外周動脈閉塞癥的抗凝及抗血小板治療時德

1、外周動脈閉塞癥的抗凝及抗血小板治療 重慶市血管外科中心重慶醫(yī)科大學附一院血管外科 時 德,周圍動脈閉塞病變的基礎是動脈粥樣硬化,粥樣硬化斑塊在血管內膜不斷擴大, 導致繼發(fā)血栓形成，引起外周動脈管腔狹窄、阻塞、肢體出現(xiàn)血運障礙，臨床上引起冷感、疼痛、間歇性跛行等缺血癥狀,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10

2、.,周圍動脈閉塞癥的病變基礎,正常,輕微損傷,脂質斑塊,粥樣斑塊,纖維斑塊破裂,血栓形成,動脈粥樣硬化演變過程,,血栓形成的始動因素：血小板活化并釋放5－HT，ADP，TXA2等血小板活化物質,5－HT，ADP,TXA2等,,導致血小板聚集及凝血酶活化,動脈閉塞,不完全閉塞,完全閉塞,引用：中村辰男：糖尿病，34，301，1991　　　巖本俊彥：1991年動脈硬化學會　　　日高秀樹：糖尿病，32，195，1989,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,冠脈疾病(CCU)API＜0.75,PAOD,16.5%,37%,35%,,缺血性心臟病,,腦血栓癥,,糖尿病,API＜0.9,動脈搏動單側缺損安靜時血管性雜音APBI≦0.6API＜1.0，并且因運動負荷導致下肢血壓 比肘部血壓低16ｍｍHg以上。,,PAD與其他血管

4、障礙的合并率,周圍血管?。找媸艿街匾?據(jù)美國胸科學會報道：有間歇性跛行癥狀的外周動脈閉塞性疾病（PAD）在60歲以上男性患者患病率為2％～3％，女性為1％～2％無癥狀的PAD是以上數(shù)字的3～4倍。PAD的患病率隨年齡的增長而升高，是心血管病和腦卒中病死率的重要預測因子,,中華內科雜志2006年1月第45卷第1期 Chin J Intern Med,January2006,Vol45,No.1,Dormandy JA, Cre

5、ager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14,心梗和腦卒中的危險 隨ABI的減少而上升,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,x 2.2,,,,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 數(shù)（ABI）,危險增加,外周動脈疾病嚴重度與生存率的關系,McKenna et al. Atherosclerosis 1991; 87:119-128

6、,,吉川純一ほか、閉塞性動脈硬化癥 診療の手引き、協(xié)和企畫：p20、2000,血管事件腦梗塞　缺血性心臟病,懷疑動脈硬化閉塞癥的患者:建議常規(guī)檢查下肢缺血情況 即常規(guī)檢查ABI,踝肱比值（ABI）,ABI（踝肱比值）：踝部動脈壓與同側上 臂肱動脈壓之比ABI<0.9，檢測閉塞性動脈病的敏感度和特異性近乎95%ABI<0.4，表示

7、有嚴重的閉塞性動脈病而且容易發(fā)生組織缺血,Clin Cardiol 2002; 25: 3 - 10.,徐景星 ·血栓與抗栓酶 慢性周圍動脈閉塞癥 沈陽出版社 1992,PAD病變程度分級,Fontaine分級： I期： 輕微主訴期：自覺皮溫降低，怕冷或輕度麻 木，活動后易疲勞 II期： 間歇性跛行期：病人行走時，肌肉痙攣、疼痛 及疲乏無力，休息后方可繼續(xù)活動

8、 III期：靜息痛期：側枝循環(huán)建立不足，患肢嚴重缺血，休息時也感 到疼痛、麻木、感覺異常。 IV期： 組織壞死期：側枝循環(huán)十分有限，出現(xiàn)營養(yǎng)障礙，皮膚溫度 降低，色澤為暗紫色。逐步發(fā)展為潰瘍、壞疽。,側枝循環(huán)——影響疾病進展的重要因素,血管狹窄和閉塞的過程中，伴有側枝循環(huán)形成。這些側枝雖不能完全改善肢體缺血，但能防止肢體出現(xiàn)急性缺血。如側枝循環(huán)豐富,一般不發(fā)生肢端壞疽如側枝循環(huán)不

9、豐富，代償功能較差，可導致腳趾及腳尖皮膚出現(xiàn)壞死 或壞疽,吳慶華 等國際外科學雜志 2007，34（12）860-861 ）,側支循環(huán)形成存在的意義,目前臨床醫(yī)生對動脈狹窄和閉塞的認識程度已經明顯提高，各種血管再通的手術及腔內治療都在開展，但普遍對側支循環(huán)形成存在的意義重視不夠 正視這些側支循環(huán)的存在，要加強術前、術中對這些側支循環(huán)的辨認和保護意識，并依據(jù)其存在做出合理的治療方案，選擇和設計正確的手術方式有很大的必要性,吳慶華 等國際

