外周動(dòng)脈閉塞癥的抗凝及抗血小板治療時(shí)德

1、外周動(dòng)脈閉塞癥的抗凝及抗血小板治療 重慶市血管外科中心重慶醫(yī)科大學(xué)附一院血管外科 時(shí) 德,周圍動(dòng)脈閉塞病變的基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化,粥樣硬化斑塊在血管內(nèi)膜不斷擴(kuò)大, 導(dǎo)致繼發(fā)血栓形成，引起外周動(dòng)脈管腔狹窄、阻塞、肢體出現(xiàn)血運(yùn)障礙，臨床上引起冷感、疼痛、間歇性跛行等缺血癥狀,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10

2、.,周圍動(dòng)脈閉塞癥的病變基礎(chǔ),正常,輕微損傷,脂質(zhì)斑塊,粥樣斑塊,纖維斑塊破裂,血栓形成,動(dòng)脈粥樣硬化演變過(guò)程,,血栓形成的始動(dòng)因素：血小板活化并釋放5－HT，ADP，TXA2等血小板活化物質(zhì),5－HT，ADP,TXA2等,,導(dǎo)致血小板聚集及凝血酶活化,動(dòng)脈閉塞,不完全閉塞,完全閉塞,引用：中村辰男：糖尿病，34，301，1991　　　巖本俊彥：1991年動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)　　　日高秀樹(shù)：糖尿病，32，195，1989,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,冠脈疾病(CCU)API＜0.75,PAOD,16.5%,37%,35%,,缺血性心臟病,,腦血栓癥,,糖尿病,API＜0.9,動(dòng)脈搏動(dòng)單側(cè)缺損安靜時(shí)血管性雜音APBI≦0.6API＜1.0，并且因運(yùn)動(dòng)負(fù)荷導(dǎo)致下肢血壓 比肘部血壓低16ｍｍHg以上。,,PAD與其他血管

4、障礙的合并率,周圍血管?。找媸艿街匾?據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)報(bào)道：有間歇性跛行癥狀的外周動(dòng)脈閉塞性疾?。≒AD）在60歲以上男性患者患病率為2％～3％，女性為1％～2％無(wú)癥狀的PAD是以上數(shù)字的3～4倍。PAD的患病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高，是心血管病和腦卒中病死率的重要預(yù)測(cè)因子,,中華內(nèi)科雜志2006年1月第45卷第1期 Chin J Intern Med,January2006,Vol45,No.1,Dormandy JA, Cre

5、ager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14,心梗和腦卒中的危險(xiǎn) 隨ABI的減少而上升,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,x 2.2,,,,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 數(shù)（ABI）,危險(xiǎn)增加,外周動(dòng)脈疾病嚴(yán)重度與生存率的關(guān)系,McKenna et al. Atherosclerosis 1991; 87:119-128

6、,,吉川純一ほか、閉塞性動(dòng)脈硬化癥 診療の手引き、協(xié)和企畫：p20、2000,血管事件腦梗塞　缺血性心臟病,懷疑動(dòng)脈硬化閉塞癥的患者:建議常規(guī)檢查下肢缺血情況 即常規(guī)檢查ABI,踝肱比值（ABI）,ABI（踝肱比值）：踝部動(dòng)脈壓與同側(cè)上 臂肱動(dòng)脈壓之比ABI<0.9，檢測(cè)閉塞性動(dòng)脈病的敏感度和特異性近乎95%ABI<0.4，表示

7、有嚴(yán)重的閉塞性動(dòng)脈病而且容易發(fā)生組織缺血,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10.,徐景星 ·血栓與抗栓酶 慢性周圍動(dòng)脈閉塞癥 沈陽(yáng)出版社 1992,PAD病變程度分級(jí),Fontaine分級(jí)： I期： 輕微主訴期：自覺(jué)皮溫降低，怕冷或輕度麻 木，活動(dòng)后易疲勞 II期： 間歇性跛行期：病人行走時(shí)，肌肉痙攣、疼痛 及疲乏無(wú)力，休息后方可繼續(xù)活動(dòng)

8、 III期：靜息痛期：側(cè)枝循環(huán)建立不足，患肢嚴(yán)重缺血，休息時(shí)也感 到疼痛、麻木、感覺(jué)異常。 IV期： 組織壞死期：側(cè)枝循環(huán)十分有限，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)障礙，皮膚溫度 降低，色澤為暗紫色。逐步發(fā)展為潰瘍、壞疽。,側(cè)枝循環(huán)——影響疾病進(jìn)展的重要因素,血管狹窄和閉塞的過(guò)程中，伴有側(cè)枝循環(huán)形成。這些側(cè)枝雖不能完全改善肢體缺血，但能防止肢體出現(xiàn)急性缺血。如側(cè)枝循環(huán)豐富,一般不發(fā)生肢端壞疽如側(cè)枝循環(huán)不

9、豐富，代償功能較差，可導(dǎo)致腳趾及腳尖皮膚出現(xiàn)壞死 或壞疽,吳慶華 等國(guó)際外科學(xué)雜志 2007，34（12）860-861 ）,側(cè)支循環(huán)形成存在的意義,目前臨床醫(yī)生對(duì)動(dòng)脈狹窄和閉塞的認(rèn)識(shí)程度已經(jīng)明顯提高，各種血管再通的手術(shù)及腔內(nèi)治療都在開(kāi)展，但普遍對(duì)側(cè)支循環(huán)形成存在的意義重視不夠 正視這些側(cè)支循環(huán)的存在，要加強(qiáng)術(shù)前、術(shù)中對(duì)這些側(cè)支循環(huán)的辨認(rèn)和保護(hù)意識(shí)，并依據(jù)其存在做出合理的治療方案，選擇和設(shè)計(jì)正確的手術(shù)方式有很大的必要性,吳慶華 等國(guó)際

