水皰病之病理學(xué)探討

1、課 程 綱 要,水皰病之病理學(xué)探討,水皰 (blister)定義: 表皮內(nèi) (intraepithelial)或表皮下 (subepithelial)充滿液體的空腔，液體包含組織液、血漿、和不同的發(fā)炎細(xì)胞。,,空腔,空腔,,,水皰形成的致病機(jī)轉(zhuǎn),1.海綿狀形成 (spongiosis)2.脊層鬆解 (acantholysis)3.細(xì)胞溶解 (cytolysis)4.網(wǎng)狀變性 (reticular degeneration)5.基

2、底細(xì)胞膜區(qū)破壞 (basement membrane zone destruction),1. 海綿狀形成 (spongiosis),表皮內(nèi)細(xì)胞間水腫 (intercellular edema)，使細(xì)胞之間堆積著細(xì)胞外液，使得角質(zhì)細(xì)胞 (keratinocyte) 分隔，間僑小體(desmosome) 分離，形成水皰。,2. 脊層鬆解(acantholysis),角質(zhì)細(xì)胞之間的鍵結(jié)能力喪失。角質(zhì)細(xì)胞呈圓形，細(xì)胞質(zhì)濃縮,

3、Early,Late,，細(xì)胞核大，染色質(zhì)致密，核仁明顯。,Acantholytic cells,,,,Single cells,Clusters,3. 細(xì)胞溶解(cytolysis),細(xì)胞本身產(chǎn)生之破壞，正常的表皮可因外在的刺激 (如磨擦或熱力) 而造成角質(zhì)細(xì)胞損壞 (如被熱水燙傷)。,4. 網(wǎng)狀變性 (reticular degeneration),細(xì)胞內(nèi)水腫 (intracellular edema)，形成 汽球樣變性 (b

4、allooning degeneration) 。角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生次發(fā)性裂解， 但病變細(xì)胞與正常細(xì)胞間 的間橋小體依然緊密地 連接，形成不規(guī)則的 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。,,5﹒基底細(xì)胞膜區(qū)破壞 (basement membrane zone destruction),此區(qū)域的病變包括: 基底層角質(zhì)細(xì)胞，透明板層 (lamina lucida)，緻密板層 (lamina densa)，主要組成為第IV型膠質(zhì)纖維蛋白，及板

5、下緻密區(qū)(sublamina dense zone) 。,Desmosome,Hemi-desmosome,Lamina lucida,Lamina densaType IV collagen,天 皰 瘡 (pemphigus),嚴(yán)重的急性或慢性自體免疫水皰疾病，分佈於世界各地，其病因不明。組織病理特徵: 皮膚表皮棘層細(xì)胞鬆解(acantholysis)。不接受治療，死亡率 高達(dá)70%左右。發(fā)生的年齡層為 40至6

6、0歲左右， 男女比例大致相同。,天 皰 瘡 (pemphigus),五型: (1) 尋常性天皰瘡 (pemphigus vulgaris) /增殖性天皰瘡 (pemphigus vegetans) (2) 葉狀天皰瘡 (pemphieus foliaceus) /紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus) (3) 藥物引起天皰瘡 (drug-induced

7、 pemphigus) (4) IgA天皰瘡 (IgA-pemphigus) (5) 伴腫瘤天皰瘡 (paraneoplastic pemphigus),1.尋常性天皰瘡 (pemphigus vulgaris),好發(fā)部位: 臉部、頭部、前胸及腹部。開始為單獨(dú)少數(shù)的水皰，呈現(xiàn)紅色斑塊、靡爛甚至結(jié)痂。常見口腔黏膜病灶，伴隨疼痛感。Nikolsky sign: 正常皮膚上磨擦或加壓造成表皮的滑脫、剝離而形。,1.尋常性天皰

8、瘡(pemphigus vulgaris),1964年Beutner & Jordon在病人血清中發(fā)現(xiàn)IgG抗體附著於上皮細(xì)胞間質(zhì)，常併有其他自體免疫疾病，相信天皰瘡是一自體免疫疾病。間接免疫螢光染色 (indirect immunofluorescent staining, IF)，測(cè)出血清中的抗體。直接免疫螢光抗體染色 (DIF)，病人皮膚或口腔黏膜切片中發(fā)現(xiàn)表皮組織內(nèi)有對(duì)抗上皮細(xì)胞間質(zhì)的抗體IgG及補(bǔ)體C3 。,S

