期臨床試驗(yàn)實(shí)施要點(diǎn)

1、Ⅱ、Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施要點(diǎn),新藥分類,國內(nèi)外均未上市者（1、2類）仿制藥（3、4、5類）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料或制劑（6類）,新藥的臨床研究,新藥的臨床研究,包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)新藥注冊申請應(yīng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、臨床試驗(yàn)， Ⅳ期在上市后進(jìn)行Ⅱ期：治療作用初步評價，探索性研究目標(biāo)適應(yīng)癥患者中的治療作用和安全性，對新藥有效性、安全性作出初步評價及為Ⅲ期臨床提供治療方案，研究設(shè)計可多種多樣，也可隨機(jī)盲法Ⅲ期：確證性臨床試驗(yàn)，

2、進(jìn)一步對目標(biāo)適應(yīng)癥患者中的治療作用和安全性進(jìn)行評價，開展多中心臨床試驗(yàn)，有符合統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量，隨機(jī)盲法試驗(yàn),臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備和必要條件,進(jìn)行臨床試驗(yàn)要有充分的科學(xué)依據(jù)目的、要解決的問題對受試者和公眾健康受益和風(fēng)險的考慮預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害方法必須符合科學(xué)和倫理要求,試驗(yàn)開始前的準(zhǔn)備及必要條件,臨床試驗(yàn)單位符合GCP的資格要求具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備所有研究者應(yīng)具備 承擔(dān)該試驗(yàn)的專業(yè)特長

3、 資格：任職和行醫(yī) 經(jīng)過培訓(xùn)PI+ 熟悉臨床試驗(yàn)方法和經(jīng)驗(yàn) 有權(quán)支配人員及設(shè)備,試驗(yàn)開始前申辦者需提供,國家食品藥品監(jiān)督管理局批件研究者手冊 臨床前研究資料 已完成或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有效性和安全性資料試驗(yàn)用藥品制備符合GMP試驗(yàn)用藥質(zhì)量檢驗(yàn)報告 （生物制品、血液制品：中檢所）,試驗(yàn)開始前工作安排,臨床協(xié)作會議 臨床試驗(yàn)方案的討論和確定有關(guān)文件送倫理

4、委員會審批研究者與申辦者簽訂合同試驗(yàn)用藥品及相關(guān)物品的準(zhǔn)備,臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容,題目臨床試驗(yàn)背景和試驗(yàn)?zāi)康纳贽k者名稱和地址，研究者姓名，資格和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所試驗(yàn)設(shè)計類型，隨機(jī)化方法和設(shè)盲水平受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理要達(dá)到預(yù)期目的所需的病例數(shù),臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容,給藥方案擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析臨床試驗(yàn)用藥，包括對照藥、安慰劑的登記和使用記錄、

5、遞送、發(fā)放方式及儲藏條件的制度臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施，制定流程圖中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析,臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容,受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法，處理措施以及隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法、緊急情況下何人破盲和破盲方法和規(guī)定統(tǒng)計分析計劃、統(tǒng)計數(shù)據(jù)集的定義

6、和選擇數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證,臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容,試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)預(yù)期進(jìn)度和完成日期試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定參考文獻(xiàn),臨床試驗(yàn)方案的修改,在臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案提出修改，并報倫理委員會審批，批準(zhǔn)后方可按修改方案進(jìn)行臨床試驗(yàn),對照治療的類型,安慰劑對照沒有治療對照不同劑量治療對照活性治療對照,安慰劑對照設(shè)計,使用安慰劑對照組，并不說

7、明安慰劑組是不需要治療的在許多安慰劑對照試驗(yàn)中，新的治療和安慰劑都加到普通的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中可以考慮不均衡的隨機(jī)化（如2：1）,何時使用安慰劑,研究所涉及的病癥無有效治療手段時研究所涉及的病癥有效治療手段，但： 標(biāo)準(zhǔn)治療方案具有嚴(yán)重的毒性作用以至許多患者 拒絕接受 研究無嚴(yán)重傷害、為非強(qiáng)制性且患者被完全告知 可能的治療方案及延遲治療的后果,沒有治療對照,將受試者隨機(jī)分配到試

8、驗(yàn)治療，或不分配到研究治療研究人員對治療分配不是設(shè)盲的，這種設(shè)計僅適用于： 難于或不可能實(shí)現(xiàn)雙盲時（如治療有容易識別的毒性） 對研究終點(diǎn)的客觀性有理性的信心 試驗(yàn)的結(jié)果不可能為非盲問題所影響時,劑量—反應(yīng)對照,將受試者隨機(jī)化到幾個固定劑量組之一受試者可以開始使用固定劑量，或逐漸升高至該劑量，但僅根據(jù)最終劑量進(jìn)行預(yù)期的組間比較劑量—反應(yīng)試驗(yàn)通常是雙盲的可能包括一種安慰劑（零劑量）