10、外科學(xué)雜志 2007，34（12）860-861 ）,PAD藥物治療原則,●降低血液黏度●抑制凝血酶活性●抑制血小板聚集●緩解血管痙攣●促進(jìn)側(cè)枝形成●疏通微循環(huán)改善血流量,,徐景星 ·血栓與抗栓酶 慢性周圍動(dòng)脈閉塞癥 沈陽(yáng)出版社 1992,PAD患者的血管特點(diǎn),●血管壁高度障礙（動(dòng)脈硬化性變化） 多見(jiàn)全身性的動(dòng)脈內(nèi)膜高度肥厚及中膜鈣化 ----

11、-血管擴(kuò)張能力降低●紅細(xì)胞變形能力降低、血液性狀的異常（凝血功能亢進(jìn)、纖溶能力下降、血小板功能亢進(jìn)） ------凝血激活狀態(tài),抗血小板治療是基礎(chǔ),外周動(dòng)脈閉塞癥的非手術(shù)藥物 治療,抗血小板治療 　抗凝治療,,,血栓,改善側(cè)枝循環(huán),,抗血小板藥 物,由于血小板超微結(jié)構(gòu)、血小板的粘附、聚集和釋放功能，以及花生四烯酸、血栓素、前列腺素的研究進(jìn)展，使抗血小板藥物

12、在防治血栓形成中取得較好的療效,抗血小板療法應(yīng)屬于抗凝療法范疇，但目前根據(jù)作用機(jī)制，將其單獨(dú)列為防治療法之一?？寡“瀵煼ǒ熜Т_切，長(zhǎng)期服用出血危險(xiǎn)小，無(wú)需監(jiān)測(cè),近年來(lái)研究表明，血小板在動(dòng)脈硬化及血栓的發(fā)生過(guò)程中起重要作用，抗血小板藥物可改善肢體血管疾病的癥狀。如間歇性跛行、冷感、疼痛、潰瘍,PAD患者抗血小板藥物的應(yīng)用,應(yīng)用抗血小板藥物8-12周 - 進(jìn)行適當(dāng)鍛煉 ● 多普勒超聲和脈搏容積測(cè)定 ● 8-12 周后復(fù)診

13、 ● 若抗血小板藥物有效，終生應(yīng)用2. 若抗血小板藥物應(yīng)用8-12周無(wú)效, ● 血管介入或搭橋手術(shù)● 繼續(xù)抗血小板治療 ●每 3-6 月復(fù)查彩超 ●必要時(shí)降低再次介入治療的門檻,Ohki 2007,常用的抗血小板藥物,● 環(huán)氧化酶抑制劑:阿司匹林● ADP受體拮抗劑：抵克立得、氯吡格雷(波立維)● 5-羥色胺2受體拮抗劑：沙格雷酯(安步樂(lè)克) 具有明顯的改善側(cè)枝循環(huán)，抑制血小板聚集及血管平滑肌增殖的

14、作用● 磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑(培達(dá)) 抗血小板作用及擴(kuò)張血管作用,多種藥物的抗血小板作用,Signal Transduction Therapy,安步樂(lè)克,抵克力得,西洛他唑,,切應(yīng)力,serotonin,ADP,epinephrine,collagen,thrombin,TXA2,SignalTransduction,aspirin,release,vWF,fibrinogen,GP II b/IIa antagon

15、ist,GP II b/IIa complex(Fibrinogen receptor),PDGF etc.,,,,,阿斯匹林（aspirin） 抑制血小板膜上的磷脂酶，使環(huán)氧化酶乙酰化, 并抑制TXA2合成酶三個(gè)環(huán)節(jié)，從而阻斷TXA2合成 ，抑制血小板聚集,一次服用阿斯匹林325mg，可抑制血小板大約90%的環(huán)氧化酶活性. 由于血小板是無(wú)核細(xì)胞，不能重新合成環(huán)氧化酶，故阿斯匹林對(duì)環(huán)氧化酶的抑制是不可逆的,但血管內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧化

16、酶對(duì)阿斯匹林的敏感性要比血小板低，且服用6h后大約60%酶的活性己經(jīng)恢復(fù) 因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提示：阿斯匹林不足以防止血管重建術(shù)后吻合口的血栓形成,腸溶阿斯匹林（拜阿）使用劑量為100～325mg qd,主要是預(yù)防高危患者血栓形成，但作用較弱，不能預(yù)防血管吻合術(shù)后吻合口的血栓形成，亦不能防止介入治療（球囊擴(kuò)張或支架置入）后的血栓形成,阿斯匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有著廣泛的作用. 研究表明,它用于心腦血管疾病高?；颊?可

