白細(xì)胞分化抗原和黏附分子

1、青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),Medical Immunology,第五版,第七章 白細(xì)胞分化抗原和黏附分子,(CD molecules and adhesion molecules),教學(xué)內(nèi)容,人白細(xì)胞分化抗原 黏附分子 CD和黏附分子及其單抗的臨床應(yīng)用,前 言,免疫應(yīng)答過程有賴于免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間的相互作用，包括細(xì)胞間直接接觸和通過分泌細(xì)胞因子或其它活性分子介導(dǎo)的作用。免疫細(xì)胞之間相互識(shí)別的物質(zhì)基礎(chǔ)是

2、細(xì)胞膜分子，包括細(xì)胞表面的多種抗原、受體和其它分子。細(xì)胞膜分子通常也稱為細(xì)胞表面標(biāo)記（cell surface marker）。白細(xì)胞分化抗原和粘附分子是兩類重要的免疫細(xì)胞膜分子。,第一節(jié) 人白細(xì)胞分化抗原 （leukocyte differentiation antigen）,一、人白細(xì)胞分化抗原的概念,（一）概念：,白細(xì)胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen）是指造血干細(xì)胞在分化成熟

3、為不同譜系、分化不同階段及細(xì)胞活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。,一、人白細(xì)胞分化抗原的概念,（二）特點(diǎn)：,1.白細(xì)胞分化抗原除表達(dá)在白細(xì)胞之外，還表達(dá)在巨核細(xì)胞/血小板譜系。白細(xì)胞分化抗原還廣泛分布于非造血細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等。 2.白細(xì)胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)；有些白細(xì)胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇連接方式，錨定在細(xì)胞膜上。,一、人白細(xì)胞分

4、化抗原的概念,根據(jù)人白細(xì)胞分化抗原胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可分為不同的家族（family）或超家族（superfamily），常見的有：,免疫球蛋白超家族（IgSF）、細(xì)胞因子受體家族 、整合素家族、C型凝集素超家族 、腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）等。,一、人白細(xì)胞分化抗原的概念,（三）CD的概念：,應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為同一個(gè)分

5、化群，簡(jiǎn)稱CD（cluster of differentiation） 。人CD的編號(hào)已從CD1命名至CD350，可大致劃分為T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓系細(xì)胞、NK細(xì)胞、血小板、粘附分子、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子受體等14個(gè)組。（P68,表7-1）,1.與T細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化有關(guān)的CD分子,二、人白細(xì)胞分化抗原的功能,CD3,CD3　CD3分子與T細(xì)胞受體組成TCR/CD3復(fù)合物，分布于T細(xì)胞和部分胸腺細(xì)胞表面，在TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著關(guān)鍵作用

6、。CD3分子由γ、δ、ε、ζ和η五種鏈組成。CD3γ、δ和ε鏈均屬免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，跨膜區(qū)通過帶負(fù)電的氨基酸與TCRαβ或TCRγδ鏈跨膜區(qū)帶正電氨基酸形成鹽橋，使之穩(wěn)定形成TCR/CD3復(fù)合物。CD3η和ζ鏈結(jié)構(gòu)相似， 胞膜外區(qū)很短，由半胱氨酸形成鏈間二硫鍵，組成ζζ同源二聚體或ζη異源二聚體。胞漿區(qū)有“免疫受體酪氨酸活化基序”結(jié)構(gòu)，其中的酪氨酸磷酸化后，可活化有關(guān)激酶，傳遞TCR/CD3介導(dǎo)的活化途徑的信號(hào)。,CD

7、4,CD4為單鏈跨膜糖蛋白，胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)屬IgSF成員，共有4個(gè)IgSF結(jié)構(gòu)域，CD4分子的第一、二個(gè)結(jié)構(gòu)域可與MHCⅡ類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合。第一個(gè)V樣結(jié)構(gòu)域是艾滋病毒（HIV）的受體，與HIV gp120相結(jié)合。CD4是T細(xì)胞TCR/CD3識(shí)別抗原的輔助受體，通過胞膜外區(qū)與抗原提呈細(xì)胞（APC）表達(dá)的MHCⅡ類分子的結(jié)合、及其胞漿區(qū)與p56lck激酶的結(jié)合，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,CD8,CD8分子是由α、β鏈借二硫鍵連接的異源二聚體，胞

8、膜外區(qū)結(jié)構(gòu)均屬IgSF。α鏈V樣區(qū)與MHC I類分子非多態(tài)的α3區(qū)域結(jié)合，胞漿區(qū)可與p56lck激酶相連，參與T細(xì)胞活化和增殖的信號(hào)傳遞。CD8也是T細(xì)胞的輔助受體，可以增強(qiáng)TCR與相應(yīng)抗原肽:MHC分子結(jié)合后的信號(hào)刺激。,CD40L,CD40L又稱CD154，屬于TNF超家族成員，以三聚體形式結(jié)合CD40分子。人CD40L主要表達(dá)在活化CD4+ T細(xì)胞、部分CD8+ T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞。CD40L結(jié)合到B細(xì)胞表面CD40產(chǎn)生的信

9、號(hào)，是B細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答和淋巴結(jié)生發(fā)中心形成的重要條件。,2.與B 細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化有關(guān)的CD分子,二、人白細(xì)胞分化抗原的功能,CD40,CD40分子屬于腫瘤壞死因子受體超家族，胞膜外區(qū)為富含半胱氨酸重復(fù)序列。CD40表達(dá)于成熟B細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴樣并指細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞以及活化的單核細(xì)胞。T細(xì)胞上CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合是誘導(dǎo)B細(xì)胞再次免疫應(yīng)答和生發(fā)中心形成的必需條件。,CD79a/CD79b,CD79a

