csn指南看臨床磷結(jié)合劑的使用

1、從CKD-MBD診治指導(dǎo)看臨床磷結(jié)合劑的應(yīng)用,2,瑞典,法國,加拿大,日本,澳大利亞/新西蘭,意大利,比利時(shí),德國,美國,英國,西班牙,中國,4.6,4.8,4.8,4.7,4.9,5.0,5.1,5.2,5.3,5.7,5.5,6.2,平均值(mg/dL) =,DOPPS-4研究中各國透析患者血清磷情況,,與各國相比，我國血磷不達(dá)標(biāo)患者比例最高，平均血磷水平高達(dá)6.2mg/dl,血清磷不達(dá)標(biāo)患者比例(%),,我國目前對(duì)CKD-MBD

2、診斷和治療現(xiàn)狀,疾病知曉率低CKD-MBD相關(guān)指標(biāo)缺乏早期和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)檢測(cè)手段不夠健全，方法不統(tǒng)一治療方法、藥物劑量、療程不規(guī)范，治療達(dá)標(biāo)率低臨床及基礎(chǔ)研究缺乏,劉志紅. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2013年會(huì)學(xué)術(shù)幻燈. 福州,《CKD-MBD診治指導(dǎo)》制定的目的,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)制定《CKD-MBD診治指導(dǎo)》的目的：普及CKD-MBD的基本概念和相關(guān)知識(shí)對(duì)臨床診斷和治療提出可供參考的意見和建議提高我國CKD-MBD防治水

3、平為診治指南的制定奠定基礎(chǔ),參考449篇中外文獻(xiàn)全國近40名專家共同參與,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,內(nèi)容概要,CKD-MBD的定義,慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）是由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征，臨床上出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：1）鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常；2）骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常；3）血管或其他軟組織鈣化。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病

4、學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,隨CKD進(jìn)展礦物質(zhì)代謝異常逐漸加重,對(duì)北美1814例CKD患者的血清鈣、磷和iPTH指標(biāo)進(jìn)行橫斷面調(diào)查,Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71(1):31-38.,,血磷升高是CKD患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié),磷排泄障礙,腎功能下降,,,骨化三醇,,,,,,,,,繼發(fā)性甲旁亢,骨代謝異常,低鈣血癥,心血管鈣化,甲狀旁腺功能亢進(jìn),骨轉(zhuǎn)換異常,血磷升高,,1

5、.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516.2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.,血磷每升高1mg/dL即可對(duì)透析患者造成嚴(yán)重危害,1.Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127. 2.Adeney KL, et al. J Am Soc Ne

6、phrol. 2009;20(2):381-387. 3.Raggi P, et al. JACC. 2002;39.695-701.,血磷通過多種途徑促進(jìn)血管鈣化,血磷通過以下途徑促進(jìn)血管鈣化進(jìn)展：使具有收縮性的VSMC轉(zhuǎn)化為軟骨原性細(xì)胞，并通過Na-P協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使VSMA細(xì)胞基質(zhì)礦物質(zhì)化；介導(dǎo)VSMC細(xì)胞凋亡；抑制單核/巨噬細(xì)胞分化為破骨樣細(xì)胞；升高FGF-23水平；減少Klotho蛋白的表達(dá)。,Kendrick J

7、et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.,血管鈣化程度與透析患者生存率呈負(fù)相關(guān),110例持續(xù)血液透析≥3個(gè)月的終末期腎病患者,Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38(4):938-942.,血磷水平與透析患者全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),925個(gè)透析中心、25588例終末期腎病患者、持續(xù)透析超過180天,Tentori F, et al. Am

8、J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.,全因死亡風(fēng)險(xiǎn),心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),持續(xù)控制高磷血癥可顯著降低透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)1,納入22937例血液透析患者的隊(duì)列研究，隨訪至少2年。旨在評(píng)估血液透析患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(甲狀旁腺激素、鈣、磷)達(dá)標(biāo)情況及其對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。,納入22937例血液透析患者的隊(duì)列研究，隨訪至少2年持續(xù)降低血磷水平顯著降低透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)38%2,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)