10、外科學雜志 2007，34（12）860-861 ）,PAD藥物治療原則,●降低血液黏度●抑制凝血酶活性●抑制血小板聚集●緩解血管痙攣●促進側枝形成●疏通微循環(huán)改善血流量,,徐景星 ·血栓與抗栓酶 慢性周圍動脈閉塞癥 沈陽出版社 1992,PAD患者的血管特點,●血管壁高度障礙（動脈硬化性變化） 多見全身性的動脈內膜高度肥厚及中膜鈣化 ----

11、-血管擴張能力降低●紅細胞變形能力降低、血液性狀的異常（凝血功能亢進、纖溶能力下降、血小板功能亢進） ------凝血激活狀態(tài),抗血小板治療是基礎,外周動脈閉塞癥的非手術藥物 治療,抗血小板治療 　抗凝治療,,,血栓,改善側枝循環(huán),,抗血小板藥 物,由于血小板超微結構、血小板的粘附、聚集和釋放功能，以及花生四烯酸、血栓素、前列腺素的研究進展，使抗血小板藥物

12、在防治血栓形成中取得較好的療效,抗血小板療法應屬于抗凝療法范疇，但目前根據(jù)作用機制，將其單獨列為防治療法之一?？寡“瀵煼ǒ熜Т_切，長期服用出血危險小，無需監(jiān)測,近年來研究表明，血小板在動脈硬化及血栓的發(fā)生過程中起重要作用，抗血小板藥物可改善肢體血管疾病的癥狀。如間歇性跛行、冷感、疼痛、潰瘍,PAD患者抗血小板藥物的應用,應用抗血小板藥物8-12周 - 進行適當鍛煉 ● 多普勒超聲和脈搏容積測定 ● 8-12 周后復診

13、 ● 若抗血小板藥物有效，終生應用2. 若抗血小板藥物應用8-12周無效, ● 血管介入或搭橋手術● 繼續(xù)抗血小板治療 ●每 3-6 月復查彩超 ●必要時降低再次介入治療的門檻,Ohki 2007,常用的抗血小板藥物,● 環(huán)氧化酶抑制劑:阿司匹林● ADP受體拮抗劑：抵克立得、氯吡格雷(波立維)● 5-羥色胺2受體拮抗劑：沙格雷酯(安步樂克) 具有明顯的改善側枝循環(huán)，抑制血小板聚集及血管平滑肌增殖的

14、作用● 磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑(培達) 抗血小板作用及擴張血管作用,多種藥物的抗血小板作用,Signal Transduction Therapy,安步樂克,抵克力得,西洛他唑,,切應力,serotonin,ADP,epinephrine,collagen,thrombin,TXA2,SignalTransduction,aspirin,release,vWF,fibrinogen,GP II b/IIa antagon

15、ist,GP II b/IIa complex(Fibrinogen receptor),PDGF etc.,,,,,阿斯匹林（aspirin） 抑制血小板膜上的磷脂酶，使環(huán)氧化酶乙酰化, 并抑制TXA2合成酶三個環(huán)節(jié)，從而阻斷TXA2合成 ，抑制血小板聚集,一次服用阿斯匹林325mg，可抑制血小板大約90%的環(huán)氧化酶活性. 由于血小板是無核細胞，不能重新合成環(huán)氧化酶，故阿斯匹林對環(huán)氧化酶的抑制是不可逆的,但血管內皮細胞的環(huán)氧化

16、酶對阿斯匹林的敏感性要比血小板低，且服用6h后大約60%酶的活性己經恢復 因此，國內外學者提示：阿斯匹林不足以防止血管重建術后吻合口的血栓形成,腸溶阿斯匹林（拜阿）使用劑量為100～325mg qd,主要是預防高?；颊哐ㄐ纬?，但作用較弱，不能預防血管吻合術后吻合口的血栓形成，亦不能防止介入治療（球囊擴張或支架置入）后的血栓形成,阿斯匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有著廣泛的作用. 研究表明,它用于心腦血管疾病高?；颊?可

17、使 u心腦血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低25%,u動脈栓塞事件降低48%u肺栓塞減少67%u深靜脈血栓形成減少23%,但阿斯匹林的抗血小板作用存在個體差異，有的患者盡管長期服用常規(guī)劑量（75-325mg/d),但實驗室檢測卻發(fā)現(xiàn)其血小板聚集能力未被有效抑制,有的患者仍發(fā)生血栓栓塞事件,這些患者可能存在阿斯匹林抵抗,前者稱為生化阿斯匹林抵抗,后者稱臨床阿斯匹林抵抗.,臨床阿斯匹林抵抗指阿斯匹林不能使患者免于發(fā)生缺血性心血管事

