 2002,rate ratio (vs white)African Americans 1.27 (1.07-1.51)Hispanic 0.60 (0.54-0.67)Asians/Pacific Islanders 0.26 (0.22-0.30)* White et al, Ann Intern Med 1998,*idiopathic o

9、r secondary,靜脈血栓栓塞癥的流行病學(venous thromboembolism, VTE),總人群中VTE的年診斷率西方國家：0.5~2 / 1000。中國大陸：無大規(guī)模調(diào)查的流行病學數(shù)據(jù)。中國香港：0.167 / 1000中國人VTE發(fā)生率低于高加索人？,近10年國內(nèi)雜志發(fā)表的有關VTE的文章數(shù)目,,VTE的遺傳性危險因素,高加索人群中，最常見的遺傳性危險因素為：三種抗凝蛋白缺乏： 蛋白C、蛋白

10、S和抗凝血酶缺乏 VTE患者中的檢出率10~15%。兩種基因突變: 因子V Leiden突變 凝血酶原G20210A突變 VTE患者中的檢出率>50%。,DVT患者抗凝蛋白缺乏情況,高同型半胱氨酸血癥定義為高于對照組90* 或 >95#百分位水平。,DVT患者中高同型半胱氨酸血癥,VTE遺傳性危險因素,抗凝蛋白缺乏,其他/未明,APC-R(Genetic defect?),APC-R

11、(FV Leiden),中國漢族人群,高加索人群,其他/未明,抗凝蛋白缺乏,遺傳性抗凝血酶缺乏癥（I型）家系,先證者反復雙下肢腫痛，活動受限。多普勒彩色超聲：左髂靜脈、雙側下肢靜脈血栓 。實驗室檢查: AT：A (%) AT：Ag (mg/L) 先證者 45 97母親

12、 42 96弟弟 43 109 姨母 46 114姨表妹 47 121參考值

13、 80～120 215～360其他家系成員AT：A和AT：Ag均在正常值范圍內(nèi)。 AT基因外顯子59833 T→A無義突變 → Tyr363 Stop( 中華血液學雜志，2006，27：9，598）,,,,,,,2001 Guideline on diagnosis and treatment of PTE The Society of Respiratory diseas

14、es Chinese Medical Association,Clinical suspicion of PTE,Ventilation and perfusion scanCompression ultrasound venographyD-Dimer ··· ···,Confirmation of PTE,HCTPA or Contrast PA if necessar

15、y,Anticoagulant therapy,Fibrinolytic therapy if indicated,(+),(-),Exclusion of PTEFellowup if necessary,(-),(+),Risk factor screen,HCTPA: helical CT pulmonary angiography,易栓癥的治療,一、病因：如腫瘤、APS二、外科：手術、濾網(wǎng)三、替代治療：AT、PC、PS濃縮

16、物或重組制品四、抗凝五、抗血小板六、溶栓七、中藥八、預防,肝素的使用和監(jiān)測,目前肝素仍然是應用最為廣泛的抗凝藥物。 LMWH安全、給藥方便、有效和副作用小等特點正逐漸取代普通肝素而成為主要的抗凝藥物。 進展；合成的戊糖FXa抑制劑（fondaparinux），預防和治療血栓機制尚未完全清楚，但與其他常規(guī)藥物相比具有多項優(yōu)勢。,英國血液學標準委員會,,,,,+,+,,,Fibrin,Fibrinogen,Prot

17、hrombin,Thrombin,FVa,FX,FXa,FVIIIa,FIXa,,Thrombin-Antithrombin,Complex,FXa-Antithrombin,Complex,,Antithrombin+ Heparin or EC Heparan Sulphate,,,,Anticoagulant,Anticoagulant,,,TF/FVIIa,Antithrombin Anticoagulant pathwa

18、y,,TF,VIIa,X,,,II,,IIa,,,ANTITHROMBINAnticoagulant action,AT,肝素的化學特性,藥用肝素是從豬或牛的黏膜組織提取,由硫酸化葡萄糖胺和己糖醛酸以1，4糖苷鍵交連成。平均分子量13，000～l 5，000，抗凝活性180～220 IU／mg。 普通肝素：用化學法(亞硝酸或加堿水解)或酶法(肝素酶)通過解聚作用獲得。生物學活性取決于分子量，約3000～5000。 抗