9、和骨異常診治指導(dǎo). 2013 2.Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429.,內(nèi)容概要,CKD-MBD診斷---定期監(jiān)測(cè)生化指標(biāo),中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,CKD-MBD相關(guān)的生化指標(biāo)異常是CKD-MBD診斷的首要標(biāo)志和治療的主要依據(jù)。,CKD-MBD生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī),生化指標(biāo)目標(biāo)值,*iPTH正常值：16-6

10、2（pg/mL）,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,CKD-MBD診斷---骨檢測(cè),CKD-MBD骨異常主要包括：骨轉(zhuǎn)運(yùn)、骨礦化和骨量異常?？杀憩F(xiàn)為骨折、骨痛、身高變矮等。骨活檢是診斷CKD-MBD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床操作困難，建議僅對(duì)具備以下指征患者行骨活檢：不明原因的骨折持續(xù)性骨痛不明原因的高鈣血癥不明原因的低磷血癥可能的鋁中毒使用雙膦酸鹽治療CKD-MBD之前骨密度（BMD）不

11、能預(yù)測(cè)患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也不能預(yù)測(cè)腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的類型。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,CKD患者骨異常的發(fā)生率,對(duì)1983年-2006年間CKD-MBD患者行骨活檢,CKD 3-5期患者,腹膜透析患者,血液透析患者,AD：無動(dòng)力性骨??；OF：纖維性骨炎；OM：骨軟化癥,Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work

12、Group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.,CKD-MBD診斷---血管鈣化,骨外鈣化的評(píng)估是診斷CKD-MBD的重要內(nèi)容，包括血管鈣化、心瓣膜鈣化和軟組織鈣化等，其中心血管鈣化評(píng)估對(duì)CKD-MBD的預(yù)后評(píng)估最有意義。CT是心血管鈣化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,內(nèi)容概要,透析患者高磷血癥綜合治療的“3D”原則,21,高磷

13、血癥治療流程,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,限制飲食磷攝入（800-1000mg/d）,增加透析頻率和透析時(shí)間，能更有效地清除血磷,通過限制蛋白質(zhì)攝入控制血磷可能弊大于利,23,Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008;88:1511-18.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,死亡風(fēng)險(xiǎn)比,蛋白質(zhì)攝入 血磷,蛋白

14、質(zhì)攝入 血磷 (參考值),蛋白質(zhì)攝入 血磷,蛋白質(zhì)攝入 血磷,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,最小程度校正,病例混合校正,30075例持續(xù)性血液透析患者，平均隨訪3年只有當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入量足夠，同時(shí)血磷降低才能改善患者預(yù)后,常規(guī)透析方案不足以保持血磷平衡,SDHD：每日短期血透； NHD：夜間血液透析；HDF：血液透析濾過；APD：自動(dòng)化腹膜透析；CCPD：連續(xù)性周期腹膜透析；CAPD：連續(xù)性非臥床腹膜透析,,,除夜間血

15、液透析(NHD)外，其他透析治療均不能保持血磷平衡,Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2)137-144.,維持鈣磷代謝平衡的藥物治療主要是磷結(jié)合劑的使用。CKD 3-5期非透析患者，如果限制飲食磷攝入后血磷水平仍高于目標(biāo)值，建議使用磷結(jié)合劑。CKD 5D期患者，如果通過限制飲食中的磷的攝入和充分透析仍不能控制血磷水平，建議使用磷結(jié)合劑。,,診治指導(dǎo)建議使用磷結(jié)合劑控制血磷,中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì).

