房產(chǎn)的抗凝治療

1、房顫的抗凝治療,,1、規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，代之以快速無序的顫動(dòng)波， --最嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂2、心房無序的顫動(dòng)失去了有效的收縮與舒張 --心房泵血功能惡化或喪失3、房室結(jié)對快速心房激動(dòng)呈遞減傳導(dǎo) --引起心室極不規(guī)律的反應(yīng),,,心房纖顫（atrial fibrillation AF）,,健 康 心 臟,房 顫,,,1、癥狀：病人最常見的癥狀是心悸AF合并冠心病的病人可能出現(xiàn)心絞痛、眩

2、暈、心力衰竭及休克AF合并二尖瓣狹窄可伴有肺動(dòng)脈高壓、急性肺水腫導(dǎo)致咯血某些慢速型及中速型房顫病人可以無任何癥狀。2、體征：房顫的三大體征：心音強(qiáng)弱不等、心律絕對不齊及脈搏短絀。,房顫的臨床表現(xiàn)：,,,,心電圖特點(diǎn)：,1、正常的P波消失，代之以頻率、振幅、形態(tài)完全不等的小f波（纖顫波）2、心室率（R-R間期）：絕對不等心房激動(dòng)不能下傳，在房室結(jié)內(nèi)形成隱匿性傳導(dǎo)，室率明顯慢于房率。,Go AS, et al. JAMA. 2

3、001;285:2370-2375,房顫的流行病學(xué)：,房顫是21世紀(jì)的心血管流行病，占正常人群的0.4-1.0%隨著年齡的增長發(fā)生率呈急劇性增加 ：65歲以上人口的2-5%，80歲以上人口的8.8%。60歲后每10年增加1倍男性多于女性中國相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國目前有房顫患者約800萬人。,房顫的主要危害：,血栓栓塞--房顫最常見并發(fā)癥之一，房顫持續(xù)48小時(shí)就可能在心房形成血栓。1、腦栓塞（缺血性卒中）2、周圍動(dòng)脈栓塞

4、3、肺栓塞,（1）占房顫患者并發(fā)全身栓塞中的75%（2）腦栓塞的栓子主要來自左心房和心耳部，是AF患者致殘率最高的并發(fā)癥及主要死亡的原因。（3）非瓣膜性AF缺血性腦卒中的發(fā)生率是非AF的2-7倍瓣膜性AF缺血性腦卒中的發(fā)生率約為非AF的17倍。,,,抗凝治療已成為房顫藥物治療的基石,,房顫的抗凝治療,合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時(shí)亦將增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定患者是否適于進(jìn)行抗凝治療前

5、應(yīng)評估其獲益風(fēng)險(xiǎn)比，只有預(yù)防血栓栓塞事件的獲益明顯超過出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可啟動(dòng)抗凝治療。非瓣膜性AF患者在給予抗凝治療前應(yīng)進(jìn)行栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)評估,,,2014 AHA/ACC/HRS 房顫指南:四大更新推薦,1、采用栓塞風(fēng)險(xiǎn)分層方法CHA2DS2-VASc評分來評估患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)2、ASA在卒中預(yù)防中的地位被削弱3、 推薦三種新型抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用于非瓣膜性房顫的抗凝治療4、 射頻消

6、融在房顫治療中的地位上升,ASA = 乙酰水楊酸January CT et al. Circulation 2014; doi: 10.1161/CIR.0000000000000041,“除 SPAF-1 試驗(yàn)以外，沒有研究顯示ASA單藥治療在房顫患者的卒中預(yù)防中有任何益處 ”,以往華法林是唯一被推薦的抗凝藥,,,CHA2DS2-VASc評分方法：,,房顫患者預(yù)防血栓的藥物選擇：,主要危險(xiǎn)因素包括：既往有中風(fēng)史或者短暫性腦缺血發(fā)作、

7、血栓栓塞、年齡≥75歲；?臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素包括：心力衰竭（尤其是中重度的收縮期左心室功能不全，即左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%）、高血壓或者糖尿病、女性，65~74歲、血管病變（尤其是心肌梗死、復(fù)合型主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊以及外周動(dòng)脈疾?。┰陬A(yù)防腦卒中高危的AF患者發(fā)生血管事件方面,口服抗凝藥優(yōu)于雙重抗血小板治療。 聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥及抗血小板藥，增加出血并發(fā)癥。,HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分：,積分≥3分，提示出血高風(fēng)險(xiǎn)！須警惕，并定期

8、復(fù)查積分0-2分，出血低風(fēng)險(xiǎn)。,,,H“高血壓”系指收縮壓>160 mm Hg；A“腎功能異?！毕抵搁L期透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L者；A“肝功能異?！敝嘎愿尾。ɡ绺斡不┗蚓哂懈喂δ苊黠@受損的生化證據(jù)（膽紅素高于正常上限的2倍，AST/ALT/堿性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；D“藥物”是指同時(shí)應(yīng)用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥物、皮質(zhì)激素等增強(qiáng)華法林作用的藥物。出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往

9、也增高，這些患者接受抗凝治療的靜獲益可能更大。只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證（≥2分）仍應(yīng)進(jìn)行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證。此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，并需進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)測。,,幾點(diǎn)說明：,房顫抗凝治療藥物選擇,華法林新型口服抗凝藥達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班,,,華法林,,,華法林是治療瓣膜性房顫的唯一口服抗凝藥物其抗凝治療的有效性毋庸置疑。,1、肝臟合成的凝血因

10、子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（VK依賴性凝血因子）需要經(jīng)過羧化才能獲得活性2、羧化的過程需要還原性VK的參與3、華法林通過抑制VK的還原過程，從而抑制肝臟合成的凝血因子的活化，使其停留在無活性階段。,華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達(dá)到華法林鈉被肝代謝清除，通過肝微粒體酶代謝成無活性代謝物在尿液中排泄S-華法林鈉清除半衰期為18至35小時(shí)，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。,華法林治療窗狹窄,>4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加>5時(shí)

