冠心病抗栓治療進(jìn)展

1、冠心病抗栓治療進(jìn)展,徐醫(yī)附院心內(nèi)科 王志榮,ACS是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn),,斑塊破裂處GP IIb-IIIa介導(dǎo)的纖維蛋白原交聯(lián)性血小板聚集,GP IIb-IIIa,,纖維蛋白原,,動(dòng)脈管壁,血小板,,破裂的斑塊,ACS的相關(guān)術(shù)語(yǔ)更新,Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,抗拴治療,,,,,,,,,,穩(wěn)定型心絞痛,不穩(wěn)定型心絞痛,,,,,,,,,非Q波心梗,,,,,,,,,,溶栓治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Q波心梗,,分鐘s-小時(shí)s,天s-周s,,STEMI,UA/NSTEMI,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成,新術(shù)語(yǔ),舊術(shù)語(yǔ),斑塊破裂,,,AT各階段的抗栓治療方案不同,Libby P. Circ 2001;104:365,,,ASA氯

3、吡格雷GP IIb/IIIa 拮抗劑肝素/LMWH,ASA,ASA氯吡格雷,無(wú)癥狀一級(jí)預(yù)防,急性期(MI, IS),穩(wěn)定的CAD PAD二級(jí)預(yù)防,,血小板在初級(jí)止血中起著關(guān)鍵作用,TXA2,ADP,纖維蛋白原,,凝血酶,PF4 -TGPDGF,纖維蛋白,PGI2,聚集,白色血栓,釋放,粘附,v WF,ECSE,凝血過(guò)程復(fù)雜 ，多種機(jī)制參與血栓形成,1. Mann KG. Thromb Haemost 1999;8

4、2:165-742. Weitz JI. N Engl J Med 1997;337:688-98,IX,IXa,X,Xa,II (凝血酶原),IIa (凝血酶),I (纖維蛋白原),纖維蛋白,血栓,VIIa,X,TFPI,,,,,,,,,組織因子,,,,內(nèi)源性通路,,組織損傷,,TFPI,TFPI,vWF +VIII,,,次級(jí)止血 核心因子:Xa,血栓栓塞是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及并發(fā)癥的重要因素，無(wú)論是抗血小板治療還是抗凝治療

5、，都已成為冠狀動(dòng)脈疾病治療的基石。 抗栓治療的重點(diǎn)是非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE ACS）患者、經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）圍手術(shù)期輔助治療和ST段抬高心肌梗死（STEMI）輔助溶栓、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后的治療等。,ACS 的抗栓治療,恰當(dāng)應(yīng)用抗栓治療可改善患者的早期和遠(yuǎn)期臨床預(yù)后及預(yù)防介入治療的并發(fā)癥。 迄今為止，針對(duì)冠心病抗栓治療的新型藥物不斷出現(xiàn)，并進(jìn)行了大量循征醫(yī)學(xué)研究，但仍存在一些沒(méi)有

6、明確的問(wèn)題，有待于更多的研究和統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。,ACS 的抗栓治療,ACS 的抗栓治療,抗凝治療抗血小板治療,ACS抗凝治療,常用藥物： 1）普通肝素 2）低分子肝素 3）直接凝血酶抑制劑 4）維生素K拮抗劑 5）新型抗凝藥物,普通肝素,普通肝素臨床應(yīng)用中最重要的問(wèn)題是劑量和監(jiān)測(cè)。臨床試驗(yàn)均采用aPTT的經(jīng)典范圍50－70秒，而不考慮不同研究機(jī)構(gòu)采用的凝血酶原活化劑反應(yīng)的不同，這種統(tǒng)一化的aPTT治療

7、范圍并不合理。合理的aPTT范圍應(yīng)該按照所用特異性凝血酶原活化劑的不同而具體定制。,普通肝素,何為APTT？,APTT是指：將磷脂(部分凝血活酶)和激活劑加到血漿中，經(jīng)過(guò)孵育，加入適當(dāng)濃度的鈣離子，其纖維蛋白形成的時(shí)間。磷脂及活化劑不同，測(cè)定結(jié)果也有差異。,普通肝素,一、磷脂種類(lèi)及來(lái)源　　 含磷酸的脂類(lèi)稱(chēng)為磷脂(PL)。其種類(lèi)有磷脂酰膽堿(PC，又稱(chēng)卵磷脂)，磷脂醇(PA)、磷酯酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)，神經(jīng)鞘磷脂(SPH

8、)，磷脂醇(PA)，磷脂酰乙醇胺(PE，又稱(chēng)腦磷脂)等。 試劑盒磷脂的來(lái)源：一是來(lái)源于動(dòng)物，其主要磷脂種類(lèi)是PE，二是來(lái)源于大豆，缺乏SPH、含PG、PA，三是可人工合成，其脂體中成分可準(zhǔn)確定量。,普通肝素,二、不同激活劑對(duì)APTT的影響　　 常用的激活劑有白陶土、二氧化硅微粒、鞣花酸等。Richard等研究三種各含白陶土、二氧化硅微粒、鞣花酸激活劑試劑盒的精度與靈敏度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：鞣花酸為激活劑可檢出FⅧ活性低于50％的甲