9、teric hindrance,1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris),天皰瘡抗原: 130Kd肝糖蛋白與血小板溶素球蛋白結(jié)合於細(xì)胞與細(xì)胞間的胞橋小體，分子量也有 50，68及210 Kd等。,,天皰瘡抗體: 抗細(xì)胞間質(zhì)抗體 (anti-intercellular substance antibody)為IgG抗體。,,1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris),其他疾病: 類天皰瘡，紅色髮癬菌感染，

10、藥物疹，燒燙傷、紅斑性狼瘡及重癥肌無(wú)力等病人血清中也可測(cè)到此種抗體，稱似天皰瘡抗體，可能是受物理性或化學(xué)性傷害所激發(fā)出的暫時(shí)現(xiàn)象，不具致病性。IgG可由母體傳至胎兒，臨床上偶見垂直感染的病例。,1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris),抗體價(jià)效高低不能預(yù)測(cè)疾病的活動(dòng)性，不能作為調(diào)劑藥物劑量的指標(biāo)，更不代表治療效果與預(yù)後的好壞。組織病理: 表皮內(nèi)棘層細(xì)胞鬆解，產(chǎn)生細(xì)胞間水腫，棘細(xì)胞立即分解，細(xì)胞間橋斷裂產(chǎn)生間隙，形成

11、水皰。水皰上層為表皮層， 以下則為基底細(xì)胞層。發(fā)炎反應(yīng)輕微，僅見少 數(shù)嗜伊紅球及漿細(xì)胞。,,表皮層,基底細(xì)胞層,,1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris),治療以類固醇為主，1969年後免疫抑制劑如methotrexate、azathioprine及cyclophosphamide等陸續(xù)被引用。由於副作用大，又是致癌物質(zhì)，祇有在緩解期單獨(dú)使用或與類固醇併用。1973年P(guān)enney用金劑治療，效果

12、不錯(cuò)。自1978、1979年血漿減除術(shù)漸受重視，尤其對(duì)類固醇反應(yīng)不佳的病人頗有幫助。,1. 尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris),死因: 水份、電解質(zhì)失衡、蛋白質(zhì)流失及繼發(fā)性感染。類固醇的使用降低了死亡率，其副作用及繼發(fā)性感染也是死亡主因。皮膚、胸腔或敗血癥均為其感染來(lái)源，最常見的菌種為金黃色葡萄球菌，感染與類固醇用量及時(shí)間有關(guān)。,1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans),尋常性天皰瘡的一種變體

13、(variant) (5%)。特點(diǎn): 水皰及膿皰破裂後長(zhǎng)出一些疣狀的增殖體。Neumann及Hallopeau 二亞型: 前者自水皰長(zhǎng)出， 好發(fā)部位與尋常性天皰瘡 同，為大小不一的水皰， 病程較為良性。 後者破裂痊癒形成癥狀增殖物，伴隨惡臭。,1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans),二者皆好發(fā)於口鼻、粘膜及皮膚皺摺部位?？梢娎m(xù)發(fā)性感染，病程與尋常性天皰瘡相近，但緩解期較長(zhǎng)。

14、,1. 增殖性天皰瘡(pemphigus vegetans),組織病理: 表皮層內(nèi)有許多嗜伊紅性白血球膿瘍及基底細(xì)胞層上棘層鬆解。直接免疫螢光反應(yīng): 細(xì)胞間質(zhì)抗體IgG及C3在細(xì)胞間質(zhì)沈積。治療: 與天皰瘡相似，對(duì)類固醇反應(yīng)良好，預(yù)後佳。,2. 葉狀天皰瘡(pemphigus foliaceus),為許多易碎的水皰聚集，乾燥後成為葉狀的落屑或痂皮，散佈於全身各處。Nikolsky sign: 陽(yáng)性，與尋常性天皰瘡不同的是口腔黏膜病

15、灶較少發(fā)生。病因: 胞橋小體是由160Kd肝糖蛋白所組成，由於密度與分子量之差異，所以裂解平面與尋常性天皰瘡有所不同?？乖? 主要在軀幹上部， 少表現(xiàn)於口腔黏膜 、頭皮等部位。,2. 葉狀天皰瘡(pemphigus foliaceus),組織病理: (a) 嗜伊紅性海綿層水腫，(b) 角質(zhì)層下的水皰及棘層分解角質(zhì)細(xì)胞，(c) 角質(zhì)層下水皰伴隨角化不良的顆粒角質(zhì)細(xì)胞。治療: 與尋常性天皰瘡大致相同， 預(yù)後較