17、使 u心腦血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低25%,u動(dòng)脈栓塞事件降低48%u肺栓塞減少67%u深靜脈血栓形成減少23%,但阿斯匹林的抗血小板作用存在個(gè)體差異，有的患者盡管長(zhǎng)期服用常規(guī)劑量（75-325mg/d),但實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)卻發(fā)現(xiàn)其血小板聚集能力未被有效抑制,有的患者仍發(fā)生血栓栓塞事件,這些患者可能存在阿斯匹林抵抗,前者稱為生化阿斯匹林抵抗,后者稱臨床阿斯匹林抵抗.,臨床阿斯匹林抵抗指阿斯匹林不能使患者免于發(fā)生缺血性心血管事

18、件和血栓栓塞性血管疾病.其原因可能與下列因素有關(guān): u血小板激活的替代途徑,u阿斯匹林對(duì)血栓素的生物合成不敏感 u藥物間的相互作用,如同時(shí)服用布洛芬 u阿斯匹林劑量過(guò)低 u血小板加速更新 u血小板組份或花生四烯酸代謝酶的基因多態(tài)性,但不可否以的是,阿斯匹林抵抗存在一定群體,在不同人群中,不同的原因?qū)е孪嗤奶卣鹘Y(jié)果,對(duì)于生化阿斯匹林抵抗,因目前大多數(shù)試驗(yàn)缺乏特異性,體外試驗(yàn)結(jié)果是否與體內(nèi)實(shí)際發(fā)生血小板聚集或抑制狀態(tài)相

19、關(guān),還不清楚 一旦發(fā)生阿斯匹林抵抗,只有更換其他抗血小板藥物 物,西洛他唑（cilostazol） 它具有抗血小板聚集和血管擴(kuò)張作用，并能抑制TXA2引起的血小板聚集 浙江(日本)大冢-培達(dá)(Pletaal) 國(guó)產(chǎn)文本-賽活靈,,西洛他唑抑制血小板聚集的作用主要是通過(guò)抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性，使cAMP濃度上升，從而抑制血小板聚集，不僅抑制血小板的二次聚集，對(duì)一次聚集也有抑制作用，且對(duì)血小板

20、聚集有離解作用,,西洛他唑可使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度上升，從而使血管擴(kuò)張，增加末稍動(dòng)脈的血流量 西洛他唑同時(shí)可通過(guò)降低甘油三酯水平，升高HDL-C水平，改善血脂代謝紊亂,,西洛他唑標(biāo)準(zhǔn)治療劑量100mg Bid 約95%～98%的藥物在血漿中結(jié)合，主要通過(guò)腎臟排泄，由細(xì)胞色素P3A4系統(tǒng)代謝，不抑制P450系統(tǒng),,90-202研究：劑量—反應(yīng)研究 該研究是一項(xiàng)在美國(guó)的多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行對(duì)

21、照的臨床試驗(yàn)，為期24周 西洛他唑有兩種給藥劑量： 100mg Bid和50mg Bid與安慰劑進(jìn)行對(duì)比 Arch Intern Med.1999,159:2041-50,,該研究使用固定活動(dòng)平板方法，患者以3.2公里/小時(shí)的速度在12.5度的斜坡上行走，消耗能量大約比一個(gè)人在平地上行走時(shí)要多2～3倍,,結(jié)果◆ 服用西洛他唑50mg Bid患者，最大行走距離要比安慰劑組多38米◆ 服用西洛他

22、唑100mg Bid患者，最大地走距離要比安慰劑組多106米◆ 服用西洛他唑100mg Bid患者，在24周的研究過(guò)程中，任一時(shí)間上最大行走距離和無(wú)痛性行走距離的增加都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,96-202研究：對(duì)比性研究 該研究是在美國(guó)進(jìn)行的對(duì)西洛他唑和己酮可可堿進(jìn)行了比較，采用前瞻、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行對(duì)照研究，共涉及54個(gè)中心，為期24周西洛他唑100mg Bid己酮可可堿400mg tid

23、 Circulation.1998,98:678-86,,結(jié)果◆ 安慰劑組和己酮可可堿組兩組相比，最大行走距離無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義◆ 兩組患者行走距離較基線水平增加了68米◆ 而西洛他唑患者與基線水平相比，行走距離增加了113米,,◆ 服用西洛他唑患者要比安慰劑組和己酮可可堿組高一個(gè)行走坡度， ◆ 西洛他唑組不僅能走得遠(yuǎn)，而且走得高,,西洛他唑副作用中以頭痛、頭昏為主，有時(shí)頭痛是撕烈性的，尤其是老年人.多與一次

24、劑量較大（超過(guò)200mg）或每日劑量較大（超過(guò)300mg）有關(guān)，此藥的治療劑量與出現(xiàn)不良反應(yīng)劑量之間的范圍較小，應(yīng)引起注意,,文獻(xiàn)報(bào)告西洛他唑不宜與紅毒素、奧美拉唑、葡萄柚汁同時(shí)服用，因后三者是細(xì)胞色素酶系統(tǒng)的抑制劑，同時(shí)服用，可能會(huì)增加西洛他唑及其代謝產(chǎn)生的血漿濃度，增加副反應(yīng),,某些抗真菌藥物，如酮康唑也會(huì)對(duì)西洛他唑血漿濃度有影響 西洛他唑禁用于充血性心力衰竭病史的患者，因?yàn)榱姿岫ッ敢种苿?huì)增加心血管死亡率，降低3級(jí)、4級(jí)心