9、型血友病，而白陶土只有當(dāng)凝血因子活性<35％或更低時(shí)才能顯示延長(zhǎng)。而二氧化硅微粒對(duì)于FIX缺乏時(shí)最不敏感。只有當(dāng)活性<12％或更低時(shí)才能顯示異常。,肝素劑量調(diào)整的方案,首劑5,000 U靜脈推注，隨后32,000 U/24h持續(xù)輸注(40 U/mL)。aPTT范圍60-85s相當(dāng)于肝素抗Xa活性在0.35-0.7 U/mL。,肝素給藥方案,首劑60U/kg靜脈推注，隨后12U/kg·h持續(xù)輸注。初次注射后6、12、

10、24小時(shí)各測(cè)定APTT一次，并按表調(diào)整劑量。,低分子肝素,LMWH是由普通肝素裂解和純化得到的低分子量肝素（2000-10000d）組成的混合物。LMWH與UFH相比具有更多優(yōu)勢(shì)。 目前，絕大多數(shù)UFH的適應(yīng)證可用低分子肝素取代。 LMWH制劑對(duì)凝血酶的抑制程度較UFH為小，引起aPTT延長(zhǎng)程度較輕。,低分子肝素,大部分臨床試驗(yàn)均不要求根據(jù)抗Xa監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)整藥物劑量。 LMWH主要通過(guò)腎臟清除，嚴(yán)重腎

11、功能不全可使藥物清除下降，此時(shí)有必要監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性，此時(shí)靜脈UFH優(yōu)于LMWH。,直接凝血酶抑制劑,直接凝血酶抑制劑（DTIs）在某些方面克服了肝素類(lèi)藥物局限性，包括：無(wú)需抗凝血酶，對(duì)血栓結(jié)合的凝血酶仍有效，抑制凝血酶介導(dǎo)的血小板活化，與PF-4無(wú)相互作用，血漿半衰期短，無(wú)需抗凝監(jiān)測(cè)。 主要為水蛭素及其衍生物。,直接凝血酶抑制劑,水蛭素（Hirudins）是一種強(qiáng)效的二價(jià)直接凝血酶抑制劑，其半衰期為60分鐘，主要通過(guò)腎臟

12、清除。臨床實(shí)踐中所采用的水蛭素劑量可使aPTT和ACT等凝血指標(biāo)延長(zhǎng)，且與血漿藥物濃度具有很好的相關(guān)性。,直接凝血酶抑制劑,阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只與凝血酶活性部位結(jié)合，在肝臟代謝并產(chǎn)生多種活性中間代謝產(chǎn)物。阿加曲班的半衰期不受腎功能的影響，其清除受肝功能的影響較明顯。 比伐盧定（Bivalirudin）是由20個(gè)氨基酸組成的多肽，可與凝血酶的活性部位及陰離子結(jié)合部位相互作用。

13、這類(lèi)藥物在冠心病抗凝治療的證據(jù)正在積累。,維生素K拮抗劑,早年研究顯示中低危冠心病患者應(yīng)用調(diào)整劑量和固定劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林，而出血并發(fā)癥增加。但有時(shí)仍然會(huì)涉及華法林單獨(dú)或與阿司匹林聯(lián)合用藥的問(wèn)題，包括下列情況： 對(duì)于高危MI患者（包括大面積前壁MI、嚴(yán)重心力衰竭、超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)心臟血栓和血栓栓塞病史），推薦MI后3個(gè)月聯(lián)合應(yīng)用中等劑量VKA (INR 2.0－3.0)和小劑量阿司匹林（≤100mg/天）,維生

14、素K拮抗劑,無(wú)阿司匹林過(guò)敏：有抗凝治療的指征，如持續(xù)性心房顫動(dòng)、左心室功能不全和廣泛室壁運(yùn)動(dòng)障礙等，采取兩種治療策略：阿司匹林（75-150mg）加華法林（INR 2.0-3.0）或較高強(qiáng)度華法林（INR 2.5-3.5）抗凝。 植入支架術(shù)后可聯(lián)合阿司匹林（75-150mg）加氯吡格雷（75mg）加華法林（INR 2.0-3.0）。,維生素K拮抗劑,阿司匹林過(guò)敏：年齡<75，出血危險(xiǎn)小且可監(jiān)測(cè)INR，華法林維持INR

15、2.5-3.5，可用于替代氯吡格雷治療。阿司匹林過(guò)敏且有抗凝指征：如未植入支架，較高強(qiáng)度華法林（INR2.5-3.5）；如植入支架，服用氯吡格雷75mg加中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3.0）。,新型抗凝藥物,對(duì)凝血機(jī)制的深入研究及重組DNA技術(shù)的發(fā)展，加速了新抗凝藥物的研究步伐，研發(fā)了一系列以凝血過(guò)程中特定凝血因子或抗凝機(jī)制為靶標(biāo)的新抗凝劑。如：組織因子途徑抑制物（TFPI）、活化蛋白C、線蟲(chóng)抗凝蛋白（NAPc）等。其中臨床研究最廣泛