19、凝活性取決于特定的戊多糖序列．與抗凝皿酶結合并使其活化。特定序列在肝素中占l/3， LMWH由于解聚作用含量更少。 LMWH： 抗FXa活性需特定的戊糖序列(分子量1700)，抗FⅡa活性需18個雙糖組成的短鏈(分子量5400)。 LMWH抗FXa活性＞抗FⅡa活性。 鈣鹽（速避凝）總抗凝活性較鈉鹽低。,LMWH藥理學特點 抗因子Ⅹa作用更強，其抗FⅩa與抗凝血酶活性之比例為4:1，而標準肝素為1:1。

20、 抗FⅩa活性與其抗血栓能力密切相關；而抗凝血酶活性與用藥后的出血并發(fā)癥有關 去除了部分與血小板結合之部位，誘發(fā)HIP↓及功能障礙者相對少見 用量較小，對AT的依賴性較低，且不誘發(fā)AT下降，治療DIC具有特別重要意義 鈣鹽（速避凝）總抗凝活性較鈉鹽低。,肝素標準化應用指南第七屆美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)會議（2006）,建立LMWH國際標準化的檢測方法（1986年） 抗FXa活性和抗FⅡa活性來定義

21、低分子肝素的抗凝活性。 在英國， LMWH已經(jīng)取代普通肝素而成為臨床首選。 最近推薦戊糖fondaparinux預防髖骨骨折和全髖／全膝關節(jié)置換術后血栓。 應首先評估患者是否有靜脈血栓形成的危險因素， 根據(jù)危險因素的分級決定是否需要預防治療根據(jù)患者的具體情況決定抗凝劑的種類、時間及劑量。 患者風險：患者本身的凝血功能來評估其發(fā)生血栓或出血的可能 疾病風險：患疾病導致血栓和出血的危險因素

22、 肝素風險：各種肝素制劑的劑量、有效性及發(fā)生出血的可能預防DVT考慮結合其他一些非藥物治療（手術、濾網(wǎng)）,臨床各科血栓性疾病的抗凝治療指南-骨科手術,較大的骨科擇期手術肝素預防骨科術后血栓形成的作用肯定。Meta分析： 普通肝素降低了骨科術后約2／3亞臨床、臨床DVT和PE的發(fā)生率。 致命性PE的死亡率下降21％。

23、 一致通過在髖／膝關節(jié)替換術首選LWMH 髖關節(jié)手術也可用凋整劑量的普通肝素，不推薦ASA（療效差）。 膝關節(jié)置換術不推荇ASA和普通肝素。手術后預防≥7～lO天，高?；颊呖裳娱L。 · 大的擇期骨科手術推薦LWMH或fondaparinux≥7～10天。(A級)髖關節(jié)骨折 DVT和致命性PE風險比全髖／膝關節(jié)替換術高， 推薦：預防劑量的fondaparinux

24、和LMWH。（A級）下肢管形石膏制動者DVT危險性較高，預防劑量LWMH。(B級),神經(jīng)外科,神經(jīng)外科相關性出血后果較為嚴重，肝素對此類患者的抗血栓作用還不肯定。肝素和LWMH能降低靜脈血栓的風險，但同時也可能引起大出血，建議：物理方法．如彈力襪加壓治療預防血栓。,非手術患者,血栓發(fā)生＞外科手術。支持用LMWH理由：出血風險↓肝素誘導血小板減少的發(fā)生率↓REVENT研究：3700例中危患者 5000 1U daltepari

25、n，14天 DVT下降45%。推薦：具有高危因素的非手術患者應用LWMH預防血栓（A級）腫瘤LWMH治療靜脈血栓的腫瘤患者可延長生存期，機制不清。除臨床實驗外，不推薦為抗腫瘤藥物。,妊娠與產(chǎn)褥期,肝素和LMWH不能通過胎盤，可選擇用于預防和治療妊娠相關性靜脈血栓。BCSH和皇家婦產(chǎn)科醫(yī)學院（RCOG) 妊娠與產(chǎn)褥期預防治療血栓指南 1、推薦LMWH，Bid