25、衰患者的生存率 Accessed.2000,July,13,硫酸氯吡格雷（Clopidogrel hydrogensulfare ） 抗州賽諾非-波立維（Plavix） 每片75mg 75mg qd 深圳-泰嘉（Talcom） 每片25mg 75mg qd,氯吡格雷為血小板聚集

26、抑制劑，能選擇性抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP和糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集，不影響磷酸二酯酶活性。氯吡格雷通過(guò)不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響,氯吡格雷抑制血小板聚集作用較強(qiáng)，但對(duì)血管平滑肌作用微弱,即血管擴(kuò)張作用較差. 心內(nèi)科常用于冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張或支架置入后長(zhǎng)期服用,,氯吡格雷可增加阿斯匹林對(duì)血小板聚集的抑制效果，故不宜合用，與肝素合用雖無(wú)相互作用，但應(yīng)格外小心

27、肝損害及出血傾向患者慎用，與非甾體抗炎藥合用可能會(huì)增加胃腸出血的危險(xiǎn),氯吡格雷抵抗,定義: 在5~20μmol/L ADP誘導(dǎo)下,氯吡格雷給 藥后抑制血小板聚集與基線時(shí)相比,增長(zhǎng)幅度≤10%,阿司匹林抵抗可伴氯吡格雷抵抗,美國(guó)休斯頓 Methodist DeBakey 心臟中心lev等報(bào)告: ●阿司匹林抵抗者?？砂榘l(fā)氯吡格雷抵抗,因而這類患者在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)后發(fā)生血栓栓塞事件的危險(xiǎn)增加. ●對(duì)于這類患者,應(yīng)用作用于

28、其他位點(diǎn)的抗血小板藥物會(huì)有所裨益,鹽酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride） 安步樂(lè)克（anplag）-日本三菱 是世界上首次開(kāi)發(fā)合成的5-羥色胺(5-HT)受體選擇性拮抗劑，即只拮抗5-HT2，不拮抗5-HT1、5-HT3和5HT4，從而避免了藥物副作用,1948年首次在凝集的血塊里發(fā)現(xiàn)血管收縮樣物質(zhì)，稱作serotonin，即5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine）,Journal of

29、 Biology and Chemietry 1949;180:961-969,5-HT化學(xué)結(jié)構(gòu)：,5-羥色胺（5-HT）的發(fā)現(xiàn),5-HT分子式： C10H12N2O.(COOH)2,,,● 5-HT是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)●在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT主要參與睡眠、鎮(zhèn)痛、嘔吐、體溫調(diào)節(jié)等反應(yīng)●在心血管系統(tǒng)，5-HT主要參與血管收縮、血小板聚集和血管平滑肌細(xì)胞增殖等活動(dòng)●5－HT通過(guò)相應(yīng)的受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),5-HT能藥物的作用和臨

30、床應(yīng)用,安步樂(lè)克通過(guò)拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來(lái)抑制血管強(qiáng)烈收縮 ，同時(shí)拮抗血小板上 5-HT2 受體來(lái)抑制血小板凝集 100mg bid-tid,5-羥色胺的作用及安步樂(lè)克的作用點(diǎn),安步樂(lè)克受體選擇性高,,受體,藥物,與５-HT各種受體進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)(大白鼠)表明:安步樂(lè)克對(duì)５-HT2受體起選擇性拮抗作用,上表是把安步樂(lè)克與５-HT２受體的親和性測(cè)定值設(shè)定為１00時(shí)其它受體的相對(duì)值,丸山惠子等人:J.Pharmacobio-

31、dyn,14,177,1991,,鹽酸沙格雷酯對(duì)血管的雙重作用,①抑制受損血管的收縮,②抑制側(cè)枝血管的收縮,,,,,,,,,,,,,,,改善循環(huán)血流量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,西洛他唑、貝前列腺素、PGI2等擴(kuò)張正常血管,Dual Effect（受損血管＋側(cè)枝血管） ≧血管擴(kuò)張作用,Cohen等報(bào)告，摘除雜種狗冠狀動(dòng)脈，并去除內(nèi)皮細(xì)胞，作成血管切片后放入血小板凝集液中，血管發(fā)生強(qiáng)烈收縮。如事先加入5-HT2拮抗劑

32、，則能抑制血管收縮 結(jié)果發(fā)現(xiàn)使血管收縮的物質(zhì)主要是5-HT,但是，如果血管的內(nèi)皮細(xì)胞沒(méi)有被去除，則不發(fā)生類似的血管收縮反應(yīng) 很清楚的表明，5-HT只對(duì)無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞的血管才具有收縮作用,Heistad等從那些有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和無(wú)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的尸體上取下冠狀動(dòng)脈作輪狀切片，觀察它們對(duì)5-HT的收縮反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)： 有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化者的動(dòng)脈對(duì)5-HT發(fā)生強(qiáng)烈的收縮反應(yīng)，因?yàn)檠軆?nèi)膜遭到病變而損傷 無(wú)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化者

33、的動(dòng)脈對(duì)5-HT無(wú)反應(yīng)，因?yàn)檠軆?nèi)膜是完整的,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象的結(jié)果取決于血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，而動(dòng)脈粥樣硬化破壞了內(nèi)皮細(xì)胞的完整性在5-HT的作用下，導(dǎo)致血管的收縮,血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在5-HT1受體，它受到刺激后可使血管平滑肌舒張 血管平滑肌內(nèi)存在極少的5-HT1受體和主要的5-HT2 受體。5-HT2 受體受到刺激后，可使血管平滑肌收縮 5-HT2受體也存在于血小板，可促使血小板凝集,安步樂(lè)克