18、件和血栓栓塞性血管疾病.其原因可能與下列因素有關: u血小板激活的替代途徑,u阿斯匹林對血栓素的生物合成不敏感 u藥物間的相互作用,如同時服用布洛芬 u阿斯匹林劑量過低 u血小板加速更新 u血小板組份或花生四烯酸代謝酶的基因多態(tài)性,但不可否以的是,阿斯匹林抵抗存在一定群體,在不同人群中,不同的原因導致相同的特征結果,對于生化阿斯匹林抵抗,因目前大多數(shù)試驗缺乏特異性,體外試驗結果是否與體內實際發(fā)生血小板聚集或抑制狀態(tài)相

19、關,還不清楚 一旦發(fā)生阿斯匹林抵抗,只有更換其他抗血小板藥物 物,西洛他唑（cilostazol） 它具有抗血小板聚集和血管擴張作用，并能抑制TXA2引起的血小板聚集 浙江(日本)大冢-培達(Pletaal) 國產文本-賽活靈,,西洛他唑抑制血小板聚集的作用主要是通過抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性，使cAMP濃度上升，從而抑制血小板聚集，不僅抑制血小板的二次聚集，對一次聚集也有抑制作用，且對血小板

20、聚集有離解作用,,西洛他唑可使血管平滑肌細胞內的cAMP濃度上升，從而使血管擴張，增加末稍動脈的血流量 西洛他唑同時可通過降低甘油三酯水平，升高HDL-C水平，改善血脂代謝紊亂,,西洛他唑標準治療劑量100mg Bid 約95%～98%的藥物在血漿中結合，主要通過腎臟排泄，由細胞色素P3A4系統(tǒng)代謝，不抑制P450系統(tǒng),,90-202研究：劑量—反應研究 該研究是一項在美國的多中心、前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行對

21、照的臨床試驗，為期24周 西洛他唑有兩種給藥劑量： 100mg Bid和50mg Bid與安慰劑進行對比 Arch Intern Med.1999,159:2041-50,,該研究使用固定活動平板方法，患者以3.2公里/小時的速度在12.5度的斜坡上行走，消耗能量大約比一個人在平地上行走時要多2～3倍,,結果◆ 服用西洛他唑50mg Bid患者，最大行走距離要比安慰劑組多38米◆ 服用西洛他

22、唑100mg Bid患者，最大地走距離要比安慰劑組多106米◆ 服用西洛他唑100mg Bid患者，在24周的研究過程中，任一時間上最大行走距離和無痛性行走距離的增加都有統(tǒng)計學意義,,96-202研究：對比性研究 該研究是在美國進行的對西洛他唑和己酮可可堿進行了比較，采用前瞻、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行對照研究，共涉及54個中心，為期24周西洛他唑100mg Bid己酮可可堿400mg tid

23、 Circulation.1998,98:678-86,,結果◆ 安慰劑組和己酮可可堿組兩組相比，最大行走距離無統(tǒng)計學意義◆ 兩組患者行走距離較基線水平增加了68米◆ 而西洛他唑患者與基線水平相比，行走距離增加了113米,,◆ 服用西洛他唑患者要比安慰劑組和己酮可可堿組高一個行走坡度， ◆ 西洛他唑組不僅能走得遠，而且走得高,,西洛他唑副作用中以頭痛、頭昏為主，有時頭痛是撕烈性的，尤其是老年人.多與一次

24、劑量較大（超過200mg）或每日劑量較大（超過300mg）有關，此藥的治療劑量與出現(xiàn)不良反應劑量之間的范圍較小，應引起注意,,文獻報告西洛他唑不宜與紅毒素、奧美拉唑、葡萄柚汁同時服用，因后三者是細胞色素酶系統(tǒng)的抑制劑，同時服用，可能會增加西洛他唑及其代謝產生的血漿濃度，增加副反應,,某些抗真菌藥物，如酮康唑也會對西洛他唑血漿濃度有影響 西洛他唑禁用于充血性心力衰竭病史的患者，因為磷酸二酯酶抑制劑會增加心血管死亡率，降低3級、4級心

25、衰患者的生存率 Accessed.2000,July,13,硫酸氯吡格雷（Clopidogrel hydrogensulfare ） 抗州賽諾非-波立維（Plavix） 每片75mg 75mg qd 深圳-泰嘉（Talcom） 每片25mg 75mg qd,氯吡格雷為血小板聚集