26、方案：無需頻繁檢測，有條件測抗FXa調(diào)整劑量。2、用藥早期計數(shù)血小板，避免延誤肝素誘導的血小板減少的診斷， LMWH用于健康妊娠婦女預防血栓時罕見。 3、非妊娠+靜脈血栓患者，抗凝治療6個月。 妊娠+血栓≥ 6個月。 妊娠早期+ 靜脈血栓，無其他危險因素，抗凝6個月后→減至預防劑量。 4、開始進行體力活動，不能增加肝素劑量， 需由醫(yī)師制定進一步的治療和檢測方案,下

27、肢深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）,肝素能降低致命性PE和DVT復發(fā)率。LMWH與肝素同樣有效，但HIP低。推薦： DVT首選LWMH（A級）； 普通肝素：首劑5000U（75 U/kg） →18 U/kg，iv，gtt， 測APTT，qd，調(diào)整劑量→2-4h，重復APTT。 可將相同劑量分2次。（A級） P

28、E先溶栓，然后肝素。,腦靜脈竇血栓形成,普通肝素治療腦靜脈竇血栓有效，肝素治療組死亡率接近0％。治療劑量(25000～65000U，APTT時問延長2倍)。最初幾天即能觀察到癥狀的改善。顱內(nèi)出血不是治療的禁忌癥。沒有LWMH治療腦靜脈竇血栓的數(shù)據(jù)。推薦：腦靜脈竇血栓患者用普通肝素，使APTT時問延長2倍為標準治療量（B級）如用LWMH，常規(guī)治療量（C級）,腹腔內(nèi)靜脈血栓,抗凝治療用于腹腔內(nèi)靜脈血栓目前還沒有足夠的證據(jù)。腸系

29、膜、門靜脈和肝靜脈血栓通常用抗凝治療。急性血栓：可給予肝素治療，慢性血栓：單獨口服抗凝劑，也可選擇普通肝素或LWMH。手術后：較低劑量肝素5000～7500 u，q8h．標準治療劑量肝素，可明顯改善預后。脾靜脈血栓：很及時發(fā)現(xiàn)，并且發(fā)現(xiàn)時常不需抗凝治療。推薦· 腹腔內(nèi)靜脈血栓患者應當用肝素治療。普通肝素可采取較低劑量或標準治療劑量，使APTT時間延長至正常值2倍。LWMH用常規(guī)預防或治療劑量。(c級),淺靜

30、脈血栓,目前還沒有證據(jù)表明需要使用肝素抗凝治療。如單用華法令，需謹慎給予較低的負荷劑量(≤5mg）因為可能出現(xiàn)與華法令相關的短暫高凝狀態(tài)（PC、PS↓）如果給肝素后則可隨后使用較高劑量的華法令。普通肝素和低分子肝素無區(qū)別。 動脈血栓栓塞藥物：溶栓和抗血小板藥物；同樣經(jīng)常使用肝素外科手術。,動脈血栓栓塞,藥物： 溶栓和抗血小板藥物； 同樣經(jīng)常使用肝素外科手術。,心肌梗死,急性

31、且無禁忌癥者：一線治療ASA和溶栓。推薦：所有心梗都必須接受抗凝治療，除非有禁忌癥。具有高危因素的患者最初48h內(nèi)使用普通肝素，隨后持續(xù)性抗凝治療(普通肝素、LMWH或華法令)，高危因素： ·前壁Q波心肌梗死 ·嚴重左心室功能紊亂 ·充血性心力衰竭 ·系統(tǒng)性栓塞或肺栓塞病史 ·超聲心動圖提示附壁血栓的證據(jù) ·心房顫動

32、 為預防靜脈血栓，都應普通肝素或LWMH至病情穩(wěn)定。推薦· 所有心梗患者都應當使用LMWH預防血栓 (A級)。 系統(tǒng)性或肺栓塞的高危患者最初應靜脈給治療劑量的普通肝素(A級)。 溶栓治療的患者最初48h內(nèi)靜脈予治療劑量的普通肝素。,急性冠狀動脈綜合征,非ST段抬高、非Q波心梗和不穩(wěn)定性心絞痛。治療劑量的普通肝素降低心?；蛩劳龅娘L險。推薦：除ASA外，同時用肝素或LWMH.也可用血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲ

33、a的抑制劑。冠狀動脈血管成形術術前和術后靜脈給肝素＞24h，APTT監(jiān)測。冠狀動脈旁路移植術 不常規(guī)使用肝素治療。,中風,少數(shù)研究：肝素對急性缺血性中風有益。綜合評價：普通肝素或LMWH均無益處， 益處被出血抵消，尤其是顱內(nèi)出血。 推薦：應評估中風者靜脈血栓危險并給予預防血栓治療肝素或LMWH＜標準預防劑量。,彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）,引起DIC的原因和病情嚴重程度不同，選擇合適的治療方法困難。

34、不常規(guī)使用肝素，但如下情況可考慮使用： ·滯留的死胎綜合征 ·巨大血管瘤 ·實體瘤 ·急性早幼粒細胞性白血?。篈TRA使多數(shù)M3無需用肝素）敗血癥、胎盤早剝或肝臟病引起的DIC通常不使用肝素。原則上首選普通肝素：因為患者有高危的出血風險；病情反復較快；通常劑量肝素就能控制病情。傾向小劑量：500 U/h =5-10 U/kg/h(標準劑量l 5～20U／

35、kg／hr)。,肝素的禁忌癥,血友病和其他的出血性疾病血小板<60×l09／L；有HIP史消化性潰瘍、食管靜脈曲張新近的顱內(nèi)出血嚴重的高血壓、重肝、腎衰、嚴重外傷新近的神經(jīng)外科和眼部手術。腰麻和硬膜外麻醉時不能用治療量肝素。有過敏史者。,肝素副作用,骨質(zhì)疏松癥：長期使用肝素，是否肯定導致癥狀的骨質(zhì)疏松癥的風險還不清。長期抗凝應選LMWH。出血：普通肝素半衰期短，可被魚精蛋白糾正。劑量：1mg魚精蛋白能

36、中和80～lO U普通肝素，給藥后1 5 min起效。重組FVⅡa：能逆轉fondaparinu在健康志愿者抗凝作用。肝素劑量的監(jiān)測監(jiān)測肝素的抗凝強度是必要的，尤其治療急性靜脈血栓時，確保發(fā)揮最大的抗凝效果；避免出血的風險。,肝素治療劑量的監(jiān)測,普通肝素：APTT目標值為正常APTT的1.5～2.5倍為安全性 和有效性范圍。LMWH：APTT不敏感，且不能用于劑量的監(jiān)測。

37、 抗FXa檢測，但有缺點：制備過程中降低了抗FⅡa和抗FX a的活性，不同制劑的LMWH存在差異。不能用相同抗FXa比較?？挂蜃英騛作用更為重要?？寡C制還不完全明了，不單獨依賴抗FⅡa和抗FXa活性。第四次國際肝素標準年會制定LMWH監(jiān)測標準，但目前有證據(jù)表明夸大了抗FXa活性；低估了抗FⅡa活性。在此前提下，用抗FX a活性監(jiān)測LMWH預測出血并發(fā)癥價值較低。推薦如果需要監(jiān)測，抗FXa活性發(fā)色

38、底物法。采用使用的LMWH或WHO推薦的LMWH標準品。皮下給藥4～6 h檢測抗FXa活性峰值。,第四次國際肝素標準年會推薦,1、 預防劑量的普通肝素：無需監(jiān)測。2、 預防劑量的LMWH：無需常規(guī)監(jiān)測。 3、抗FXa活性：可用于監(jiān)測藥物的蓄積和腎衰患者過度用藥的風險。·4、治療劑量的LMWH：無需常規(guī)監(jiān)測。．5、用APTT監(jiān)測常規(guī)劑量的普通肝素，用當?shù)氐臉藴蕸Q定APTT比值。6、LMWH治療檢測抗FXa活

39、性在特殊情況下能提供藥代動力學信息： 嚴重腎衰、肥胖患者、嬰兒、新生兒和妊娠婦女。7、建立實驗室抗FXa活性監(jiān)測標準很重要，但預測出血風險價值有限。,口服華法令（維生素K拮抗劑）應用指南英國血液學標準委員會（BCSH） 2006年第3版,適應征靜脈血栓栓塞（VTE） 大多數(shù)VTE：口服VKA 除癌癥+VTE：LWMH。,VKA抗凝強度,防止VTE復發(fā)血栓發(fā)生率有明顯的劑量效應（PREVENT/EIA