34、通過(guò)拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來(lái)抑制血管強(qiáng)烈收縮，同時(shí)拮抗血小板上的5-HT2受體來(lái)抑制血小板凝集，從而達(dá)到抑制血小板凝集和血管擴(kuò)張作用,由于安步樂(lè)克選擇性拮抗5-HT2受體，從而能使慢性動(dòng)脈閉塞等病人所引起的間歇性跛行、冷感、疼痛、潰瘍等缺血性癥狀改善,安步樂(lè)克抑制血小板聚集引起的5-HT釋放反應(yīng),在血小板聚集過(guò)程中由濃染顆粒釋放出的5-羥色胺，會(huì)增強(qiáng)它的血小板聚集。安步樂(lè)克可抑制膠原引起的血小板凝集，且在該濃度下抑制了血小板釋

35、放5-羥色胺。,制血含有標(biāo)記14C的5-羥色胺的家兔血小板，測(cè)定膠原引起血小板聚集及5-羥色胺釋放反應(yīng)。,原啟人 等：Thromb.Heamostas 65:415,1991,安步樂(lè)克對(duì)側(cè)枝循環(huán)的改善作用,結(jié)扎單側(cè)股動(dòng)脈，2-4周后在形成側(cè)枝循環(huán)的大鼠股動(dòng)脈起始部注入5-羥色胺，可觀察到下肢血流減少且有側(cè)枝循環(huán)障礙。安步樂(lè)克具有隨劑量增加而增強(qiáng)的功能，其對(duì)由5-羥色胺引起的下肢側(cè)枝循環(huán)血流量的減少具有改善作用。,用設(shè)置在足底部激光多普勒

36、血流計(jì)測(cè)定下肢流量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,對(duì)側(cè)支循環(huán)障礙型的血流改善作用,血流量,對(duì)照,mean＝S.E.,用藥量,(n=10),(n=5),(n=7),安步樂(lè)克改善紅細(xì)胞過(guò)濾速度,已知?jiǎng)用}硬化閉塞癥患者及血栓閉塞性脈管炎患者的紅細(xì)胞過(guò)濾速度降低，閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，

37、ANPLAG自服藥開(kāi)始之日起就可使紅細(xì)胞變形性指標(biāo)的過(guò)濾速度上升。,各檢查日的給藥后1.5小時(shí)采血，用Reid變法測(cè)定紅細(xì)胞過(guò)濾速度。,,,,,,,,山口 寬，等 臨床醫(yī)藥 7：1235 ，1991,,對(duì)間歇性跛行的臨床報(bào)告,掛札敏裕：Prog. Med., 19, 288, 1999,,,,服藥前,服藥后,,226.3,547.1,p<0.05,1,000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,

38、0,跛行距離（m）,：下肢閉塞性動(dòng)脈硬化癥Fontaine 分類Ⅱ級(jí)且未接受過(guò)治療的患者10例,對(duì)象,：鹽酸沙格雷酯（安步樂(lè)克® ）片100mg 口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、120坡道的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，原則上測(cè)定服藥前與服藥8周后的跛行距離，比較“達(dá)到不能行走狀態(tài)的距離”。,方法,安步樂(lè)克不能通過(guò)血腦屏障，因此不具有直接拮抗中樞的5-HT2 受體的作用，它直接拮抗未梢血管的5-HT2 受體，并通過(guò)抑制血小板釋放5-

39、HT，從而間接地減少血中的5-HT,,,血小板內(nèi)5羥色胺濃度,血漿中5羥色胺濃度,,,,,,,,0,1,2,3,4,対照,PAD患者,２型糖尿病患者,,,,,,0,100,200,300,対照,PAD患者,２型糖尿病患者,,,,,,,,,,,（nmol/109血小板）,（nmol/L）,＊p<0.05,? p<0.02 ? p<0.002 vs 対照,＊,,,?,?,?,外周動(dòng)脈閉塞癥患者血中5-羥色胺濃度,

40、Barradas DS. et al.: Eur J Clin Invest 18(4) 399-404, 1988より作図,,,,,,,,社內(nèi)資料,,以往所用藥物都是單純抑制血小板凝集或單純擴(kuò)張血管,且選擇性不強(qiáng) 安步樂(lè)克具有強(qiáng)大的選擇性抑制血小板聚集作用，同時(shí)又有明確的抑制病變血管收縮的作用,藥物副作用 日本一組報(bào)道，使用安步樂(lè)克3474例，發(fā)生副反應(yīng)95例（2.73%) 皮膚病變（發(fā)疹，搔癢等）0.37% 消化道障

41、礙（惡心、胃痛、腹痛、食欲減退、腹瀉、胃出血等）0.92%,安步樂(lè)克對(duì)PAOD的臨床療效,國(guó)內(nèi)各觀察項(xiàng)目的改善度(n=62）,項(xiàng)目 n顯效良好改善不變惡化良好以上改善以上疼痛 521616191062％98％冷感 571815212158％95％麻木 591313285044