26、抑制劑，能選擇性抑制ADP與血小板受體的結合，隨后抑制激活ADP和糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物，從而抑制血小板的聚集，不影響磷酸二酯酶活性。氯吡格雷通過不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響,氯吡格雷抑制血小板聚集作用較強，但對血管平滑肌作用微弱,即血管擴張作用較差. 心內科常用于冠狀動脈球囊擴張或支架置入后長期服用,,氯吡格雷可增加阿斯匹林對血小板聚集的抑制效果，故不宜合用，與肝素合用雖無相互作用，但應格外小心

27、肝損害及出血傾向患者慎用，與非甾體抗炎藥合用可能會增加胃腸出血的危險,氯吡格雷抵抗,定義: 在5~20μmol/L ADP誘導下,氯吡格雷給 藥后抑制血小板聚集與基線時相比,增長幅度≤10%,阿司匹林抵抗可伴氯吡格雷抵抗,美國休斯頓 Methodist DeBakey 心臟中心lev等報告: ●阿司匹林抵抗者?？砂榘l(fā)氯吡格雷抵抗,因而這類患者在經皮冠脈介入術(PCI)后發(fā)生血栓栓塞事件的危險增加. ●對于這類患者,應用作用于

28、其他位點的抗血小板藥物會有所裨益,鹽酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride） 安步樂克（anplag）-日本三菱 是世界上首次開發(fā)合成的5-羥色胺(5-HT)受體選擇性拮抗劑，即只拮抗5-HT2，不拮抗5-HT1、5-HT3和5HT4，從而避免了藥物副作用,1948年首次在凝集的血塊里發(fā)現(xiàn)血管收縮樣物質，稱作serotonin，即5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine）,Journal of

29、 Biology and Chemietry 1949;180:961-969,5-HT化學結構：,5-羥色胺（5-HT）的發(fā)現(xiàn),5-HT分子式： C10H12N2O.(COOH)2,,,● 5-HT是一種單胺類神經遞質●在中樞神經系統(tǒng)，5-HT主要參與睡眠、鎮(zhèn)痛、嘔吐、體溫調節(jié)等反應●在心血管系統(tǒng)，5-HT主要參與血管收縮、血小板聚集和血管平滑肌細胞增殖等活動●5－HT通過相應的受體發(fā)揮生物學效應,5-HT能藥物的作用和臨

30、床應用,安步樂克通過拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來抑制血管強烈收縮 ，同時拮抗血小板上 5-HT2 受體來抑制血小板凝集 100mg bid-tid,5-羥色胺的作用及安步樂克的作用點,安步樂克受體選擇性高,,受體,藥物,與５-HT各種受體進行結合實驗(大白鼠)表明:安步樂克對５-HT2受體起選擇性拮抗作用,上表是把安步樂克與５-HT２受體的親和性測定值設定為１00時其它受體的相對值,丸山惠子等人:J.Pharmacobio-

31、dyn,14,177,1991,,鹽酸沙格雷酯對血管的雙重作用,①抑制受損血管的收縮,②抑制側枝血管的收縮,,,,,,,,,,,,,,,改善循環(huán)血流量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,西洛他唑、貝前列腺素、PGI2等擴張正常血管,Dual Effect（受損血管＋側枝血管） ≧血管擴張作用,Cohen等報告，摘除雜種狗冠狀動脈，并去除內皮細胞，作成血管切片后放入血小板凝集液中，血管發(fā)生強烈收縮。如事先加入5-HT2拮抗劑

32、，則能抑制血管收縮 結果發(fā)現(xiàn)使血管收縮的物質主要是5-HT,但是，如果血管的內皮細胞沒有被去除，則不發(fā)生類似的血管收縮反應 很清楚的表明，5-HT只對無內皮細胞的血管才具有收縮作用,Heistad等從那些有冠狀動脈粥樣硬化和無冠狀動脈粥樣硬化的尸體上取下冠狀動脈作輪狀切片，觀察它們對5-HT的收縮反應,結果發(fā)現(xiàn)： 有冠狀動脈粥樣硬化者的動脈對5-HT發(fā)生強烈的收縮反應，因為血管內膜遭到病變而損傷 無冠狀動脈粥樣硬化者

33、的動脈對5-HT無反應，因為血管內膜是完整的,進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象的結果取決于血管內皮細胞的完整性，而動脈粥樣硬化破壞了內皮細胞的完整性在5-HT的作用下，導致血管的收縮,血管內皮細胞中存在5-HT1受體，它受到刺激后可使血管平滑肌舒張 血管平滑肌內存在極少的5-HT1受體和主要的5-HT2 受體。5-HT2 受體受到刺激后，可使血管平滑肌收縮 5-HT2受體也存在于血小板，可促使血小板凝集,安步樂克