16、的是Xa因子抑制劑和口服直接凝血酶抑制劑,新型抗凝藥物,Xa因子抑制劑—Fondaparinux Fondaparinux是一種合成戊糖，戊糖序列是與抗凝血酶結(jié)合及滅活凝血因子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，可以促進(jìn)抗凝血酶介導(dǎo)的因子X(jué)a抑制。該藥物的抗Xa因子活性隨血漿藥物濃度的增高而增加，用藥后3小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰。腎臟是唯一清除途徑，其血漿半衰期為17-21小時(shí)。目前多項(xiàng)研究支持Fondaparinux用于深靜脈血栓的預(yù)

17、防和治療。,新型抗凝藥物,口服直接凝血酶抑制劑—Ximelagatran Ximelagatran是與凝血酶活性位點(diǎn)直接結(jié)合并產(chǎn)生抑制作用的前體藥物，經(jīng)小腸吸收后迅速被轉(zhuǎn)化為melagatran，經(jīng)腎臟清除。血漿半衰期為3～4小時(shí)，口服給藥，每日2次。迄今為止，未發(fā)現(xiàn)可能影響其吸收的食物或藥物。 ximelagatran抗凝反應(yīng)的可預(yù)測(cè)性良好，不需要凝血監(jiān)測(cè)。但腎功能不全患者和老

18、年人需要調(diào)整劑量。,新型抗凝藥物,Ximelagatran在高危矯形外科患者血栓的預(yù)防、靜脈血栓栓塞的治療、非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件的預(yù)防等方面獲得了大量的證據(jù)。 ESTEEM試驗(yàn)結(jié)果顯示，在近期發(fā)生心急梗死（ST抬高或無(wú)ST抬高）的患者，比單用阿司匹林，聯(lián)合Ximelagatran和阿司匹林可顯著減少死亡、非致命心肌梗死和嚴(yán)重的缺血復(fù)發(fā)。,ACS抗凝治療,NSTE-ACS 非介入治療STE-ACS 非介入治療A

19、CS PCI 治療,NSTE ACSs 急性期治療： 1）UFH UFH抗凝治療的理想水平尚未充分確定。現(xiàn)有證據(jù)支持根據(jù)體重調(diào)整肝素劑量方案，靜脈沖擊量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小時(shí)（最大量1000U）靜點(diǎn)，逐漸調(diào)節(jié)以達(dá)到aPTT值目標(biāo)值范圍在50-75s。 治療結(jié)束時(shí)采用“斷乳”的方法逐漸停用可能有助于減少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的發(fā)生。,ACS抗凝治

20、療：NSTE-ACS非介入性治療,NSTE ACSs 急性期治療： 2）LMWH 多項(xiàng)研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS、FRISCII、ESSENCE）證實(shí)了LMWH與UHF比較，療效相似或更優(yōu)，而安全性和操作性等方面具有優(yōu)勢(shì)。因此，低分子肝素已取代普通肝素作為NSTE－ACS急性期治療的一線用藥。 如果患者由于某些原因，推遲進(jìn)行血運(yùn)重建（PCI和CABG）可考慮延長(zhǎng)LMWH

21、的用藥時(shí)間（大于7天），作為血運(yùn)重建的“橋梁”。,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療,應(yīng)用LMWH治療的ACS患者，Xa因子抑制的理想水平尚未確定。現(xiàn)有的非隨機(jī)臨床研究表明，抗Xa活性>0.5U/mL時(shí)缺血/血栓及出血事件的發(fā)生率較低。發(fā)生嚴(yán)重出血患者的抗Xa活性大約在1.8－2.0IU/mL。,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療,3）直接凝血酶抑制劑（DTIs） NSTE－ACS患者，不推薦

22、使用DTIs作為最初常規(guī)的抗凝治療，可用于肝素導(dǎo)致血小板減少癥（HIT）的患者。,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療,4）新型抗凝藥物 Xa因子抑制劑—Fondaparinux OASIS-5研究，入選了2萬(wàn)例不穩(wěn)定性心絞痛和NSTEMI患者，比較Fondaparinux（2.5mg,qd）和依諾肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和難治性心絞痛在兩組之間沒(méi)有差異，但Fondapari

23、nux組嚴(yán)重出血減少50%。研究支持Fondaparinux在NSTE-ACS的抗凝治療中優(yōu)于低分子肝素，尤其是出血并發(fā)癥，并且與死亡率相關(guān)。,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療,ACS抗凝治療：NSTE-ACS非介入性治療,指南推薦(AHA/ACC)* 應(yīng)在ASA和/或氯吡格雷的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用抗凝治療,包括皮下注射LMWH及UFH靜脈給藥(I A) 對(duì)于UA/NSTEMI患者, 作為抗凝劑,相