16、尋常性天皰瘡為佳。,2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus),較罕見，為葉狀天皰瘡之變體 (variant)，佔(zhàn)所有天皰瘡病例的7~8%。1962年由Dr. Senear及Usher二人首先提出，又稱Senear-Usher syndrome。特徵: 合併天皰瘡及紅斑性狼瘡雙重病灶。女性比例略高，年齡約在15~85歲間。,2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus),臨床: 皮膚

17、病灶主要侵犯臉部及軀幹上半身、四肢及頭頂次之，偶有報(bào)告於黏膜上皮咽喉處。面部病灶: 似紅斑性狼瘡或脂漏性皮膚炎，好發(fā) 於兩側(cè)臉頰或 額頭處。,2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus),軀幹病灶: 呈現(xiàn)鬆散易破水皰，表皮略顯靡爛，癒後可留色素沉著，有少許或強(qiáng)烈搔癢感。,致病機(jī)轉(zhuǎn): (a)合併紅斑性狼瘡：有些紅斑性天 皰瘡病患合併真正紅斑性狼瘡 (b)合併其他自體免疫疾病: 如胸腺腫瘤及重

18、癥肌無(wú)力。(c)合併惡性腫瘤: 如支氣管肺癌。,2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus),免疫學(xué)檢查: 直接免疫螢光檢查可在表皮細(xì)胞間質(zhì)發(fā)現(xiàn)lgG沈積，IgM沈積於表皮真皮交界。自體抗體沈積於表皮真皮交界處之變化則類似紅斑性狼瘡。,直接免疫螢光檢查,間接免疫螢光檢查,2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus),組織病理: 與葉狀天皰瘡變化類似，為上皮顆粒層出現(xiàn)細(xì)胞鬆解剝離現(xiàn)象。

19、治療: 單獨(dú)用腎上腺類脂醇或合併免疫抑制劑等，注意副作用(腸胃道潰瘍、血管阻塞及感染)。,2. 紅斑性天皰瘡(pemphigus erythematosus),3. 藥物引起天皰瘡(drug-induced pemphigus),某些藥物可引起棘層鬆解卻無(wú)法產(chǎn)生抗體，常見有1. penicillamin及2. capatopril。penicillamine上的sulhydryl (SH) group改變表皮細(xì)胞間質(zhì)抗原結(jié)構(gòu)，

20、產(chǎn)生自體抗體。,3. 藥物引起天皰瘡(drug-induced pemphigus),免疫螢光反應(yīng)在DIF有90%呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。血清間接免疫螢光: 顯示上皮細(xì)胞間質(zhì)約有70%IgG沈積。組織病理: 早期為非特異性 ，成熟的病灶與葉狀天皰瘡、 尋常性天皰瘡相似，其中 較明顯的則為 嗜伊紅性海綿層水腫。,4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus),組織病理檢查： 二種型式: (a) 一為角

21、層下膿胞性皮膚癥疾病。 (b) 另一為上皮內(nèi)膿皰疹。,a,b,4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus),發(fā)病年齡: 中年或較大年齡常見。臨床: 與葉狀天皰瘡類似，為易碎水皰、膿皰並具搔癢感，常見環(huán)狀排列。,4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus),免疫螢光反應(yīng)DIF: 於上皮細(xì)胞間質(zhì)為IgA沈 積。,直接免疫螢光檢查,間接免疫螢光檢查,4. IgA天皰瘡(lgA-pemphigus),5. 伴腫瘤天皰瘡

22、(Paraneoplastic pemphigus),臨床: 下唇的痛感， 口腔潰瘍，可伴隨著全身多形的水皰 或苔癬樣丘疹。,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus),潛在的惡性疾病: 淋巴癌、胸腺腫瘤或惡性血液疾病，表皮病灶與紅斑性狼瘡、多形性紅斑類似，最後發(fā)展成水皰。病程: 不易治療，病人多死於皮膚疾病。,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus),組織

23、病理: (a) 基底上層棘層鬆解與尋常性天皰瘡相似。(b) 在表皮真皮界面 形成空泡狀的 類扁平苔癬樣發(fā)炎 反應(yīng)。,a,b,空泡狀,扁平苔癬樣發(fā)炎,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus),免疫螢光反應(yīng)DIF: (a) 上皮細(xì)胞表面為IgG陽(yáng)性反應(yīng)。 (b) 在上皮真皮交界面發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體顆粒狀沈積，主要為IgG 。 (c) 補(bǔ)體呈線狀沈積，為lgG及