10、又稱mb-1或Igα，CD79b又稱B29或Igβ。CD79a和CD79b通過二硫鍵組成異源二聚體，表達(dá)于除漿細(xì)胞外B細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段，是B細(xì)胞特征性標(biāo)記。CD79a/CD79b與mIg以非共價(jià)鍵相連，組成BCR復(fù)合物，BCR中mIg主要為mIgM和mIgD。CD79a/CD79b與TCR/CD3復(fù)合體中CD3分子作用十分相似，其胞漿區(qū)的ITAM可結(jié)合B細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子中SH2結(jié)構(gòu)域，從而介導(dǎo)由BCR途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,3.免疫球蛋白F

11、c段受體,二、人白細(xì)胞分化抗原的功能,五類Ig的不同功能主要與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。機(jī)體內(nèi)許多細(xì)胞表面具有不同類或亞類Ig的Fc受體，IgFc段通過與Fc受體結(jié)合介導(dǎo)Ig重要的生理功能或參與病理?yè)p傷過程。,3.免疫球蛋白Fc段受體,第二節(jié) 細(xì)胞黏附分子 （cell adhesion molecule，CAM）,細(xì)胞黏附分子的概念,細(xì)胞粘附分子是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱。粘附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮

12、作用，使細(xì)胞與細(xì)胞間，細(xì)胞與基質(zhì)間，或細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識(shí)別，細(xì)胞的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞的增殖與分化，細(xì)胞的伸展與移動(dòng)，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移以及創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。,細(xì)胞黏附分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),CAM的分子結(jié)構(gòu)由三部分組成：①胞外區(qū)：肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體 的識(shí)別；②跨膜區(qū)：多為一次跨膜；③胞質(zhì)區(qū)：肽鏈的C端部分，或與質(zhì)膜下的骨架成分

13、 直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)分子相連，以活 化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。,細(xì)胞黏附分子的分類,粘附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為： 整合素家族、 選擇素家族、 免疫球蛋白超家族、 鈣粘素家族 。,一 、整合素家族,整合素家族最初是因此類粘附分子主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，使細(xì)胞得以附著而形成整體而得名。 整合素家族的粘附分子都是由α、β兩條鏈（或稱亞單位）經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異源二聚體。α

14、、β鏈共同組成識(shí)別配體的結(jié)合點(diǎn)。,一 、整合素家族,結(jié)合配體位置,整合素分子的基本結(jié)構(gòu)示意圖,一 、整合素家族,結(jié)構(gòu)：由αβ兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體。組成：至少14種α亞單位和8種β亞單位，以β亞單位可 將整合素家族分為8個(gè)組。分布：一種整合素可分布于多種細(xì)胞，同一種細(xì)胞也往往 有多種整合素的表達(dá)。表達(dá)水平可隨細(xì)胞分化和 生長(zhǎng)狀態(tài)發(fā)生改變。,二、選擇素家族,結(jié)構(gòu)：家族各

15、成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型凝集素 （CL）結(jié)構(gòu)域、EGF結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)控蛋白結(jié)構(gòu) 域（CCP）組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合 配體部位。組成：有L、P和E選擇素三個(gè)成員。配體：主要識(shí)別一些寡糖基團(tuán)。主要是唾液酸化 的路易斯寡糖（sialyl Lweisx，sLex即CD15s） 或類似結(jié)構(gòu)分子，主要表達(dá)于白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)

16、 胞和某些腫瘤細(xì)胞表面。,二、選擇素家族,三、黏附分子的功能,1.免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同刺激或抑制信號(hào) CD4/CD8 --- MHC-Ⅱ/MHC-Ⅰ CD28 --- B7 CD2 --- CD58 LFA-1* --- ICAM,三、黏附分子的功能,2.炎癥過程中白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附中性粒細(xì)胞沿血管壁滾動(dòng) ：中性粒

17、細(xì)胞*寡糖---E選擇素*內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞穿越血管壁 ：中性粒細(xì)胞*LFA-1---ICAM-1 *內(nèi)皮細(xì)胞,三、黏附分子的功能,3.淋巴細(xì)胞歸巢(lymphocyte homing) 概念：淋巴細(xì)胞通過歸巢受體定向移動(dòng)至外周免疫器官的過 程。 包括向淋巴器官歸巢、淋巴細(xì)胞再循環(huán)、向炎癥部位遷 移等。 淋巴細(xì)胞*L-選擇素---地址素*高內(nèi)皮細(xì)胞 淋巴細(xì)胞*LFA-1---ICAM-1 *高

18、內(nèi)皮細(xì)胞,第三節(jié) CD分子和黏附分子及其單克隆抗體的臨床應(yīng)用,闡明發(fā)病機(jī)制 CD4與HIV、AIDS在疾病診斷中的應(yīng)用 CD4/CD8在疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用 CD3mAb+T+補(bǔ)體 去除T，治療移植排斥反應(yīng),第三節(jié) CD分子和黏附分子及其單克隆抗體的臨床應(yīng)用,本 章 小 結(jié),掌握白細(xì)胞分化抗原和粘附分子的概念。掌握與T、B細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化有關(guān)CD分子的