42、％92％潰瘍 157512080％87％間歇跛行 61463120016％67％,,,1997 北京協(xié)和醫(yī)院 北京安貞醫(yī)院,安步樂(lè)克100mgtid 4周,,從本組治療三種疾病78例的臨床效果來(lái)看，間歇性跛行、冷感、疼痛和潰瘍等四個(gè)主要癥狀都有不同程度改善，改善率分別為96.4%、95.6%、88.9%和84.0%,評(píng)價(jià)沙格雷酯對(duì)冠狀動(dòng)脈支 架術(shù)患者再狹窄的

43、作用,安步樂(lè)克降低PTCA手術(shù)后 再狹窄發(fā)生率,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,入選病例：79名患者入選本研究。 入選指征：入選的患者具有穩(wěn)定性心絞痛和有原 發(fā)冠狀動(dòng)脈單支病變，?1支主要冠狀動(dòng) 脈適合進(jìn)行擇期冠狀動(dòng)脈支架治療。初 次診斷性血管造影經(jīng)肉眼判斷腔內(nèi)直徑

44、 <2mm的患者不入選本研究。,4個(gè)中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn),American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,服用和不服用沙格雷酯患者隨訪 冠狀動(dòng)脈造影顯示的再狹窄率,安步樂(lè)克降低PTCA手術(shù)后再狹窄發(fā)生率,,對(duì)照組：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯組：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用時(shí)間：6個(gè)月N=79,American Heart Journal vol 145,Nu

45、mber 3 2003,Hiroaki Iwakuma et al.: Therapeutic Research 22(2), 365-370, 2001,78 例周圍循環(huán)障礙的患者,目的:,藥物: 安步樂(lè)克組 (36 例): 300 mg/day, 培達(dá)組 (42 例): 200 mg/日, 3個(gè) 月西洛他唑治療3個(gè)月之后,,42個(gè)患者中其中20位患者換用安步樂(lè)克 300 日 3個(gè)月.監(jiān)測(cè)項(xiàng)

46、目: 日平均心率, ECG, 日均血壓,方法s:,結(jié)果:,平均心率,換藥后的改變,治療后,治療前,36.160.026.966.792.953.6,63.8 ± 10.054.0 ± 6.967.5 ± 8.372.3 ± 10.567.7 ± 10.674.6 ± 9.7,65.5 ± 11.852.4 ± 4.670.8

47、77; 8.765.1 ± 13.351.4 ± 4.572.0 ± 10.7,安步樂(lè)克組心率 <60 (n=10)心率 ?60 (n=26)西洛他唑組心率 <60 (n=14)心率 ?60 (n=28),心率增加患者比率,每日平均心率,,,,,,,,,,,61.8 ± 10.2160.3 ± 28.9 96.5 ± 17.0414.5 &#

48、177; 30.8126.9 ± 21.8 76.2 ± 10.6,71.1 ± 6.6158.7 ± 31.4 95.7 ± 17.3417.0 ± 27.5125.6 ± 17.9 75.9 ± 14.0,日平均心率PR 間期lQRC durationQTc每日平均收縮壓每日平均舒張壓,使用安步樂(lè)克后,使用西洛他唑期間,,,

49、,,,,,,,,**: p<0.01 (n=20),*: p<0.05, **: p<0.01,**,**,*,*,**,安步樂(lè)克對(duì)心率無(wú)影響.,安步樂(lè)克特點(diǎn),● 抑制血小板聚集● 抑制病變血管收縮● 抑制血管平滑肌增殖● 改善側(cè)枝循環(huán)血流量● 改善紅細(xì)胞變形能力● 副作用發(fā)生率為2.23％，使用安全,安步樂(lè)克概要,[組 成] 安步樂(lè)克®片100mg，1片中含鹽酸

50、 沙格雷酯100mg[效能?效果]改善慢性動(dòng)脈閉塞癥引起的潰瘍、 疼痛及冷感等缺血性諸癥狀[用法?用量] 成人1次100mg，1日3次，飯后口 服，也可隨年齡及癥狀適宜增減[包 裝] 安步樂(lè)克®片100mg：PTP9片,應(yīng)用抗血小板藥注意事項(xiàng),合理選擇適

51、應(yīng)癥警惕阿司匹林、氯吡格雷的抵抗性用藥期間擇期手術(shù)，須提前停藥嚴(yán)重出血需輸血小扳懸液,抗血小板制劑一覽,澤田康文等：月刊薬事　45（3）567-586，2003 做部分修改,7～10天,7～10天（即血小板的壽命,24小時(shí)后達(dá)高峰,不可逆(環(huán)氧化酶被 乙?；?,抑制環(huán)氧化酶,0.4,0.39,阿司匹林,拜阿斯匹靈,10～14天,8～10天(即血小板的壽命),24小時(shí)后達(dá)高峰,可逆(機(jī)理不明),增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶活性；抑制

52、GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合,1.6,2,氯吡格雷,波立維,2天,0.5～1天,3小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰,可逆,抑制血小板磷酸二酯酶活性,18,3,西洛他唑,培達(dá),1天(第二天),12小時(shí),1.5小時(shí)后達(dá)高峰,可逆,抑制5-HT2受體,0.69,0.92,鹽酸沙格雷酯,安步樂(lè)克,停藥-手術(shù)間隔,作用持續(xù)時(shí)間,作用達(dá)到高峰時(shí)間,作用可逆性,主要作用機(jī)理,半衰期(小時(shí)),Tmax(小時(shí)),通用名,品牌,,,,,,,,,,,,,外周動(dòng)脈閉塞