9、和/或活性對照,劑量—反應(yīng)對照,下述情況不推薦劑量—反應(yīng)對照： 已知現(xiàn)有的治療方案可有效地防止死亡或不可逆病變； 將受試者故意隨機(jī)化到亞有效低劑量對照治療方案并不 比將其隨機(jī)化至安慰劑治療方案的倫理學(xué)適用性更高劑量—反應(yīng)對照可用于： 病癥較不嚴(yán)重或 毒性相對于其益處相當(dāng)大,活性對照,將受試者隨機(jī)分配到試驗(yàn)治療組，或分配到活性對照治療組就表明效果的方式而言，活性對照試驗(yàn)

10、可以有兩種截然不同的目的： 通過表明試驗(yàn)治療對活性治療的優(yōu)越性而表明其效果 通過表明其與已知有效的治療一樣好而表明其效果問題的關(guān)鍵在于試驗(yàn)是否能區(qū)分有效治療與較差效果治療或無效治療,試驗(yàn)開始,中心啟動會試驗(yàn)方案試驗(yàn)流程圖相關(guān)GCP培訓(xùn)人員分工,試驗(yàn)進(jìn)行中,知情同意數(shù)據(jù)的采集與管理 原始資料記錄病例報告表記錄 不良事件和嚴(yán)重不良事件 試驗(yàn)藥品管理,知情同意,知情同意書須獲得倫理委員會的批準(zhǔn)研究

11、者必須向受試者提供有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況。通過告知和解釋，回答他們提出的問題，保證每個人理解每項(xiàng)程序向受試者提供的信息必須以適合個體理解水平的語言和文字來表達(dá)。給予受試者足夠的時間考慮以做出決定。通過培訓(xùn)，研究者要對研究有充分了解，并能回答可能的受試者的提問,知情同意書,經(jīng)充分和詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲得受試者自愿參加的知情同意書。由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者在知情同意書上簽名并注明

12、日期。對無行為能力的對象，原則上不作為受試者，除非該研究對于所代表的人群的健康是必須的，同時應(yīng)由其法定監(jiān)護(hù)人簽名并注明日期。如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)用藥品的重要信息則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意。,數(shù)據(jù)的采集與管理,數(shù)據(jù)采集的要求 及時、完整、準(zhǔn)確保障措施 責(zé)任與態(tài)度、加強(qiáng)培訓(xùn)、防止錯漏 改錯方式、監(jiān)督與監(jiān)查,數(shù)據(jù)的采集與管理,數(shù)據(jù)記錄要求基本要求：真實(shí)、及時、準(zhǔn)確、完整

13、，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)按照試驗(yàn)方案，逐項(xiàng)詳細(xì)記錄，不能留空項(xiàng)。如需修改，只能劃線不能涂蓋，旁注改后的數(shù)據(jù)，說明理由、簽名并注明日期對于自覺癥狀的描述要客觀，對于客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時點(diǎn)、間隔和方法進(jìn)行觀察或檢測，并按檢測日期先后粘貼檢驗(yàn)原始報告單。對臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)。,數(shù)據(jù)的采集與管理,數(shù)據(jù)管理研究者、研究負(fù)責(zé)人對原始病案數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整、準(zhǔn)確負(fù)責(zé)，監(jiān)查員負(fù)責(zé)對此進(jìn)行審核各試驗(yàn)中心機(jī)構(gòu)

14、辦公室和檔案室負(fù)責(zé)對本機(jī)構(gòu)完成的試驗(yàn)病例的病案歸檔數(shù)據(jù)錄入員與數(shù)據(jù)分析員對CRF和數(shù)據(jù)庫錄入的正確性負(fù)責(zé)研究者應(yīng)確保任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確而完整地記錄于病例報告表上，記錄者應(yīng)在表上簽名,原始資料記錄,記錄要求建立對原始資料記錄的要求，提供記錄格式原始資料由完成的研究者簽字并注明日期文件的每一頁均應(yīng)有受試者的姓名和試驗(yàn)編號。 記錄不得使用鉛筆，記錄用字規(guī)范，字跡工整。 記錄需真實(shí)、及時、準(zhǔn)確、完整，不得隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)