34、通過拮抗血管平滑肌上的5-HT2受體來抑制血管強烈收縮，同時拮抗血小板上的5-HT2受體來抑制血小板凝集，從而達到抑制血小板凝集和血管擴張作用,由于安步樂克選擇性拮抗5-HT2受體，從而能使慢性動脈閉塞等病人所引起的間歇性跛行、冷感、疼痛、潰瘍等缺血性癥狀改善,安步樂克抑制血小板聚集引起的5-HT釋放反應,在血小板聚集過程中由濃染顆粒釋放出的5-羥色胺，會增強它的血小板聚集。安步樂克可抑制膠原引起的血小板凝集，且在該濃度下抑制了血小板釋

35、放5-羥色胺。,制血含有標記14C的5-羥色胺的家兔血小板，測定膠原引起血小板聚集及5-羥色胺釋放反應。,原啟人 等：Thromb.Heamostas 65:415,1991,安步樂克對側枝循環(huán)的改善作用,結扎單側股動脈，2-4周后在形成側枝循環(huán)的大鼠股動脈起始部注入5-羥色胺，可觀察到下肢血流減少且有側枝循環(huán)障礙。安步樂克具有隨劑量增加而增強的功能，其對由5-羥色胺引起的下肢側枝循環(huán)血流量的減少具有改善作用。,用設置在足底部激光多普勒

36、血流計測定下肢流量,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,對側支循環(huán)障礙型的血流改善作用,血流量,對照,mean＝S.E.,用藥量,(n=10),(n=5),(n=7),安步樂克改善紅細胞過濾速度,已知動脈硬化閉塞癥患者及血栓閉塞性脈管炎患者的紅細胞過濾速度降低，閉塞性動脈硬化癥(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，

37、ANPLAG自服藥開始之日起就可使紅細胞變形性指標的過濾速度上升。,各檢查日的給藥后1.5小時采血，用Reid變法測定紅細胞過濾速度。,,,,,,,,山口 寬，等 臨床醫(yī)藥 7：1235 ，1991,,對間歇性跛行的臨床報告,掛札敏裕：Prog. Med., 19, 288, 1999,,,,服藥前,服藥后,,226.3,547.1,p<0.05,1,000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,

38、0,跛行距離（m）,：下肢閉塞性動脈硬化癥Fontaine 分類Ⅱ級且未接受過治療的患者10例,對象,：鹽酸沙格雷酯（安步樂克® ）片100mg 口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、120坡道的運動負荷試驗，原則上測定服藥前與服藥8周后的跛行距離，比較“達到不能行走狀態(tài)的距離”。,方法,安步樂克不能通過血腦屏障，因此不具有直接拮抗中樞的5-HT2 受體的作用，它直接拮抗未梢血管的5-HT2 受體，并通過抑制血小板釋放5-

39、HT，從而間接地減少血中的5-HT,,,血小板內5羥色胺濃度,血漿中5羥色胺濃度,,,,,,,,0,1,2,3,4,対照,PAD患者,２型糖尿病患者,,,,,,0,100,200,300,対照,PAD患者,２型糖尿病患者,,,,,,,,,,,（nmol/109血小板）,（nmol/L）,＊p<0.05,? p<0.02 ? p<0.002 vs 対照,＊,,,?,?,?,外周動脈閉塞癥患者血中5-羥色胺濃度,

40、Barradas DS. et al.: Eur J Clin Invest 18(4) 399-404, 1988より作図,,,,,,,,社內資料,,以往所用藥物都是單純抑制血小板凝集或單純擴張血管,且選擇性不強 安步樂克具有強大的選擇性抑制血小板聚集作用，同時又有明確的抑制病變血管收縮的作用,藥物副作用 日本一組報道，使用安步樂克3474例，發(fā)生副反應95例（2.73%) 皮膚病變（發(fā)疹，搔癢等）0.37% 消化道障

41、礙（惡心、胃痛、腹痛、食欲減退、腹瀉、胃出血等）0.92%,安步樂克對PAOD的臨床療效,國內各觀察項目的改善度(n=62）,項目 n顯效良好改善不變惡化良好以上改善以上疼痛 521616191062％98％冷感 571815212158％95％麻木 591313285044