16、 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,使用磷結(jié)合劑可顯著提高透析患者生存率,前瞻性隊(duì)列研究，納入10044例血液透析患者使用磷結(jié)合劑治療顯著增加透析患者生存率達(dá)25%,Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:388-396.,中國透析患者磷結(jié)合劑的使用遠(yuǎn)低于世界其他國家,患者百分比,Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study: D

17、OPPS annual report.; 2010. http//www.dopps.org/annual report/index.htm,DOPPS最新研究顯示：中國透析患者磷結(jié)合劑的使用率僅為58%,含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點(diǎn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013,2013年薈萃分析顯示：與含鈣磷結(jié)合劑相比非鈣磷結(jié)合劑較鈣劑可使患者死亡率下降22%,在2009年對(duì)含鈣和非含鈣磷結(jié)合劑對(duì)HD患者死亡率的

18、影響做Meta分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)更新，共納入11項(xiàng)以死亡率為研究終點(diǎn)的隨機(jī)研究,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. [Epub ahead of print],非含鈣磷結(jié)合劑的優(yōu)缺點(diǎn)和使用劑量,*鹽酸司維拉姆,**鹽酸司維拉姆：1200或1600mg，tid,藥物初始使用劑量推薦,Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. [Epub ahead of print

19、],1.碳酸鑭中國劑量：500mg/片；司維拉姆中國劑量：800mg/片,碳酸鑭快速降磷，療效持久穩(wěn)定,碳酸鑭可在1周內(nèi)使血磷水平下降，治療3年可使69%的患者血磷達(dá)標(biāo),多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，共入組800例血磷＞1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸鑭（375-3000mg/天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6個(gè)月，隨后碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接受碳酸

20、鑭繼續(xù)治療6個(gè)月，對(duì)161例患者再隨訪2年（從入組開始即接受碳酸鑭患者112例）。觀察血磷的變化情況。,Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.,32,經(jīng)4周滴定治療后，有61.6%患者血磷得到控制。維持期末，碳酸鑭組有57.9%的患者血磷水平<1.78 mmol/L(P=0.0001)。安慰組只有13.3%。,Jing Xu, et al. BM

21、C Nephrology. 2013;29:1-11.,碳酸鑭對(duì)于中國患者療效可靠,碳酸鑭保持PTH處于正常范圍,開放性、多中心、平行對(duì)照研究，共納入1359例伴高磷血癥的HD患者碳酸鑭治療2年，可維持PTH水平在正常范圍,,研究周,血清PTH (pg/mL),0,150,200,250,300,篩選,52,16,18,20,22,24,50,100,14,43,26,14,7,3,K/DOQI指南推薦的CKD 5期患者的目標(biāo)范圍,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,研究月,該研究為一項(xiàng)開放性、多中心、平行對(duì)照研究，共納入1359例血磷水平＞ 5.9mg/dl的血液透析患者，隨機(jī)分別接受碳酸鑭（250-3000mg/天，n=682）或標(biāo)準(zhǔn)治療（n=677）,隨訪2年，旨在評(píng)估碳酸鑭的療效及安全性。,Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.,碳酸鑭高鈣血癥發(fā)

23、生率極低,多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行研究，共納入800名經(jīng)經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療。碳酸鑭起始滴定劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量可達(dá)3000mg/天，維持治療劑量20周，觀察血磷變化情況。,服用碳酸鑭發(fā)生高鈣血癥的患者僅為0.4%,Hutchison A, et al. Nephron Clin Pract. 2005;100(1)c8-c19.,35,冠狀動(dòng)

24、脈鈣化評(píng)分變化值,P=0.036,碳酸鈣組(n=23),碳酸鑭組(n=19),冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分變化百分比(%),,-6.4%,41.2%,36.8%,n=42,n=19,n=23,0-6個(gè)月冠脈鈣化評(píng)分百分比,6-12個(gè)月冠脈鈣化評(píng)分百分比,P=0.024,,,與碳酸鈣相比，碳酸鑭可顯著延緩血透患者冠脈鈣化進(jìn)展,換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評(píng)分顯著下降,換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評(píng)分變化百分比顯著下降,42例血液透析治療(HD)患者