24、對(duì)于UFH而言,依諾肝素應(yīng)作為首選用藥(除非24小時(shí)之內(nèi)準(zhǔn)備進(jìn)行CABG)(IIa, A),* ACC /AHA Practice Guideline 2002, www.acc.org, www.americanheart.org,ACS抗凝治療,NSTE-ACS 非介入治療STE-ACS非介入治療ACS PCI治療,1）UFH 作為溶栓的輔助治療和栓塞高?；颊叩念A(yù)防： 鏈激酶溶栓的病人，靜脈普通肝素

25、5,000U沖擊量，隨后以1,000U/h(>80kg)或800U/h（<80kg），aPTT目標(biāo)值為50-75秒，或者皮下注射普通肝素12,500U，q12h，維持48小時(shí)。 采取非選擇性纖溶劑且具有體循環(huán)或靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的高危病人（大面積或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房顫動(dòng)、已發(fā)現(xiàn)左室血栓、心源性休克），給予靜脈普通肝素。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,tPA、阿特譜酶、替奈

26、普酶或瑞替普酶溶栓的病人,按體重調(diào)整給予肝素(60U/kg沖擊量，最大量4,000U)，隨后12U/kg/h(最大量1,000U/h)維持48小時(shí)，調(diào)整劑量保持aPTT在50-75秒。 沒(méi)有進(jìn)行再灌注治療的STEMI，沒(méi)有抗凝禁忌，靜脈或皮下UFH或皮下LMWH至少48小時(shí)。臨床中延長(zhǎng)臥床時(shí)間和/或限制活動(dòng)時(shí)，應(yīng)該持續(xù)抗凝，直至患者可以活動(dòng)。 預(yù)防深靜脈血栓形成，皮下LMWH或UFH（7500-12

27、000U），至患者下床能活動(dòng)。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,2）LMWH ①早期有一些較小規(guī)模的研究顯示，LMWH可以代替UFH用于溶栓的輔助抗凝治療。 ExTRACT-TIMI 25：年齡≤75歲，腎功能良好（男性肌酐≤2.5mg/dL和女性肌酐≤2.0mg/dL），應(yīng)用替奈普酶和依諾肝素(30mg靜脈推注，隨后以1mg/kg 皮下注射，q12h，用到7天或出院)，是目前研究證據(jù)最多的一種

28、給藥方法。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,75歲以上患者或75歲以下合并明顯腎功能障礙的患者，不應(yīng)以LMWH代替UFH輔助溶栓。 ExTRACT-TIMI 25對(duì)年齡75歲以上者，不予靜脈推注，僅皮下注射0.75mg/kg,q12h或普通肝素[靜脈推注60u/kg（最大4000u）隨后12U/kg/H靜脈（最大1000u/h）] 。主要終點(diǎn)30天的死亡和MI，依諾肝素組低于UFH組。次要終點(diǎn)（死亡、MI或心肌缺

29、血導(dǎo)致緊急血運(yùn)重建）也明顯降低。TIMI嚴(yán)重出血和輕微出血的發(fā)生率在依諾肝素組較高，但顱內(nèi)出血沒(méi)有差異。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,ACS抗凝治療：,ExTRACT – TIMI 25 結(jié)論: 依諾肝素與UFH相比,對(duì)STEMI行溶栓治療患者,無(wú)論P(yáng)CI與否,均可顯著獲益( 降低30天時(shí)的死亡或心梗復(fù)發(fā)17%) 綜合有效性-安全性: 依諾肝素治療優(yōu)于UFH,STE-ACS非介入治療—新的證據(jù),ExTRA

30、CT -- TIMI 25Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment Thrombolysis in Myocardial Infarction – Study 25依諾肝素聯(lián)合溶栓藥再灌注治療急性心肌梗死 N Engl J Med. 2006 Apr 6; 354(14):1477-88,ACS抗凝

31、治療：STE-ACS非介入治療—新的證據(jù),,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療—新的證據(jù),STEMI < 6 小時(shí)符合溶栓指征,,醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素60 U/kg 負(fù)荷劑量12 U/kg/h 維持 48 小時(shí)以上,依諾肝素 < 75 y : 30 mg 負(fù)荷劑量, 皮下 1.0 mg/kg q12h (出院) ≥ 75 y : 無(wú)負(fù)荷

32、劑量, 皮下 0.75 mg/kg q12h (出院) CrCl ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h,雙盲雙模擬期,30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件,阿司匹林 (ASA),,97 % 在溶栓治療開(kāi)始30min內(nèi)接受了研究藥物治療， 中位住院時(shí)間10天,N=20,506,與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)事件（死亡或非致命性心梗)17％,*ITT: Inten

33、t-to-treat,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.81 (0.75–0.87)p<0.0001,依諾肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,次級(jí)終點(diǎn) (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.88 (0.79–0.98)p=0.02,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn): 0.74(0.68– 0.80)p<0.0001,48 h,8 天,,,11.7%,14.5%,5.3%,6.1%,8.