42、％92％潰瘍 157512080％87％間歇跛行 61463120016％67％,,,1997 北京協(xié)和醫(yī)院 北京安貞醫(yī)院,安步樂克100mgtid 4周,,從本組治療三種疾病78例的臨床效果來看，間歇性跛行、冷感、疼痛和潰瘍等四個主要癥狀都有不同程度改善，改善率分別為96.4%、95.6%、88.9%和84.0%,評價沙格雷酯對冠狀動脈支 架術患者再狹窄的

43、作用,安步樂克降低PTCA手術后 再狹窄發(fā)生率,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,入選病例：79名患者入選本研究。 入選指征：入選的患者具有穩(wěn)定性心絞痛和有原 發(fā)冠狀動脈單支病變，?1支主要冠狀動 脈適合進行擇期冠狀動脈支架治療。初 次診斷性血管造影經肉眼判斷腔內直徑

44、 <2mm的患者不入選本研究。,4個中心、前瞻性、隨機、對照試驗,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,服用和不服用沙格雷酯患者隨訪 冠狀動脈造影顯示的再狹窄率,安步樂克降低PTCA手術后再狹窄發(fā)生率,,對照組：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯組：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用時間：6個月N=79,American Heart Journal vol 145,Nu

45、mber 3 2003,Hiroaki Iwakuma et al.: Therapeutic Research 22(2), 365-370, 2001,78 例周圍循環(huán)障礙的患者,目的:,藥物: 安步樂克組 (36 例): 300 mg/day, 培達組 (42 例): 200 mg/日, 3個 月西洛他唑治療3個月之后,,42個患者中其中20位患者換用安步樂克 300 日 3個月.監(jiān)測項

46、目: 日平均心率, ECG, 日均血壓,方法s:,結果:,平均心率,換藥后的改變,治療后,治療前,36.160.026.966.792.953.6,63.8 ± 10.054.0 ± 6.967.5 ± 8.372.3 ± 10.567.7 ± 10.674.6 ± 9.7,65.5 ± 11.852.4 ± 4.670.8

47、77; 8.765.1 ± 13.351.4 ± 4.572.0 ± 10.7,安步樂克組心率 <60 (n=10)心率 ?60 (n=26)西洛他唑組心率 <60 (n=14)心率 ?60 (n=28),心率增加患者比率,每日平均心率,,,,,,,,,,,61.8 ± 10.2160.3 ± 28.9 96.5 ± 17.0414.5 &#

48、177; 30.8126.9 ± 21.8 76.2 ± 10.6,71.1 ± 6.6158.7 ± 31.4 95.7 ± 17.3417.0 ± 27.5125.6 ± 17.9 75.9 ± 14.0,日平均心率PR 間期lQRC durationQTc每日平均收縮壓每日平均舒張壓,使用安步樂克后,使用西洛他唑期間,,,

49、,,,,,,,,**: p<0.01 (n=20),*: p<0.05, **: p<0.01,**,**,*,*,**,安步樂克對心率無影響.,安步樂克特點,● 抑制血小板聚集● 抑制病變血管收縮● 抑制血管平滑肌增殖● 改善側枝循環(huán)血流量● 改善紅細胞變形能力● 副作用發(fā)生率為2.23％，使用安全,安步樂克概要,[組 成] 安步樂克®片100mg，1片中含鹽酸

50、 沙格雷酯100mg[效能?效果]改善慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、 疼痛及冷感等缺血性諸癥狀[用法?用量] 成人1次100mg，1日3次，飯后口 服，也可隨年齡及癥狀適宜增減[包 裝] 安步樂克®片100mg：PTP9片,應用抗血小板藥注意事項,合理選擇適

51、應癥警惕阿司匹林、氯吡格雷的抵抗性用藥期間擇期手術，須提前停藥嚴重出血需輸血小扳懸液,抗血小板制劑一覽,澤田康文等：月刊薬事　45（3）567-586，2003 做部分修改,7～10天,7～10天（即血小板的壽命,24小時后達高峰,不可逆(環(huán)氧化酶被 乙?；?,抑制環(huán)氧化酶,0.4,0.39,阿司匹林,拜阿斯匹靈,10～14天,8～10天(即血小板的壽命),24小時后達高峰,可逆(機理不明),增強腺苷酸環(huán)化酶活性；抑制

52、GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合,1.6,2,氯吡格雷,波立維,2天,0.5～1天,3小時內達高峰,可逆,抑制血小板磷酸二酯酶活性,18,3,西洛他唑,培達,1天(第二天),12小時,1.5小時后達高峰,可逆,抑制5-HT2受體,0.69,0.92,鹽酸沙格雷酯,安步樂克,停藥-手術間隔,作用持續(xù)時間,作用達到高峰時間,作用可逆性,主要作用機理,半衰期(小時),Tmax(小時),通用名,品牌,,,,,,,,,,,,,外周動脈閉塞