53、癥的基礎(chǔ)治療:抗栓治療,抗血小板治療 抗凝治療,,,血栓,,,改善側(cè)枝循環(huán),抗凝治療,抗凝血藥的種類,間接凝血酶和間接X(jué)a因子抑制劑：普通肝素　低分子肝素，磺達(dá)肝葵鈉直接凝血酶和直接X(jué)a因子抑制劑：水蛭素比伐盧定阿加曲班（諾保思泰）利伐沙班 維生素K抑制劑華法林,肝素（heparin） 是間接凝血酶抑制劑,其抗凝作用須有抗凝血酶（AT）和肝素輔因子-Ⅱ參與，其中AT作用占80%，肝素與A

54、T結(jié)合后，可使AT的作用增強(qiáng)1000～2000倍,普通肝素對(duì)FXa與F Ⅱa最敏感，由于對(duì)Ⅱa因子有明顯抑制作用,故易于出血. 魚精蛋白1mg可中和100u肝素 肝素進(jìn)入血液后與多種血漿蛋白結(jié)合，由此導(dǎo)致肝素抗凝作用不可預(yù)測(cè)和肝素抵抗,肝素的局限性,生物利用度低，劑量-效果的可預(yù)測(cè)性差抗凝效果受AT影響，個(gè)體差異大誘發(fā)血小板減少癥（HIT）及血栓形成綜合征（HITTS）骨質(zhì)疏松癥,,Circulation :2001.103

55、.24,低分子量肝素 它缺乏特定的FⅡa因子結(jié)合位點(diǎn)，因而對(duì)FⅡa因子抑制作用較少,是其出血等并發(fā)癥顯著減少的原因,與普通肝素相比，半衰期長(zhǎng)，是普通肝素的2～3倍，因不與血漿蛋白結(jié)合，使用時(shí)不需凝血相監(jiān)測(cè)，出血副作用小,劑量常以抗活化第X因子單位表示，實(shí)際使用時(shí)按ml/支計(jì)算 如商品名為速避凝的低分子量肝素，0.3ml/支含3075u，0.4ml/支含4100U。 常用量為0.3～0.6ml/d，分二次皮下注射，間隔12

56、小時(shí),世界首創(chuàng)選擇性直接凝血酶抑制劑,諾 保 思 泰,NOVASTAN inj.,阿加曲班制劑1安瓿( 20ml )中含有10mg,®,,,阿加曲班（Argatroban）是由日本三菱化學(xué)和神戶大學(xué)于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制劑,于1990年獲得批準(zhǔn)應(yīng)用臨床 2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療肝素誘發(fā)的血小板減少癥及血栓癥（HIT/HITTS）,阿加曲班(Argatroban) 商品名諾保思泰（

57、Novastan） 是具有選擇性阻斷凝血酶作用的藥物，是根據(jù)凝血酶活性部位的立體結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)的，分子量?jī)H為530. 它是“三腳架”的結(jié)構(gòu) (精氨酸結(jié)構(gòu)、哌啶結(jié)構(gòu) 、喹啉結(jié)構(gòu) ),這種三腳架結(jié)構(gòu)使它同凝血酶的活性部位呈立體性結(jié)合，從而達(dá)到強(qiáng)力的選擇性的阻斷凝血酶活性 阿加曲班作為一個(gè)新型抗凝劑，為臨床應(yīng)用帶來(lái)了全新的選擇,與凝血酶獨(dú)特的結(jié)合方式,阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點(diǎn)結(jié)合，滅活凝血酶.由于其分子量小，能進(jìn)入血栓內(nèi)部，直

58、接滅活己經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，阻止血栓進(jìn)展，改善局部側(cè)支循環(huán). 阿加曲班還調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管收縮，下調(diào)導(dǎo)致炎癥和血栓形成的細(xì)胞因子,傳統(tǒng)所用抗凝劑均為間接凝血酶抑制劑，如肝素、低分子量肝素、華法林等，通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合而使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生戒，其作用的發(fā)揮依賴抗凝血酶，其凝血效果和安全性相對(duì)不可預(yù)測(cè)，在臨床應(yīng)用中存在一定風(fēng)險(xiǎn),而阿加曲班選擇性作用于凝血酶，抗凝效果和安全性可以預(yù)測(cè)，其抗凝機(jī)制不會(huì)干擾血小板正常功能

59、，對(duì)正常凝血功能影響小，不增加出血風(fēng)險(xiǎn),阿加曲班和凝血酶的結(jié)合完全可逆，停藥后APTT或活化的凝血時(shí)間(ACT)在2-4h內(nèi)恢復(fù)正常.清除半衰期為39-51min，不受年齡、性別、和腎功能的影響，即便過(guò)量也能很快恢復(fù)自然凝血功能,代謝,松澤修等：藥理與治療，14，1113（1986）,阿加曲班在肝臟代謝，通過(guò)膽汁和糞便排出，腎功能不全時(shí)不需減量，但肝功能不全的患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量,阿加曲班無(wú)免疫原性，與肝素抗體沒(méi)有任何交叉反應(yīng)