34、5%,11.6%,依諾肝素的顯著優(yōu)勢(shì)在早期（48小時(shí)）即顯示出來(lái)(次要終點(diǎn):死亡、非致命MI、或緊急血運(yùn)重建),,280 事件,n=10,256,n=10,223,30天終點(diǎn)：依諾肝素策略顯示優(yōu)于普通肝素,Enoxaparin,,UFH,,17% ↓,8% ↓,33% ↓,26% ↓,53% ↑,27% ↑,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)p-值,0.83<0.001,0.920.11,0.67<0.001,0.74 <0.00

35、1,1.53<0.001,1.270.14,患者 (%),普通肝素,依諾肝素,②對(duì)未行再灌注治療的患者，無(wú)抗凝禁忌，給予低分子肝素至少48小時(shí)。 ③STEMI伴發(fā)DVT或肺栓塞時(shí)，給予足量LMWH至少5天，直至華法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。 ④STEMI后發(fā)生充血性心力衰竭，住院延長(zhǎng)，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，應(yīng)用低分子量肝素預(yù)防性抗凝,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,

36、普通肝素和LMWH作為ST段抬高、阿司匹林治療的急性心梗患者的溶栓輔助治療(薈萃分析),結(jié)論：阿司匹林治療的STEMI患者接受溶栓處理，靜脈內(nèi)應(yīng)用普通肝素并未顯示出能預(yù)防再?；蛩劳觥?與安慰劑相比，LMWH治療4－8天可降低再梗率約四分之一，降低死亡達(dá)10%， LMWH直接和UFH相比的話，再梗率幾乎降低50%。這些數(shù)據(jù)表明在這種情況下LMWH應(yīng)作為首選抗凝治療。,Circulation. 2005;112:3855-3

37、867,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入性治療—新的證據(jù),ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療—現(xiàn)有的認(rèn)識(shí),在STEMI治療中, 低分子肝素LMWH 如不與溶栓藥物合用,未顯示出臨床益處。 與非特異性溶栓藥物聯(lián)用,就再灌注指標(biāo)及30天臨床結(jié)果,依諾肝素與UFH作用相當(dāng)。 同纖維蛋白特異性溶栓藥物聯(lián)用,與UFH相比,依諾肝素減少聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生, 這主要是由于依諾肝素降低了30天時(shí)再梗死的發(fā)生。

38、 聯(lián)合應(yīng)用LMWH與溶栓藥物在出血不良反應(yīng)方面, 與UFH 相當(dāng)。,Evolving Role of LMWHs in ST-Elevation Myocardial Infarction8 Feb. 2005, www.the annuals. Com, DOI 10.1345/aph.1E177,3)直接凝血酶抑制劑（DTIs） STEMI溶栓輔助治療中DTIs沒(méi)有顯著的臨床益處，當(dāng)存在或懷疑HIT時(shí)，DTIs

39、應(yīng)該作為肝素的替代用藥，如鏈激酶溶栓聯(lián)合比伐盧定替代肝素。 比伐盧定對(duì)出血高危病人如高齡、腎功能不全者，聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑者，比伐盧定可能比UFH更優(yōu)。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,4)維生素K拮抗劑 STEMI患者發(fā)生缺血性卒中并有持續(xù)性房顫應(yīng)終生華法林抗凝（INR2.0-3.0）。 STEMI患者伴心源性栓塞危險(xiǎn)（心房顫動(dòng)、附壁血栓或節(jié)段性運(yùn)動(dòng)障礙）

40、，華法林（INR2.0-3.0）療程取決于臨床具體情況，附壁血栓或節(jié)段性運(yùn)動(dòng)障礙至少3個(gè)月。早期重疊低分子肝素或肝素，至華法林達(dá)到充分抗凝。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,4)維生素K拮抗劑 STEMI后二級(jí)預(yù)防：可以按標(biāo)準(zhǔn)方法并常規(guī)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，MI后高危和低?；颊?，年齡<75歲，長(zhǎng)期（4年）應(yīng)用高強(qiáng)度VKAs (目標(biāo)INR3.0－4.0)不聯(lián)合阿司匹林，或中等強(qiáng)度的口服VKAs (目標(biāo)I

41、NR2.0-3.0)聯(lián)用阿司匹林。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,5)新型抗凝藥物 Xa因子抑制劑—Fondaparinux OASIS-6，比較戊糖與普通肝素或安慰劑，12092例STEMI患者癥狀發(fā)作24小時(shí)內(nèi)，沒(méi)有肝素指征的患者接受戊糖或安慰劑，有肝素指征的患者接受戊糖或UFH。30天死亡和心肌梗死主要終點(diǎn)，戊糖組明顯低于安慰劑組，與UFH比較沒(méi)有顯著性差異。而直接PCI中導(dǎo)管內(nèi)血栓和冠脈并發(fā)癥戊糖組

42、較高。治療組出血并發(fā)癥沒(méi)有差異，顱內(nèi)出血的發(fā)生率兩組均為0.2%。研究證實(shí)只有那些沒(méi)有UFH指征的患者應(yīng)用戊糖可獲益。,ACS抗凝治療：STE-MI非介入性治療,ACS抗凝治療：,OASIS 6結(jié)論: 應(yīng)用戊聚糖鈉相對(duì)于安慰劑/UFH, 30天時(shí)的死亡/非致死性MI的相對(duì)危險(xiǎn)度降低14%。 此相對(duì)危險(xiǎn)度降低降低的利益直到3-6個(gè)月仍然存在。 在第9天時(shí),嚴(yán)重出血較安慰劑有減少趨勢(shì)。 嚴(yán)重出血的各