11、危險(xiǎn)性急劇增加,,房顫抗凝治療的建議（ACC/AHA/ESC）,臨床背景：風(fēng)濕性心臟病高危因素, 年齡 75 歲年齡 < 60歲的孤立性房顫,治療：華法林 (INR 2.0 - 3.0)華法林(INR 2.0 - 3.0)華法林 (INR 1.5 - 2.6)阿司匹林 100mg/day,,,,,,,,,華法林的使用：,1、開始使用時(shí)與肝素/低分子量肝素合用給予肝素第1天或第2天給予華法林，監(jiān)測INR達(dá)到2~3

12、，并維持2天以上，停用肝素2、給藥劑量不建議給予負(fù)荷劑量，應(yīng)從小劑量開始初始劑量2~3mg，不宜頻繁調(diào)整INR連續(xù)測得結(jié)果位于目標(biāo)范圍外，且超過0.5再調(diào)整劑量。調(diào)整劑量約為增減原劑量的5%~20%3、監(jiān)測INR值---使用前監(jiān)測1次；---服用第3天開始每日或隔日測INR ；---達(dá)到INR2~3至少2天，以后根據(jù)情況數(shù)天~1周測一次---出院后每月監(jiān)測一次，最長3月一次,,INR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理,,,不良

13、反應(yīng)和禁忌癥：,【不良反應(yīng)】出血出血危險(xiǎn)因素：出血病史、高齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥（尤其是抗血小板藥物）?？鼓委煶鲅L(fēng)險(xiǎn)HAS-BLED評分系統(tǒng)（房顫患者適用）肝損傷發(fā)生率：非常罕見<0.01%,可逆轉(zhuǎn)肝酶升高，淤膽性肝炎【禁忌】出血傾向（威勒布蘭德病、血發(fā)病、血小板減少及血小板動(dòng)能病）嚴(yán)重肝功能不全及肝硬化未經(jīng)治療或不能控制的高血壓最近顱內(nèi)出血。情況傾向于顱內(nèi)出血，例如腦動(dòng)脈瘤。有

14、跌倒傾向中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)情況傾向于胃腸道或泌尿道出血，例如原有腸胃出血傾向；憩室病或腫瘤傳染性心內(nèi)膜炎（詳見注意事項(xiàng)）、心包炎及心包積液,,需要常規(guī)抗凝監(jiān)測,抗凝效果不可預(yù)測,狹窄的治療窗（INR 范圍2.0-3.0）,緩慢起效/失效,頻繁的劑量調(diào)整,傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林,華法林的固有局限,,,華法林與食物的相互影響,,,,,華法林與西藥的相互影響,,,,,華法林與中藥的相互影響,,,,,基因多態(tài)性影響華法林藥效,S-

15、華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9突變型使酶活性下降會導(dǎo)致華法林在體內(nèi)的清除減慢。攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過高和嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于野生型患者,CYP2C9*3(1075A>C),VKORC1(1639G>A),通過抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維

16、生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導(dǎo)致其對華法林的敏感性發(fā)生變化，基因突變者，對華法林敏感性增加，應(yīng)減量,,,,需要常規(guī)抗凝監(jiān)測,抗凝效果不可預(yù)測,狹窄的治療窗（INR 范圍2.0-3.0）,緩慢起效/失效,藥物-食物相互作用,藥物-藥物相互作用,基因多態(tài)性,頻繁的劑量調(diào)整,傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林,穩(wěn)定、可預(yù)測的抗凝效果,不受治療窗限制,

17、起效迅速,無需常規(guī)抗凝監(jiān)測,無食物相互作用,藥物相互作用少,特異性阻斷凝血途徑,新型口服抗凝藥物,,新型口服抗凝藥克服了華法林的固有局限,,,房顫抗凝治療藥物選擇,華法林新型口服抗凝藥達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班,,,,口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(DTI)半衰期為12-14 h, 85%經(jīng)由腎臟排泄生物利用度為6.5%起效迅速—2-3小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度可預(yù)測的穩(wěn)定的抗凝效果

18、較少發(fā)生藥物相互作用， 無藥物食物相互作用無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測 通過特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過程中的關(guān)鍵因素 2011年美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/美國心臟學(xué)會（AHA）指南：建議具有卒中或系統(tǒng)性栓塞危險(xiǎn)因素的房顫患者,達(dá)比加群可以做為華法林的替代治療2012中國共識：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者,新型口服抗凝劑：達(dá)比加群酯,Dabigatr

19、an etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,,達(dá)比加群酯與華法林的比較,Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clin

20、ical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,,,,利伐沙班-全球第一個(gè)直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥直接、特異性、Xa因子抑制劑半衰期：9-13小時(shí)代謝:1/3腎臟排泄2/3經(jīng)細(xì)胞色素P450途徑代謝口服、每日一次、無需監(jiān)測臨床研究在全球納入超過75,000 例受試者,利伐沙班,,,Adapted from Weitz et a

21、l, 2005; 2008,,,對房顫患者卒中預(yù)防，利伐沙班：有效性 利伐沙班療效顯著優(yōu)于華法林，使卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身栓塞事件的發(fā)生率降低21％安全性 出血事件和不良事件發(fā)生率與華法林相當(dāng) 利伐沙班較華法林顯著降低顱內(nèi)出血和致死性出血的發(fā)生率結(jié)論在具有中、重度卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中，利伐沙班已被證實(shí)可替代華法林,,Xa因子抑制劑,,,房顫的流行病學(xué)發(fā)病率較高，危害較大。目前華法林在房顫