40、TE）。 華法令組 4年血栓發(fā)生率 INR 2.5 2.5％， INR 1.9～2.0 7.5％， 未用華法令組 20％。INR 2.5和1.75的出血發(fā)生率無差異，* 建議：VTE二級預防，長期口服VKA，目標INR 2.5。極高危出血：低強度抗凝治

41、療（INR 1.75）近期有過大出血+出血的危險未糾正；反復過度抗凝，INR＞8.0 + 維生素K+ 凝血因子逆轉,VKA抗凝時間,相對復發(fā)危險率初次VTE ≥3個月 0.45 ≤6周 0.79短期(1個月)服抗凝后 復發(fā)率 大出血→華法令2

42、個月 3.7% 0→安慰劑 6.0% 0P=0.5口服抗凝4-6周，一年內(nèi)復發(fā)率＞2倍,結論:一過性危險因素誘發(fā)VTE抗凝時間不應該3個月降至 1個月。推薦最佳抗凝療程 VTE（ A級，1b度）＞1個月； 小腿VTE(A級，1b度)≥6周；

43、 近端DVT或PE(A級，1b度)≥ 3個月； 暫時危險因素和復發(fā)危險低的VTE 3個月； 特發(fā)或持續(xù)危險因素：≥ 6個月,遺傳性易栓癥,目標INR 2.5* 推薦 抗磷脂綜合征(APL)+ VTE/PE((A級，1b度) 目標INR 2.5 如INR 2.0～3.0仍復發(fā) → INR 3.5,電復律（l998 BCSH）,非風濕性房顫：目標INR 2.5，

44、建議準備電復律 目標INR為2.5。近來的研究:電復律前INR≥2.5→血栓栓塞0/779。電復律前INR<2.5(7例)或沒有檢測(2例)時，9/756例血栓栓塞。作者指出電復律時目標】NR應≥2．5。*推薦· 電復律前3周和電復律后4周 INR2.5(B級，3度)。為盡量避免因當天目標INR低而取消電復伴，復律前可INR 3.0,人工心臟瓣膜第7屆美國胸科醫(yī)師協(xié)會,雖比第一代瓣膜血栓栓塞頻率

45、低，但仍需VAK。抗凝強度是出血危險的決定因素.推薦 了解瓣膜類型和位置情況，目標INR見下表特定瓣膜類型 位置 目標INRBileafk 主動脈瓣 2.5Tiltmg disk 主動脈瓣

46、 3.0Imleaflet 二尖瓣 3.0Tiltmg disk 二尖瓣 3.0Caged ball/caged disk 主動脈瓣/二尖瓣 3.5否則，建議主動脈瓣 INR為3.0; 二尖瓣INR

47、 3.5。,外周動脈血栓和移植,推薦·二級預防血栓：一線藥物仍然是抗血小板藥物。股靜脈移植高風險患者：長期抗凝目標INR2.5(B級，Ⅱb度)。冠狀動脈血栓： 薈萃分析:雖然華法令+ASA＞單用ASA出血危險，但減少心?；蛐菘说陌l(fā)生，并不增加死亡率。具有高危（冠狀動脈支架）血栓和低危出血的患者：聯(lián)合用藥比單用ASA有益。如ASA+VAK，建議目標INR為2.5(A級，I度)。 推薦:如果口服抗凝治療，建

48、議目標INR為2．5(A級，I度)。,陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH),推薦大克隆+血小板數(shù)＞超過100×109／L, 長期抗凝：INR2.5(B級，Ⅲ度)。小克隆且血小板數(shù)＜100X 10109／L， 抗凝根據(jù)血栓和出血其他危險因素而定。,癌癥,兩個前瞻性的研究顯示，癌癥患者長期LMWH優(yōu)于華法。Meyer: 華法令大出血發(fā)生率 VTE復發(fā)率＞LMWH(無致命出血) 推薦

49、．癌癥+VTE： LMWH優(yōu)于華法令。,抗凝治療開始和終止,不需要快速抗凝的門診患者：緩慢一負荷方案安全 大多數(shù)3～4周內(nèi)達到治療INR(B級，Ⅱb 度)。 以避免快速負荷所致的過度抗凝和出血。＞60歲、肝病、心衰和高危出血等需快速初始化： 初始劑量5 mg或首次10 mg→5 mg方案優(yōu)于 初始劑量反復10 mg (B級，lI b度)?？鼓Ｖ?停藥后出現(xiàn)高凝反彈與