53、癥的基礎治療:抗栓治療,抗血小板治療 抗凝治療,,,血栓,,,改善側枝循環(huán),抗凝治療,抗凝血藥的種類,間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑：普通肝素　低分子肝素，磺達肝葵鈉直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑：水蛭素比伐盧定阿加曲班（諾保思泰）利伐沙班 維生素K抑制劑華法林,肝素（heparin） 是間接凝血酶抑制劑,其抗凝作用須有抗凝血酶（AT）和肝素輔因子-Ⅱ參與，其中AT作用占80%，肝素與A

54、T結合后，可使AT的作用增強1000～2000倍,普通肝素對FXa與F Ⅱa最敏感，由于對Ⅱa因子有明顯抑制作用,故易于出血. 魚精蛋白1mg可中和100u肝素 肝素進入血液后與多種血漿蛋白結合，由此導致肝素抗凝作用不可預測和肝素抵抗,肝素的局限性,生物利用度低，劑量-效果的可預測性差抗凝效果受AT影響，個體差異大誘發(fā)血小板減少癥（HIT）及血栓形成綜合征（HITTS）骨質疏松癥,,Circulation :2001.103

55、.24,低分子量肝素 它缺乏特定的FⅡa因子結合位點，因而對FⅡa因子抑制作用較少,是其出血等并發(fā)癥顯著減少的原因,與普通肝素相比，半衰期長，是普通肝素的2～3倍，因不與血漿蛋白結合，使用時不需凝血相監(jiān)測，出血副作用小,劑量常以抗活化第X因子單位表示，實際使用時按ml/支計算 如商品名為速避凝的低分子量肝素，0.3ml/支含3075u，0.4ml/支含4100U。 常用量為0.3～0.6ml/d，分二次皮下注射，間隔12

56、小時,世界首創(chuàng)選擇性直接凝血酶抑制劑,諾 保 思 泰,NOVASTAN inj.,阿加曲班制劑1安瓿( 20ml )中含有10mg,®,,,阿加曲班（Argatroban）是由日本三菱化學和神戶大學于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制劑,于1990年獲得批準應用臨床 2000年被FDA批準用于治療肝素誘發(fā)的血小板減少癥及血栓癥（HIT/HITTS）,阿加曲班(Argatroban) 商品名諾保思泰（

57、Novastan） 是具有選擇性阻斷凝血酶作用的藥物，是根據(jù)凝血酶活性部位的立體結構而設計的，分子量僅為530. 它是“三腳架”的結構 (精氨酸結構、哌啶結構 、喹啉結構 ),這種三腳架結構使它同凝血酶的活性部位呈立體性結合，從而達到強力的選擇性的阻斷凝血酶活性 阿加曲班作為一個新型抗凝劑，為臨床應用帶來了全新的選擇,與凝血酶獨特的結合方式,阿加曲班直接與凝血酶的催化活性位點結合，滅活凝血酶.由于其分子量小，能進入血栓內部，直

58、接滅活己經與纖維蛋白結合的凝血酶，阻止血栓進展，改善局部側支循環(huán). 阿加曲班還調節(jié)內皮細胞功能，抑制血管收縮，下調導致炎癥和血栓形成的細胞因子,傳統(tǒng)所用抗凝劑均為間接凝血酶抑制劑，如肝素、低分子量肝素、華法林等，通過與抗凝血酶結合而使凝血酶滅活或抑制凝血酶的生戒，其作用的發(fā)揮依賴抗凝血酶，其凝血效果和安全性相對不可預測，在臨床應用中存在一定風險,而阿加曲班選擇性作用于凝血酶，抗凝效果和安全性可以預測，其抗凝機制不會干擾血小板正常功能

59、，對正常凝血功能影響小，不增加出血風險,阿加曲班和凝血酶的結合完全可逆，停藥后APTT或活化的凝血時間(ACT)在2-4h內恢復正常.清除半衰期為39-51min，不受年齡、性別、和腎功能的影響，即便過量也能很快恢復自然凝血功能,代謝,松澤修等：藥理與治療，14，1113（1986）,阿加曲班在肝臟代謝，通過膽汁和糞便排出，腎功能不全時不需減量，但肝功能不全的患者應加強監(jiān)測，并適當減量,阿加曲班無免疫原性，與肝素抗體沒有任何交叉反應