60、 阿加曲班不產(chǎn)生任何中和或非中和抗體，效價(jià)恒定 一般情況下用藥過(guò)程中無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整,阿加曲班與常用藥物(包括阿斯匹林)之間不產(chǎn)生相互作用和干擾，合并用藥不需要進(jìn)行劑量調(diào)整 阿加曲班與華法林同時(shí)應(yīng)用，可使INR明顯延長(zhǎng)，此時(shí)，阿加曲班的劑量應(yīng)適當(dāng)減小，當(dāng)INR超過(guò)4，應(yīng)停止使用,適 應(yīng) 癥,對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥（Buerger病、閉塞性動(dòng)脈硬化癥和糖尿病足等）患者的間歇性跛行、冷感、靜息痛及肢體潰瘍等癥狀的改善,用法

61、用量 每安瓿10mg 每日用量20mg 使用時(shí)10mg加生理鹽水250ml 3h滴完 兩次間隔時(shí)間不能少于6h 但應(yīng)視年齡、癥狀不同、適當(dāng)?shù)卦鰷p藥量,抗凝藥物比較,阿加曲班的作用特點(diǎn),● 分子量小● 無(wú)抗原性● 半衰期短● 臨床易于監(jiān)控● 抗凝作用可逆，使用安全● 不影響腎功能,阿加曲班(諾保思泰)促進(jìn)血栓溶解,血漿凝血塊的溶解時(shí)間(分),(um),(Uml),*: P<0.05

62、**: p<0.01,*,**,諾保思泰,肝素,給含有人血漿及tPA的反應(yīng)液中加入CaCL2溶液產(chǎn)生血漿凝血塊后,測(cè)定凝血塊完全溶解后的時(shí)間,0 0.10 0.30 0 0.01 0.03,對(duì)凝血塊內(nèi)凝血酶的影響,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,（

63、nM）,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,對(duì)凝血塊內(nèi)凝血酶的影響,皮膚微循環(huán)血流量的增加,杉原浩等：醫(yī)學(xué)和藥學(xué) 31，811（1994）,對(duì) 象：閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者8例使用方法：用葡萄糖500mL稀釋諾保思泰10mg，1日2次，1次2小時(shí)靜脈滴注。結(jié) 果：用激光血流儀，在上午諾保思泰滴注完畢后1小時(shí)測(cè)定右

64、足背部的皮膚微循環(huán)血流量，發(fā)現(xiàn)在使用2周后開(kāi)始有明顯增加。不良反應(yīng)：所有患者未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。,ABI值的改善,赤速道等：醫(yī)學(xué)和藥學(xué) 30，409（1993）,ABI=踝部動(dòng)脈血壓/ 同側(cè)上臂肱動(dòng)脈血壓,用法用量：諾保思泰10mg，每日1次，每次2-3小時(shí)靜點(diǎn),北京協(xié)和醫(yī)院，北京安貞醫(yī)院 1999,總體有效率（中國(guó)）,有效改善下肢潰瘍(中國(guó)),北京協(xié)和醫(yī)院、安貞醫(yī)院1999,,ASO患者PTA術(shù)后的抗凝療法,,東京大學(xué) 第二內(nèi)科

65、 東丸貴信,,對(duì) 象：閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者22例,,PTA術(shù),病變部位,,方法：諾保思泰10mg 2次/日，術(shù)后靜點(diǎn)7天,,,,,,,,,ASO患者PTA術(shù)后的抗凝療法,,結(jié) 果：在22個(gè)病變處實(shí)施PTA，有19個(gè)病成功了， 隨訪的17例患者中16例event free, 1例有new lesion 再實(shí)施PTA,22 lesions,3 lesions,2 lesions,1 lesion

66、s,2 lesions,1 lesion,1 lesion,1 lesion,16 lesions,17 lesions,19 lesions,Success,Event free,New lesion PTA,Re-PTA,bypass,Medical,bypass,東京大學(xué) 第二內(nèi)科 東丸貴信,結(jié)論 下肢外周動(dòng)脈硬化閉塞的患者,PTA術(shù)后使用阿加曲班作為抗凝,可獲得滿意的效果,諾保思泰與PGE1

67、聯(lián)合應(yīng)用的療效,整體改善度 ％,,,,,,NOV＋PGE1 NOV PGE1,,52.4％,36.0％,33.3％,,N=90 阿加曲班: 一天2支 PGE1 :一天120ug 療程為3周,梅津壯一等 Prog.Med 16:1439-1449,1996,阿加曲班治療下肢深靜脈血栓的體會(huì),一般資料 時(shí)間：2003，11—2007，1 例數(shù)： 94例 病程大于10天以上。

68、 用其它治療方法無(wú)效者。 凝血功能測(cè)定無(wú)明顯異常者。,莊舜玖 戚紹紅等上海華東醫(yī)院 2007,：,治療方法沖擊療法：阿加曲班20mg靜滴Bid*5天 （d1—d5） 阿加曲班20mg靜滴qd*5天（d6—d10) 一般療法：阿加曲班20mg靜滴qd*10天 （大于70歲嚴(yán)重的心肺疾病患者除外）同時(shí)行凝血功能監(jiān)測(cè),阿加曲班治療下肢深靜

69、脈血栓的體會(huì),莊舜玖 戚紹紅等上海華東醫(yī)院 2007,療效判斷疼痛：顯效：疼痛完全消失。 有效：基本消失。 無(wú)效：無(wú)變化。腫脹：顯效：雙側(cè)周徑相差小于1cm。 有效：大于1cm小于2.5cm。 無(wú)效：大于2.5cm。下肢沉重感： 顯效：下肢沉重感完全消失。 有效：下肢沉重感基本消失。