43、項(xiàng)組成在兩組間沒(méi)有顯著區(qū)別,尤其是顱內(nèi)出血,兩組無(wú)區(qū)別,但是戊聚糖鈉組急性心包填塞的發(fā)生率明顯降低。,STE-ACS非介入治療—新的證據(jù),OASIS 6the Sixth Organization to AssessStrategies in Acute Ischemic SyndromesJAMA 2006: DOI:10.1001/jama.295.13.joc60038,ACS抗凝治療：STE-ACS非介入治療—新的證

44、據(jù),ACS抗凝治療：,STEMI,分層,,,,,,,安慰劑,UFH,第一層,第二層,N=5658,N=6434,,,,,,,戊聚糖鈉2.5mg o.d. sc(1st dose IV)X 8 days,安慰劑安慰劑o.d. sc(1st dose IV)X 8 days,戊聚糖鈉2.5mg o.d. sc(1st dose IV) X 8 days安慰劑靜注 + 滴注24-48小時(shí),UFH靜脈注射60IU/kg + 1

45、2IU/ kg 靜滴 24-48hs安慰劑 o.d. sc( 1st dose IV) x 8days,12,092 患者,STE-ACS非介入治療—新的證據(jù)OASIS 6,OASIS 6：主要信息,OASIS 6中的主要獲益源自fondaparinux和安慰劑的比較 (同CREATE)30天時(shí)所有的死亡率方面的獲益都源自與安慰劑的比較（第一層比較）與普通肝素比較時(shí)（第二層比較）， fondaparinux未顯示有臨床獲益.

46、30天時(shí)死亡/MI的總相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降僅為 4%，未顯示顯著性差異。Fondaparinux在直接PCI患者中的應(yīng)用效果較差，所以，該藥不適合做介入的患者Fondaparinux的使用會(huì)導(dǎo)致：死亡率更高如同OASIS 5一樣，導(dǎo)管血栓發(fā)生率更高 (0 vs 22; p<0.001)更多的血管突然閉塞、新的血管造影血栓、無(wú)血流、或穿孔 (普通肝素組為225， Fondaparinux組為270；p=0.04)與普通肝素相

47、比，有更為嚴(yán)重的出血（ 危險(xiǎn)比為2.18，p=0.11）,ACS抗凝治療新進(jìn)展,NSTE-ACS 非介入治療STE-ACS 非介入治療ACS PCI治療,ACS PCI抗凝治療,1）UFH 是PCI術(shù)中最常用的抗凝劑，由于需要達(dá)到的抗凝水平超過(guò)APTT測(cè)量范圍，在導(dǎo)管室測(cè)定ACT來(lái)確定PCI術(shù)中肝素的劑量。 未聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa抑制劑時(shí)，建議肝素劑量為60～100IU/kg、靶ACT250～350s（HemoTec法）

48、或300-350s（Hemachron法）； 聯(lián)合使用GPⅡb/Ⅲa抑制劑時(shí)，靶ACT為200－250S。,ACS PCI抗凝治療,根據(jù)體重調(diào)節(jié)，不合用GPⅡb/Ⅲa抑制劑時(shí)100U/kg，合用GPⅡb/Ⅲa抑制劑時(shí)50-60U/kg。 但推薦根據(jù)ACT來(lái)決定肝素用量，尤其是手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，需要術(shù)中追加肝素時(shí)。根據(jù)體重來(lái)調(diào)節(jié)負(fù)荷劑量能減少過(guò)度抗凝，如負(fù)荷劑量后ACT沒(méi)有達(dá)標(biāo)，可以追加2000-5000。

49、 拔除股動(dòng)脈鞘管應(yīng)推遲至ACT值低于150～180S。,ACS PCI抗凝治療,術(shù)后： 隨機(jī)研究表明，延長(zhǎng)肝素用藥時(shí)間并不能減少缺血并發(fā)癥，尚可增加鞘血管部位的出血。 無(wú)合并癥的成功PCI（包括單純PTCA和支架植入）術(shù)后不常規(guī)應(yīng)用靜脈肝素。 但是對(duì)于不穩(wěn)定心絞痛的患者，術(shù)后突然停用肝素可能會(huì)出現(xiàn)“反跳”的危險(xiǎn)。如果有殘余血栓或夾層時(shí)也可以考慮應(yīng)用，皮下注射安全且費(fèi)用低。,ACS PC

50、I抗凝治療,2）LMWH 許多NSTE-ACS病人接受PCI，LMWH逐漸取代了普通肝素，但PCI術(shù)中監(jiān)測(cè)LMWH的抗凝水平困難，因此目前多為經(jīng)驗(yàn)劑量LMWH的方案。依諾肝素最常用，但沒(méi)有與UFH直接比較。 在PCI中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應(yīng)用是安全的，有報(bào)告在PCI術(shù)中達(dá)肝素與阿昔單抗聯(lián)合應(yīng)用的有益結(jié)果。,ACS PCI抗凝治療,對(duì)于PCI前接受LMWH的患者，建議額外抗凝治療應(yīng)根據(jù)最后一次使用LMWH的時(shí)間。