50、停藥速度無關。 與預先存在的促血栓狀態(tài)有關。推薦· 當治療療程結束時，抗凝藥物可以突然停藥。,術前抗凝治療,隨機試驗都未能做出系統(tǒng)性評述。推薦·以前的建議仍然不變。準備手術時，暫時停用抗凝藥，除非有高危的血栓因素?？刂艻NR在治療范圍內(nèi) INR ＜3.0的拔牙患者無需要?？鼓帯?VKA出血和過度抗凝的治療,維生素K iv，gtt，比口服更快逆轉抗凝。大出血：維生素K5

51、mg或10 mg iv，gtt。濃縮凝血因子比FFP逆轉過度抗凝快而徹底。如果需要持續(xù)逆轉，應靜點維生素K。腦出血時INR＜2.0，腦血腫擴大的可能性較小，濃縮物治療腦血腫較FFP有效。推薦·大出血患者的抗凝逆轉，濃縮凝血因子優(yōu)于FFP(B級，Ⅲ度)，維生素K靜點而不是口服(B級，Ⅱa度)。,門診與住院患者口服抗凝劑治療的安全性指征英國血液標準化委員會(BcSH)和國家醫(yī)療安全處(NPsA)推薦,安全性指征和危險性

52、相關。在英國大約有50萬患者接受口服抗凝劑（華法令）治療，需要監(jiān)測及調(diào)整劑量。目的：達到預期的治療效果+盡量減少出血副作用?？鼓蛔恪旅难ㄐ纬?；抗凝過度→出血，嚴重致命。,VTE治療時限,一般 6周-6個月，心臟疾患和反復血栓形成者：終身治療?？诜鼓齽┲委熯m應征：房顫、機械性心瓣膜置換、預防動脈血栓栓塞癥、DVT、PE預防和治療?；颊弑仨毥?jīng)常測定(INR)，調(diào)整劑量。華法令相關副作用：出血或血栓長期抗凝出血每年

53、1％～15％，死亡危險性隨1NR的增加而增加，起始階段大出血的危險性最高（3個月-1年） 抗凝劑被歸入需進行特別安全控制的高危藥物。英國國家醫(yī)療安全處統(tǒng)計，1990年-2002年480例抗凝劑引起損害： 華法令致死92例，占死亡病例總數(shù)77％； 肝素致死病例28例，占死亡病總數(shù)23％。,相關副作用發(fā)生的原因,治療反應生物學差異：病人對VKA特別敏感，劑量微小變化影響抗凝效果。治療窗口窄；某些相互作用藥物、中

54、藥制劑、某些食物也會導致抗凝效果的變化，如VKA與抗生素和鎮(zhèn)痛藥等，抗凝作用增強。未告知：抗凝患者服用其他藥物、中藥或某些食物可能存在的危險。病人條件：遵醫(yī)囑，按時監(jiān)測，調(diào)整劑量醫(yī)生問題；處理個體化治療：根據(jù)每位患者必須仔細調(diào)整劑量，不同劑量華法令(1mg，3mg，5mg、O.5 mg)可確保更準確劑量調(diào)整。安全有效的抗凝治療取決于公認的治療標準：在預期的時間內(nèi)達到所,抗凝劑使用方法推薦,根據(jù)危險評估結果，更安全的抗凝劑使

55、用方法推薦1．對使用抗凝劑的醫(yī)務人員進行資質(zhì)認證和相關培訓。3．修訂抗凝藥物負荷量治療指南以及在牙科手術、心臟復律、 內(nèi)窺鏡和外科手術方面抗凝治療規(guī)范。6．患者出院時重視有關治療醫(yī)囑和醫(yī)患溝通，包括向患者的其他醫(yī)生移交醫(yī) 療責任。7．當有相互影響的藥物配伍使用時，應加強安全性檢查。8．華法令治療的前3個月，應加強對患者的監(jiān)測和指導。9．應向使用抗凝藥物的全科醫(yī)生和藥劑師闡明安全性檢查的意義。10．及時修正治療方案。1