24、IgM。,a,b,c,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus),5 diagnostic criteria : 1. Painful mucosal ulcerations and blisters and a polymorphous skin eruption, with papular lesions progressing to blisters and erosive lesions

25、affecting the trunk, extremities, palms, and soles, in the context of an occult or confirmed underlying neoplasm. 2. Histologic findings of vacuolar interface change, keratinocyte necrosis, and intraepidermal acanth

26、olysis. 3. Deposition of IgG and C3 in the epidermal intercellular spaces, and granular-linear complement deposition along the epidermal basement membrane zone on direct immunofluorescence,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic

27、pemphigus),5 diagnostic criteria (continue): 4. Serum autoantibodies that bind not only to the cell surfaces of skin and mucosa in a pattern typical of pemphigus, but also to simple, columnar, and transitional epithe

28、lia. 5. Serum autoantibodies that recognize epidermal antigens of 250, 230, 210, and 190 kd by immunochemical techniques such as immunoprecipitation.,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus),Neoplasia-induced pemphigus :

29、 Major criteria: 1. Polymorphous mucocutaneous eruption 2. Concurrent internal neoplasia 3. Characteristic serum immunoprecipitation findings,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus),Minor criteria

30、: 1. Positive cytoplasmic staining of rat bladder epithelium by indirect immunofluorescence 2. Intercellular and basement membrane zone immunoreactants on direct immunofluorescence of p

31、erilesional tissue 3. Acantholysis in biopsy specimen from at least one anatomic site of involvement Patients considered to have neoplasia-induced pemphigus if all 3 major or 2 major and 2 or more minor cri

32、teria are met.,5. 伴腫瘤天皰瘡(Paraneoplastic pemphigus),類天皰瘡(pemphigoid),表皮下的水皰性皮膚/口腔黏膜疾病，常出現(xiàn)在老年人。良性黏膜類天皰瘡 (benign mucous membrane pemphigoid, BMMP),Severe conjunctivitis. Medially early corneal scarring is evident a

33、nd small keratotic scar is present lateral to iris,,,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),免疫病理檢查: 表皮基底膜帶(epidermal basement membrane zone)有C3和IgG的沈澱。大多數(shù)病例不侵犯粘膜，少數(shù)在口腔粘膜出現(xiàn)水皰或靡爛。,,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),Lever: 區(qū)分此病和天皰瘡(pemphi

34、gus)，因?yàn)樵诋?dāng)時(shí)(1953)尋常性天皰瘡(pemphigus vulgaris)通常會(huì)致命，而類天皰瘡有相當(dāng)好的預(yù)後。流行病學(xué) 主要是老年疾病，多發(fā)生在六十歲以上，極少出現(xiàn)在孩童。無(wú)種族、人種、或性別差異。,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),致病因和病理機(jī)轉(zhuǎn) 電子顯微鏡: 水皰發(fā)生在基底細(xì)胞膜和緻密層(lamina densa)之間的透明層(lamina lucida)，導(dǎo)致錨絲(anchorin

35、g filament)和半胞橋小體 (hemidesmosome)的喪失。後續(xù)研究更精確顯示是 在半胞橋小體。,,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),免疫病理學(xué) (a) 直接免疫螢光: 表皮基底層有免疫反應(yīng)物沈澱(C3、IgG)．偶而可發(fā)現(xiàn)IgD、IgE、或IgA與IgG一起沈澱在基底膜。 (b) 間接免疫螢光: 70%-80%的病例血液中 有可與正常鱗狀上皮基 底膜結(jié)

36、合的IgG， 效價(jià)和疾病程度或 活動(dòng)力 無(wú)關(guān)。,C3,,,IgG,,Collagen type IV,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),病理生理學(xué) (a) 抗體與類天皰瘡抗原的結(jié)合，然後活化補(bǔ)體，形成白血球趨化性作用和肥胖細(xì)胞(mast cell)去顆粒作用。 (b) 肥胖細(xì)胞的產(chǎn)物造成嗜伊紅性球的趨化作用。 (c) 白血球和肥胖細(xì)胞的蛋白質(zhì)分解鋂造成表皮與真皮的分離。,水皰性類