51、如果PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間≤8h，建議不再追加抗凝治療。如果PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間在8～12h之間，建議在PCI開(kāi)始時(shí)靜脈注射0.3mg/kg,也可以補(bǔ)充普通肝素。如果PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時(shí)間>12h，建議在PCI過(guò)程中按常規(guī)抗凝治療。 SYNERGY研究和A-Z研究提示，交替應(yīng)用UFH和LMWH可能導(dǎo)致出血危險(xiǎn)增加，應(yīng)該盡量避免。,ACS PCI抗凝治療,STEEPLE研究是

52、第一個(gè)PCI術(shù)中應(yīng)用LMWH（依諾肝素）與UFH比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，入選了3528例非急診介入治療患者，被隨機(jī)分為三組：依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和UFH組，結(jié)果依諾肝素組嚴(yán)重出血減少57%。 如手術(shù)操作簡(jiǎn)單靜脈0.5mg/kg 依諾肝素可使患者在術(shù)后馬上拔鞘；如果手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)可選擇0.75 mg/kg。,ACS PCI抗凝治療,LMWH對(duì)ACT沒(méi)有影響或影響較少，不能用來(lái)監(jiān)測(cè)。最后一次

53、靜脈給藥后4小時(shí)或皮下給藥后6-8小時(shí)，可以拔除鞘管。 PCI術(shù)后短期應(yīng)用LMWH并沒(méi)有顯著減少早期缺血事件，成功無(wú)并發(fā)癥的PCI術(shù)后無(wú)需常規(guī)應(yīng)用。,ACS PCI抗凝治療,STEMI： HARTⅡ研究以及最新的EXTRACT-TIMI25研究提示，STEMI患者LMWH與UFH比較輔助溶栓治療后冠脈血管開(kāi)通和遠(yuǎn)期心血管事件均優(yōu)于普通肝素，而嚴(yán)重出血沒(méi)有明顯增加，但是在進(jìn)行PCI術(shù)中的抗凝治療仍然首

54、選普通肝素。,ACS PCI抗凝治療,3）維生素K拮抗劑 無(wú)阿司匹林過(guò)敏，有抗凝治療的指征，如持續(xù)性心房顫動(dòng)、左心室功能不全和廣泛室壁運(yùn)動(dòng)障礙等，采取兩種治療策略：阿司匹林（75-162mg）加華法林（INR2.0-3.0）或較高強(qiáng)度華法林（INR 2.5-3.5）抗凝。 如植入支架術(shù)后可聯(lián)合阿司匹林（75-162mg）加氯比格雷（75mg）加華法林（INR2.0-3.0）。,ACS PCI抗凝治療,3）維生素K

55、拮抗劑 阿司匹林過(guò)敏：年齡<75，出血危險(xiǎn)小且可監(jiān)測(cè)INR，華法林維持INR2.5-3.5，可用于替代氯比格雷治療。 阿司匹林過(guò)敏且有抗凝指征：如未植入支架，較高強(qiáng)度華法林（INR2.5-3.5），植入支架服用氯比格雷75mg加中等強(qiáng)度華法林（INR2.0-3.0）。,ACS PCI抗凝治療,4）直接凝血酶抑制劑 對(duì)介入治療的中高危NSTE ACS患者，ACUITY研究隨機(jī)比較下列三組：在抗血小

56、板基礎(chǔ)上，肝素加Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；比伐盧定加Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定。各組間缺血事件的聯(lián)合終點(diǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定組，嚴(yán)重出血終點(diǎn)事件明顯降低，比伐盧定組的臨床凈獲益明顯優(yōu)于另外兩組。比伐盧定可以替代普通肝素或依諾肝素，但是當(dāng)與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑合用時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用比伐盧定的臨床凈獲益更多。,ACS抗凝治療：NSTE-ACSPCI治療—現(xiàn)有的認(rèn)識(shí),LMWH單藥用于擇期或急診PCI:PCI術(shù)前常按

57、照1mg/kg 的劑量靜脈推注在有效性和安全性方面, 與普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性靜脈推注低劑量 (0.5 mg/kg 靜脈推注) 同樣安全有效，而且可立即 拔鞘(Choussat et al.),LMWH聯(lián)用GPIIb/IIIa抑制劑用于擇期或急診PCI: 常按0.5–0.75 mg /kg 的劑量靜脈推注 (低于 不 與GPIIb/IIIa抑制劑合用的劑量) 與 abciximab聯(lián)合應(yīng)用，其有效性和安全性與隨機(jī)