60、 阿加曲班不產生任何中和或非中和抗體，效價恒定 一般情況下用藥過程中無需進行劑量調整,阿加曲班與常用藥物(包括阿斯匹林)之間不產生相互作用和干擾，合并用藥不需要進行劑量調整 阿加曲班與華法林同時應用，可使INR明顯延長，此時，阿加曲班的劑量應適當減小，當INR超過4，應停止使用,適 應 癥,對慢性動脈閉塞癥（Buerger病、閉塞性動脈硬化癥和糖尿病足等）患者的間歇性跛行、冷感、靜息痛及肢體潰瘍等癥狀的改善,用法

61、用量 每安瓿10mg 每日用量20mg 使用時10mg加生理鹽水250ml 3h滴完 兩次間隔時間不能少于6h 但應視年齡、癥狀不同、適當?shù)卦鰷p藥量,抗凝藥物比較,阿加曲班的作用特點,● 分子量小● 無抗原性● 半衰期短● 臨床易于監(jiān)控● 抗凝作用可逆，使用安全● 不影響腎功能,阿加曲班(諾保思泰)促進血栓溶解,血漿凝血塊的溶解時間(分),(um),(Uml),*: P<0.05

62、**: p<0.01,*,**,諾保思泰,肝素,給含有人血漿及tPA的反應液中加入CaCL2溶液產生血漿凝血塊后,測定凝血塊完全溶解后的時間,0 0.10 0.30 0 0.01 0.03,對凝血塊內凝血酶的影響,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,（

63、nM）,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,對凝血塊內凝血酶的影響,皮膚微循環(huán)血流量的增加,杉原浩等：醫(yī)學和藥學 31，811（1994）,對 象：閉塞性動脈硬化癥患者8例使用方法：用葡萄糖500mL稀釋諾保思泰10mg，1日2次，1次2小時靜脈滴注。結 果：用激光血流儀，在上午諾保思泰滴注完畢后1小時測定右

64、足背部的皮膚微循環(huán)血流量，發(fā)現(xiàn)在使用2周后開始有明顯增加。不良反應：所有患者未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。,ABI值的改善,赤速道等：醫(yī)學和藥學 30，409（1993）,ABI=踝部動脈血壓/ 同側上臂肱動脈血壓,用法用量：諾保思泰10mg，每日1次，每次2-3小時靜點,北京協(xié)和醫(yī)院，北京安貞醫(yī)院 1999,總體有效率（中國）,有效改善下肢潰瘍(中國),北京協(xié)和醫(yī)院、安貞醫(yī)院1999,,ASO患者PTA術后的抗凝療法,,東京大學 第二內科

65、 東丸貴信,,對 象：閉塞性動脈硬化癥患者22例,,PTA術,病變部位,,方法：諾保思泰10mg 2次/日，術后靜點7天,,,,,,,,,ASO患者PTA術后的抗凝療法,,結 果：在22個病變處實施PTA，有19個病成功了， 隨訪的17例患者中16例event free, 1例有new lesion 再實施PTA,22 lesions,3 lesions,2 lesions,1 lesion

66、s,2 lesions,1 lesion,1 lesion,1 lesion,16 lesions,17 lesions,19 lesions,Success,Event free,New lesion PTA,Re-PTA,bypass,Medical,bypass,東京大學 第二內科 東丸貴信,結論 下肢外周動脈硬化閉塞的患者,PTA術后使用阿加曲班作為抗凝,可獲得滿意的效果,諾保思泰與PGE1

67、聯(lián)合應用的療效,整體改善度 ％,,,,,,NOV＋PGE1 NOV PGE1,,52.4％,36.0％,33.3％,,N=90 阿加曲班: 一天2支 PGE1 :一天120ug 療程為3周,梅津壯一等 Prog.Med 16:1439-1449,1996,阿加曲班治療下肢深靜脈血栓的體會,一般資料 時間：2003，11—2007，1 例數(shù)： 94例 病程大于10天以上。

68、 用其它治療方法無效者。 凝血功能測定無明顯異常者。,莊舜玖 戚紹紅等上海華東醫(yī)院 2007,：,治療方法沖擊療法：阿加曲班20mg靜滴Bid*5天 （d1—d5） 阿加曲班20mg靜滴qd*5天（d6—d10) 一般療法：阿加曲班20mg靜滴qd*10天 （大于70歲嚴重的心肺疾病患者除外）同時行凝血功能監(jiān)測,阿加曲班治療下肢深靜

69、脈血栓的體會,莊舜玖 戚紹紅等上海華東醫(yī)院 2007,療效判斷疼痛：顯效：疼痛完全消失。 有效：基本消失。 無效：無變化。腫脹：顯效：雙側周徑相差小于1cm。 有效：大于1cm小于2.5cm。 無效：大于2.5cm。下肢沉重感： 顯效：下肢沉重感完全消失。 有效：下肢沉重感基本消失。