37、天皰瘡(bullous pemphigoid),臨床表現(xiàn) (a) 皮膚表現(xiàn): 大而緊的水皰 ，最常出現(xiàn)在下腹、 大腿內(nèi)側(cè)或前側(cè)，以及 前屈側(cè)，或任何皮膚部位。 (b) 水皰內(nèi)多為澄清液體，但可為出血性。水皰破裂後，表皮癒合良好，不形成瘢痕，通常很癢。,,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),(c) 初期: 明顯的紅斑，可能以蕁麻疹的形式表現(xiàn)。紅斑也可呈現(xiàn)葡行狀合併周圍水皰，範(fàn)圍廣泛。後期:

38、從中心開始消退，伴隨色素沈著。 (d) 粘膜病灶: 10-35%的病例， 多局限在口腔，尤其是頰粘膜 ，可見完整水皰，但多見靡爛 ，不結(jié)疤且不廣泛，多不侵犯 唇紅緣。 (e) 病灶有時(shí)呈現(xiàn)局部性: 多見於小腿; 可進(jìn)行為全身性， 也可持續(xù)多年之局限性。,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),誘發(fā)因素 (a) 多數(shù)為散發(fā)性，無(wú)明顯誘發(fā)因素，有些報(bào)告提到紫外線一中波

39、紫外線或長(zhǎng)波紫外線合併psoralen是可能的誘發(fā)因素。實(shí)驗(yàn)室異常 (a) 約一半的病例有血清IgE升高，程度和 lgG的效價(jià)成正比，和搔癢感成正比。 (b) 約一半的病例血中嗜伊紅性球也增加，和血清lgG的效價(jià)無(wú)關(guān)。,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),相關(guān)疾病: (a) 類天皰瘡和扁平苔癬共存，稱為lichen planus pemphigoides。表現(xiàn)出這兩種疾病的臨床、組織變化和免疫

40、病理的表現(xiàn)。因扁平苔癬的T淋巴球浸潤(rùn)破壞基底膜，導(dǎo)致抗基底膜自體抗體的產(chǎn)生。 (b) 有報(bào)告提到類天皰瘡 和一些其它自體免疫疾病 (包括天皰瘡)合併發(fā)生。 (c) 乾癬在類天皰瘡病患 的發(fā)生率有些微的增加。,T淋巴球浸潤(rùn),水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),病理學(xué) (a) 早期小水皰切片檢查是最可確定診斷的步驟。 (b) 為表皮小水皰，無(wú)表皮壞死，合併淋巴

41、球，組織球和嗜伊紅性球組成的表淺真皮浸潤(rùn)，浸潤(rùn)的程度不一，但均有嗜伊紅性球存在。,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),(c) 中性球亦可在浸潤(rùn)中發(fā)現(xiàn)，不會(huì)形成乳頭層微小膿瘍(microabscess)，也可在表皮真皮間出現(xiàn)嗜伊紅性球的去顆粒作用而產(chǎn)生基底細(xì)胞脫離。 (d) 嗜伊紅性球海綿

42、 層水腫是常見的原因。,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),治療和預(yù)後 (a) 不治療亦多為自限性疾病，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等。 (b) 有報(bào)告提到在使用類固醇治療前30個(gè)病例中，有8個(gè)病例在15個(gè)月的病程(由3到38個(gè)月不等)後自動(dòng)緩解，預(yù)後良好。有8個(gè)病例(大於65歲)是死於類天皰瘡，而小於65歲的16個(gè)病例無(wú)一死亡。對(duì)老年人而言，類天皰瘡可算是致命性疾病。,水

43、皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),(c) 一半接受治療的病例，在2年半至6年間進(jìn)入緩解，有的病程可長(zhǎng)至10年以上。 (d) 單獨(dú)口服類固醇或合併azathioprine治療，即使是嚴(yán)重廣泛的病情亦可見臨床緩解以及間接免疫螢光檢查轉(zhuǎn)為陰性。 (e) 局限性類天皰瘡單獨(dú)給予局部類固醇即可。 (f) 廣泛的病例則需口服類固醇。,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),(g) 老年人給予類固

44、醇的副作用: 骨質(zhì)疏鬆、糖尿病和免疫抑制等，可能特別嚴(yán)重。 兩點(diǎn)極為重要： 1. 減少類固醇的治療劑量和期限。 2. 早期或儘快減量為隔日療法。免疫抑制劑，如azathioprine (較少使用cyclophosphamide)也常用來(lái)達(dá)到減少類固醇用量的目標(biāo)。,水皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid),(h) 靜脈注射甲基類固醇作高劑量單一注射治療成功控制水皰的產(chǎn)生。 (i) Sulfone可對(duì)