56、1．抗凝藥物的劑量應與抗凝治療的條件相適應。12．為盡可能減少抗凝藥物劑量與劑型不一致而產(chǎn)生的混亂．,肝素誘發(fā)的血小板減少治療指南英國血液學標準委員會血栓與止血工作組,,推薦所有用任何一種肝素用藥開始時計數(shù)血小板。在100天之內(nèi)曾接受肝素治療者，用藥前及24h后普通肝素：qod,4～14d。外科患者接受LWMH時．4～14d ,qo2-4d內(nèi)科及產(chǎn)科:無需常規(guī)測。,溶栓治療,動脈血栓：6小時內(nèi)可采用。靜脈血栓：一般不

57、主張溶栓。尿激酶 4000u/kg 30-45min，隨后4000/kg/h，24-48h，一般療程為5-7天。也可選用鏈激酶或rh-tPA。溶栓治療后q6-12h檢測凝血酶時間，控制在治療前1.5倍為宜。,替代治療,1、AT濃縮物及rAT, DIC首劑40~80 IU/kg·d，V，qd(半壽期﹥50h),以后逐日遞減，維持AT 80~160%?！?~7天2、APC-drotrecogin-α、12~18μg

58、 kg-1.h-1或24~30μg.kg-1.h-1, iv,gtt 4天 全球11個國家Ⅲ期臨床（PROWESS）DIC或嚴重膿毒血癥患者（N=1690）。 抗凝：抑制FⅤ、Ⅷ. 抗炎：抑制單核細胞分泌TNF、IL-6，下調(diào)TF的生成及釋放 增強纖溶活性 適應征：DIC（早、中期）；嚴重膿毒血癥（腦膜炎球菌腦膜炎 可常規(guī)用） 禁忌癥：活動性臟器出血；血小板＜30×1

59、09/L,其他抗凝新藥,1、DX 90650：特異性FⅩa抑制物，對內(nèi)毒素誘發(fā)DIC有防治作用。10~100μg/kg,po，Bid-tid 2、單磷酸磷脂A(monophosphoryl lipid A,MLA)：動物實驗:MLA可顯著降低內(nèi)毒素誘發(fā)DIC的發(fā)生率及嚴重程度。5mg/kg，iv,gtt,qd-Bid 3、Nafamestat mesilate(NM)：人工合成蛋白酶抑制劑，主要作用于外凝系統(tǒng)，降低TF-Ⅶa

60、活性介導因子ⅹa活化,抗凝與溶栓治療的檢測-指導用藥，防止出血,1．抗血小板藥物： BT 達治療前1.5倍 PAgT 50%：ASA→AA、膠原誘導劑；玻立維→ADP。2．口服抗凝藥：華法林 PT-INR(國際標準化比率) 國人1.8-2.5為宜。 術后預防DVT 1.5-2.5 關節(jié)手術 2.0-2.5 治療DVT

61、 2.0-2.8 反復DVT，心梗，肺梗 2.5-3.0,3．肝素治療監(jiān)測： 普通肝素(UFH）：出血3-10%， APTT 1.5-2.0倍， ACT（活化凝血時間）350-400s 血漿肝素濃度 0.2-0.4U/ml.（TT 2-2.5） LMWH:抗Fxa：FIIa為2-4：1?抗凝?，出血率?。 抗Fxa測定 0.4-0.7IU/ml4．溶栓治療的監(jiān)測：出血發(fā)生率為5-30%:

62、 Fg 1.25-1.5g/l; TT 1.5-2.5倍; FDP 300-400mg/ml為宜。(或D-Dimer) 降纖藥（蛇毒類）：Fg 1.25-1.5g/l為宜。,抗凝治療總結,除癌癥并發(fā)VTE外，多采用口服VKA。首選LMWH 60IU/kg或0.1ml/kg , q12h（根據(jù)抗FXa調(diào)整劑量）或普通肝素首次5000U（75U/kg），隨后10-20u/kg/h，iv gt t ，每天根據(jù)KPT

63、T延長1.5倍調(diào)整劑量，每次調(diào)整后2-4小時重測KPTT， 或3-7天(防止PC首先降低促進血栓形成)，再重疊使用華法林3-5天，當PT-INR 2.0-2.5時，停用肝素。定期檢測PT-INR，調(diào)整華法林劑量，使PT-INR維持在 2.0-2.5，且無出血為準。療程初次血栓至少6周，一般為3個月。反復發(fā)作的血栓或伴有高危因素的血栓主張≥6個月長期抗凝治療。無血栓形成者，一般無需治療, 但如手術，妊娠，分娩、骨科手術時可預防性治