25、接受碳酸鈣治療6個(gè)月后，隨機(jī)分別換用碳酸鑭(n=19)或繼續(xù)碳酸鈣(n=23)治6個(gè)月，總共接受磷結(jié)合劑治療12個(gè)月。觀察兩種磷結(jié)合劑對(duì)HD患者冠狀動(dòng)脈鈣化的影響。,Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.,與碳酸鈣相比，碳酸鑭可顯著延緩血透患者主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展,18個(gè)月的治療顯示：與碳酸鈣相比，碳酸鑭顯著延緩主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展,隨機(jī)對(duì)照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受

26、碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個(gè)月，主要觀察患者主動(dòng)脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位，計(jì)算體層攝影的ct值單位。,Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.,與碳酸鈣相比，碳酸鑭能夠改善骨細(xì)胞功能及活性,37,治療1年骨異常情況改善、維持和惡化患者比例,患者比例(%),碳酸鑭組,碳酸鈣組,在12個(gè)國家18個(gè)透析中心進(jìn)行的開放式、平行對(duì)照研究，納入98例

27、持續(xù)透析治療至少3個(gè)月的CKD患者，隨機(jī)分組分別接受碳酸鑭或碳酸鈣8周劑量滴定和44周維持治療，對(duì)其中符合要求的63例患者(碳酸鑭組33例，碳酸鈣組30例)行二次骨活檢*。*入組時(shí)做第一次骨活檢,Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.,,,38,COSMOS研究：與其他治療方案相比含有碳酸鑭的治療方案死亡風(fēng)險(xiǎn)最低,聯(lián)合治療：碳酸鑭+司維拉姆治療能更好的降低死亡風(fēng)險(xiǎn),單

28、藥治療：碳酸鑭能更好的降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn),,,Cannata-Andía JB, et al. Kidney Int. 2013. [Epub ahead of print],福斯利諾?片劑負(fù)荷最低，增加患者依從性,與其他磷結(jié)合劑相比，結(jié)合相同劑量的磷，福斯利諾?用藥片數(shù)最少,39,Daugirdas JT, et al. Semin Dial. 2011;21:41-49.,體內(nèi)研究顯示，1g碳酸鈣或醋酸鈣能結(jié)合45mg磷，1

29、g碳酸鑭能結(jié)合135mg磷，1g碳酸司維拉姆能結(jié)合26mg磷,*根據(jù)磷結(jié)合劑能結(jié)合血液透析患者每天體內(nèi)增加的磷約200mg計(jì)算,,與其他磷結(jié)合劑相比，結(jié)合相同劑量的磷，福斯利諾?用藥片數(shù)最少每日只需3片，輕松控制血磷,醫(yī)生和患者更偏好使用福斯利諾®治療,40,多中心、開放式、IV期研究，共納入2763例正接受磷結(jié)合劑治療的終末期腎病伴高磷血癥患者，入組后換用碳酸鑭劑量滴定12周，之后再維持滴定劑量治療4周，旨在評(píng)估患者在換用

30、碳酸鑭后對(duì)血磷的控制及患者和醫(yī)生對(duì)碳酸鑭的用藥偏好。,Vemuri N et al. BMC Nephrol. 2011;49:1-8.,總結(jié),血磷升高是CKD患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)控制高磷血癥是CKD-MBD治療的關(guān)鍵限磷飲食和充分不足以維持患者血磷平衡，診治指導(dǎo)建議使用磷結(jié)合劑控制血磷含鈣磷結(jié)合劑應(yīng)用受限時(shí)時(shí)，應(yīng)選擇非含鈣磷結(jié)合劑碳酸鑭不含鈣，降磷療效快速持久，能延緩血管鈣化，改善骨病，降低死亡率碳酸鑭用藥片數(shù)最少，增加患

31、者依從性，更易被醫(yī)生和患者接受,,謝 謝！,43,Back up,凈正磷平衡,胃腸道吸收(60%)1,b,飲食磷攝入a,透析清除,1.Ramirez JA et al. Kidney Int 1986;30:753–9. 2.Eknoyan G et al. Am J Kidney Dis 2003;42(Suppl 3):S1–201.,×,aK/DOQI-推薦飲食磷攝入。 b腸道磷吸收率在60%到86%范圍內(nèi)，依賴于維