15、，更不得偽造、編造數(shù)據(jù)。所有的病例報告表上記錄的信息和數(shù)據(jù)，均應(yīng)在原始資料中有相應(yīng)一致的記錄,原始資料記錄,記錄內(nèi)容1受試者病史、身體狀況、目前的疾病、伴隨用藥受試者簽署知情同意書的說明臨床試驗(yàn)的名稱和/或試驗(yàn)方案編碼試驗(yàn)方案要求受試者訪問的日期執(zhí)行臨床試驗(yàn)要求的各種檢查和步驟，包括檢查的日期和結(jié)果,原始資料記錄,記錄內(nèi)容2任何不良事件和研究過程中受試者報告的問題等受試者應(yīng)用試驗(yàn)藥品治療的數(shù)量試驗(yàn)中伴隨用藥或治療任何

16、有關(guān)臨床試驗(yàn)的額外信息。如意外發(fā)生的事件包括藥品的丟失或受試者拒絕依從方案的要求，也應(yīng)在原始資料中記錄并進(jìn)行解釋。特別強(qiáng)調(diào)的是，任何對試驗(yàn)方案的違背或偏離均應(yīng)記錄在原始文件中，并說明原因研究者簽名和記錄時間,病例報告表（CRF）記錄,記錄內(nèi)容病人隨機(jī)號、藥品名稱、規(guī)格病人的一般資料是否入選與排除實(shí)驗(yàn)室檢查不良事件研究是否提前終止，可能的理由,病例報告表（CRF）記錄,記錄要求病例報告表由研究者本人填寫用黑筆填寫所有欄

17、目必須填寫，不能有空格正確修改：在修改的地方劃一橫線，保留原始數(shù)據(jù)，填入修改后數(shù)據(jù)并簽名并注明修改日期,不良事件,定義：在臨床研究觀察期間受試者出現(xiàn)的并會影響受試者健康的任何癥狀、綜合征或疾病的出現(xiàn)或惡化包括了實(shí)驗(yàn)室或其他診斷過程中發(fā)現(xiàn)的與臨床相關(guān)的情況，如需要計劃外診治措施，或?qū)е聫脑囼?yàn)中退出，或?qū)嶒?yàn)室檢查項(xiàng)目超過正常值的20%判為異常“不良事件”這一術(shù)語并不意味著與試驗(yàn)藥物的因果關(guān)系,嚴(yán)重不良事件,是在試驗(yàn)藥物任何劑量下或在觀

18、察期間任何時候出現(xiàn)的以下不良事件：導(dǎo)致死亡即刻危及生命需住院治療或延長住院時間傷殘導(dǎo)致先天畸形,不良事件及嚴(yán)重不良事件,報告 如系嚴(yán)重不良事件，應(yīng)在24小時內(nèi)向機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)倫理委員會、申辦者、省和國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)處（司）、衛(wèi)生行政部門及醫(yī)院藥物不良反應(yīng)監(jiān)察組報告；緊急情況，包括嚴(yán)重、特別是致死的不良反應(yīng)及其他嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以最快的通訊方式(包括電話、傳真、特快專遞、E-mail等)報告上述部門。,不良事件及嚴(yán)

19、重不良事件,緊急破盲 發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者在得到專業(yè)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，拆封隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件，查明所服藥品的種類并及時搶救。一旦揭盲，該受試者即被中止試驗(yàn)，并作為脫落病例處理。研究者在原始記錄本和病例報告表中詳細(xì)記錄揭盲的理由、日期并簽字。,不良事件及嚴(yán)重不良事件,記錄 對試驗(yàn)期間出現(xiàn)的所有不良事件，研究者均應(yīng)記錄在原始記錄和病例報告表中。 不良事件的記錄包括：不良事件及所有相關(guān)癥狀的

20、描述；發(fā)生時間；終止時間；程度及發(fā)作頻度；因不良事件所做的檢查；是否需要治療，如需要，記錄所給予的治療；不良事件的最終結(jié)果；是否與應(yīng)用試驗(yàn)藥品有關(guān)等。,不良事件及嚴(yán)重不良事件,隨訪 應(yīng)對所有不良事件進(jìn)行追蹤調(diào)查，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定，若化驗(yàn)異常應(yīng)追蹤至恢復(fù)正常，以確保將受試者損害降至最低。詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果，有關(guān)不良事件的醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)記錄在原始文件中，所有記錄均應(yīng)有研究者的簽名和日期。追蹤隨訪方式可以根據(jù)