58、PCI試驗(yàn)所明確的普通肝素聯(lián)合abciximab 治療的有效性和安全性 具有可比性,對(duì)介入治療中應(yīng)用LMWH 的評(píng)價(jià)較少, 和UFH相比,LWMH的安全性和優(yōu)越性得到ACC,AHA,ESC,ACCP的公認(rèn), 但目前尚未推薦在ACS介入治療中. 然而臨床文件顯示 (依諾肝素是研究最多的LMWH):,,,下列3項(xiàng)至少符合2項(xiàng)：年齡 ? 60歲ST ? 或暫時(shí)性 ST ? + CK-MB 或 肌鈣蛋白,,依諾肝素,IV 肝素,主要終點(diǎn)：

59、30天的死亡或心梗,高危的ACS患者,,隨機(jī)化(n = 10,027),ASA鼓勵(lì)早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他內(nèi)科治療遵循AHA/ACC治療指南(?-受體阻滯劑, ACE-I, 氯吡格雷，等等),,60 IU/kg ? 12 IU/kg/hr (PTT 1.5–2x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小時(shí),PCI如果末次給藥8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行? 無(wú)需靜脈給藥末次給藥超過(guò)8小時(shí)

60、? 0.3 mg/kg 靜脈推注,,,SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.,ACS抗凝治療：NSTE-ACSPCI治療--現(xiàn)有的認(rèn)識(shí),連貫治療組6138 名患者隨機(jī)治療前后采用 同樣的抗凝藥物,不連貫治療組隨機(jī)治療期間使用的抗凝藥物與隨機(jī)之前的不一致,由于大約四分之三的患者在進(jìn)入該研究之前接受了普通肝素或依諾肝素治療，這些患者中的部分在隨機(jī)化后接受了另

61、一種藥物從而改變了治療方案， 使研究結(jié)果變的復(fù)雜.,30天死亡和心梗，連貫治療依諾肝素組風(fēng)險(xiǎn)降低17.9％,20151050,患者累計(jì)百分?jǐn)?shù),隨機(jī)后天數(shù),,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,,UFH,Enoxaparin,HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.933,15.6%,12.8%,P = 0.0029RRR = 17.9%,,,*Consistent therapy = no

62、prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy,主要療效終點(diǎn)依諾肝素至少和普通肝素一樣有效（所有治療人群分析）,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,在ACS的采取早期干預(yù)治療策略高危人群, 依諾肝素至少和普

63、通肝素一樣有效,SYNERGY 在計(jì)劃進(jìn)行早期介入治療的非ST段抬高的高危的ACS患者中, 依諾肝素與普通肝素的比較研究一開(kāi)始即使用依諾肝素的病人預(yù)后較好持續(xù)使用依諾肝素的病人預(yù)后較好不交替使用抗凝藥物 (包括在導(dǎo)管室)的病人 有著好的預(yù)后在依諾肝素治療基礎(chǔ)上、醫(yī)生可以毫不猶豫地讓病人 去做PCI交替使用抗凝藥物增加出血,ACS抗凝治療：NSTE-ACSPCI治療--現(xiàn)有的認(rèn)識(shí),ACS抗凝治療：NSTE-AC

64、SPCI治療—新的證據(jù)確鑿 STEEPLE,SafeTy and Efficacy of Intravenous Exoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention: An InternationaL Randomized Evaluation,依諾肝素在擇期經(jīng)皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國(guó)隨機(jī)評(píng)估研究,STEEPLE 研究,Luis Gruberg , Euro

65、pean Society of Cardiology 2005 Congress,3,528例擬行擇期經(jīng)股動(dòng)脈PCI 病人,隨機(jī)化分組（1：1：1）按是否將使用糖蛋白（GP） IIb/IIIa抑制劑分層,IV. 依諾肝素 0.5mg/kg,IV. 依諾肝素 0.75mg/kg,普通肝素70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制劑（ACT（凝血活化時(shí)間）300-350秒）50-70IU 使用GP IIb/IIIa抑制

66、劑（ACT 200- 300秒）,N=1070人,N=1228人,N=1230人,主要終點(diǎn) PCI術(shù)后48小時(shí)內(nèi)、非CABG（冠脈搭橋術(shù)）相關(guān)的嚴(yán)重及輕度出血發(fā)生率,次要終點(diǎn) PCI 手術(shù)始末抗凝血水平（Anti-X、ACT達(dá)標(biāo)）復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后48小時(shí)內(nèi)非CABG相關(guān)的出血、

67、30天內(nèi)死亡、非致命性心梗、 接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)死亡、非致命性心梗發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)心梗發(fā)生率、接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,主要終點(diǎn)——非CABG相關(guān)的出血發(fā)生率,嚴(yán)重出血,輕度出血,嚴(yán)重和輕度出血,病人比例（％）,依諾肝素組（0.5mg/kg和0.75mg/kg）嚴(yán)重出血的病人比例較普通肝素組下降 57％,Luis Gruberg , European So

68、ciety of Cardiology 2005 Congress,STEEPLE研究表明: 在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素， 比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件,在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素，比普通肝素更安全，更少發(fā)生出血事件，尤其是重度的出血事件在擇期PCI治療的病人中，依諾肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似在臨床上，依諾肝素比普通肝素使用更