21、不良事件的輕重選擇住院、門診、家訪、通訊等多種形式。,不良事件及嚴(yán)重不良事件,當(dāng)多個受試者出現(xiàn)相同的不良事件，而在目前的研究者手冊或研究方案中沒有提到其性質(zhì)、嚴(yán)重程度和頻度與試驗(yàn)藥品有關(guān)，應(yīng)盡快向申辦者報告這一不良事件，并研究有關(guān)信息。如確診這一不良事件為非預(yù)期藥物不良反應(yīng)，應(yīng)協(xié)助申辦者寫出安全性報告交藥品監(jiān)督管理部門和醫(yī)學(xué)倫理委員會，并通報所有參加同一藥品試驗(yàn)（的研究者，必要時修改研究者手冊，使其包括新的不良反應(yīng)或已知不良反應(yīng)的頻度和

22、嚴(yán)重程度的變化。,試驗(yàn)藥物管理-保管,由藥品管理員負(fù)責(zé)保管試驗(yàn)用藥品 試驗(yàn)用藥品依照藥品生產(chǎn)廠家提供的貯藏條件合理保管。如無特殊貯藏要求，應(yīng)將試驗(yàn)藥品進(jìn)行分類，單獨(dú)存放于帶鎖的專用儲藏柜中。 對于周期較長的試驗(yàn)，應(yīng)針對特殊氣候條件定期查看藥品，防霉、防蟲。 對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行定期清點(diǎn),試驗(yàn)藥物管理-分發(fā),“試驗(yàn)用藥品分發(fā)記錄表”注明試驗(yàn)項(xiàng)目和試驗(yàn)用藥品名稱等。該表隨試驗(yàn)用藥品同柜保存，在分發(fā)時記錄 領(lǐng)取和分發(fā)試驗(yàn)用藥品的雙方須在

23、該表上簽名，并注明日期及數(shù)量 分發(fā)過的所有試驗(yàn)用藥品須有病歷醫(yī)囑記錄以備查 試驗(yàn)用藥品如有破損、丟失，應(yīng)登記并注明理由雙盲對照藥品的須在發(fā)藥前嚴(yán)格核對隨機(jī)分組編號 試驗(yàn)用藥品應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)要求分發(fā)給受試者，不得轉(zhuǎn)交和轉(zhuǎn)賣，不得作其它試驗(yàn)使用，不得給非受試者使用,試驗(yàn)藥物管理-回收,剩余試驗(yàn)用藥品應(yīng)單獨(dú)存放，臨床試驗(yàn)結(jié)束時，由藥品管理員清點(diǎn)剩余試驗(yàn)用藥品，并在記錄表上記錄剩余數(shù)量，剩余數(shù)量與“病例觀察表”記錄的已使用藥量的總和要與

24、試驗(yàn)用藥品領(lǐng)取總量相符藥品管理員將“試驗(yàn)用藥品分發(fā)記錄表”原件和剩余試驗(yàn)藥品以完整包裝形式返還試驗(yàn)藥品管理員，雙方均需在原“試驗(yàn)用藥品領(lǐng)藥單”上簽字并注明日期 “試驗(yàn)用藥品領(lǐng)藥單”、“試驗(yàn)用藥品分發(fā)記錄表”和剩余試驗(yàn)藥品上交藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室,試驗(yàn)藥物管理-銷毀,藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室清點(diǎn)所有剩余試驗(yàn)用藥品，退還申辦者或在有見證人的情況下自行銷毀。相關(guān)人員均需在“臨床試驗(yàn)剩余藥品銷毀或退還清單”上填寫銷毀記錄并簽名,試驗(yàn)結(jié)束后,

25、收齊所有資料，按試驗(yàn)方案中的規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計、分析，盲法試驗(yàn)按規(guī)定程序破盲召集參加單位討論總結(jié)報告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充按申報要求寫出臨床試驗(yàn)總結(jié)、分總結(jié)原始資料歸檔準(zhǔn)備答辯,文件的保存與管理,文件資料管理的原則按GCP要求保存專人管理及時歸檔分類管理安全保存,文件的保存與管理,書面文件按通用資料和項(xiàng)目資料分類放置、分類管理試驗(yàn)方案及補(bǔ)正、批文研究者手冊及更新與倫理委員會的溝通文件知情同意書及知情同意資料受試者的篩選和

26、入選記錄緊急情況下使用的揭盲密碼信封與申辦者、監(jiān)察員的聯(lián)系文件研究人員名單及履歷表試驗(yàn)原始資料CRF表,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制,總體要求 合格的研究人員 科學(xué)試驗(yàn)設(shè)計 標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)程 嚴(yán)格的監(jiān)督管理,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 按GCP的要求制定相應(yīng)的制度、規(guī)范和SOP 按GCP和本試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的要求培訓(xùn)相關(guān)人員 設(shè)立質(zhì)量保障委員會，機(jī)構(gòu)辦公室及各臨床專業(yè)科室各設(shè)立一名質(zhì)量控制員 須按藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程程序作