看指南學(xué)心衰課件

1、,學(xué)習(xí)指南 淺談治療 2014年中國(guó)心衰治療指南學(xué)習(xí)筆記 徐州中心醫(yī)院 張毅剛,心衰概述,定義：心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征。臨床表現(xiàn)：主要為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今重要的心血管病之一,心衰概述,流行病學(xué)調(diào)查：據(jù)我國(guó)部分地區(qū)42家醫(yī)

2、院，對(duì)10714例心衰住院病例回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其病因以冠心病居首，其次為高血壓，而風(fēng)濕性心瓣膜病比列則下降；各年齡段心衰病死率均高于同期其他心血管病，其主要死亡原因依次為左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）。,20世紀(jì)70年代以前,解剖學(xué)階段,認(rèn)為心衰是心肌收縮力減弱的結(jié)果治療的核心為洋地黃強(qiáng)心藥及利尿劑,20世紀(jì)70年代到90年代,血液動(dòng)力學(xué)階段,顯示心衰時(shí)心臟前后負(fù)荷壓力、容量及阻力的變化治療核心增加為血管

3、擴(kuò)張劑及非洋地黃類正性肌力藥物,20世紀(jì)90年代至今,神經(jīng)體液階段,認(rèn)識(shí)到心衰時(shí)交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)的作用心衰的本質(zhì)是心肌重構(gòu)，由于神經(jīng)內(nèi)分泌的長(zhǎng)期過度激活治療的核心以ACEI、β受體阻滯劑等神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主,慢性收縮性心力衰竭治療新視野. 薛松維. 大會(huì)論文集: 154-156.,對(duì)心力衰竭的認(rèn)識(shí)，人類至少經(jīng)歷了三個(gè)階段,慢性心衰觀念的演變,心衰藥物治療的進(jìn)展,N Engl J Med 2003; 348:2007-18,

4、現(xiàn)有常規(guī)治療以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活為主,是慢性心衰治療的基石,洋地黃起始用于CHF治療,β受體阻滯劑(ACEI) 被證實(shí)可用于CHF治療,口服利尿劑開始用于CHF,,ARB醛固酮拮抗劑可用于CHF,平臺(tái)期,20世紀(jì)50年代,,,20世紀(jì)70年代,,20世紀(jì)90年代,21世紀(jì)初,,,200年前,近30年心衰死亡率降低50-80%,β受體阻滯劑,醛固酮受體拮抗劑,ACEI,ARB,根據(jù)SOLVD-Treatment, CH

5、ARM-Alternative,COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES和EMPHASIS-HF的結(jié)果,10%,20%,30%,40%,0%,死亡率降低 %,,,,,緩解癥狀的藥物,利尿劑,在利尿劑開始治療后數(shù)天內(nèi)就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體質(zhì)量，并改善心功能和運(yùn)動(dòng)耐量。心衰干預(yù)試驗(yàn)均同時(shí)應(yīng)用利尿劑作為基礎(chǔ)治療。試圖用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)替代利尿劑的試驗(yàn)均導(dǎo)致肺和外周

6、淤血。利尿劑是唯一能充分控制和有效消除液體潴留的藥物，是心衰標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分，但單用利尿劑治療并不能維持長(zhǎng)期的臨床穩(wěn)定。,利尿劑,如利尿劑用量不足造成液體潴留，會(huì)降低對(duì)ACEI的反應(yīng)，增加使用β受體阻滯劑的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，不恰當(dāng)?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會(huì)導(dǎo)致血容量不足，增加發(fā)生低血壓、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。上述均充分說明，恰當(dāng)使用利尿劑是各種有效治療心衰措施的基礎(chǔ)。適應(yīng)證:有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑

7、(I類，C級(jí)),利尿劑,利尿劑,制劑的選擇:常用的利尿劑有襻利尿劑和噻嗪類利尿劑。新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑，具有僅排水不利鈉的的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。,新型利尿劑,托伐普坦:推薦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀，且無明顯短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。EVEREST結(jié)果顯示，該藥可快速有效降低體質(zhì)量，并在整個(gè)研究期維持腎功能正常，對(duì)長(zhǎng)期病死

8、率和心衰相關(guān)患病率無不良影響。對(duì)心衰伴低鈉的患者能降低心血管病所致病死率(IIb類，B級(jí))。建議劑量為7.5-15.0mg/d開始，療效欠佳者逐漸加量至30mg/d。,急性失代償中不可或缺中度和重度心衰的長(zhǎng)期治療中不可或缺對(duì)癥療法無已證實(shí)的預(yù)后獲益證據(jù),利尿劑,血管擴(kuò)張藥物,主要作用機(jī)制:可降低左、右心室充盈壓和全身血管阻力，也降低收縮壓，從而減輕心臟負(fù)荷，但沒有證據(jù)表明血管擴(kuò)張劑可改善預(yù)后。藥物種類和用法:主要有硝酸酯類、硝

9、普鈉及萘西利肽(重組人BNP)等，不推薦應(yīng)用CCB。,血管擴(kuò)張藥物,此類藥可用于急性心衰早期階段。收縮壓水平是評(píng)估此類藥是否適宜的重要指標(biāo)。收縮壓>110mmHg的患者通?？砂踩褂?收縮壓在90-110 mmHg，應(yīng)謹(jǐn)慎使用;收縮壓<90 mmHg，禁忌使用，因可能增加急性心衰患者的病死率。此外，HF-PEF患者因?qū)θ萘扛用舾?，使用血管擴(kuò)張劑應(yīng)小心。,血管擴(kuò)張藥物,硝酸酯類藥物(IIa類，B級(jí)):在不減少每搏輸出量和

10、不增加心肌耗氧下能減輕肺淤血，特別適用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征伴心衰的患者。 硝普鈉(IIb類，B級(jí)):適用于嚴(yán)重心衰、原有后負(fù)荷增加以及伴肺淤血或肺水腫患者。,新藥:血管擴(kuò)張藥物,重組人腦利鈉肽(IIa類，B級(jí)):其主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈)，從而降低前、后負(fù)荷，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。實(shí)際上該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進(jìn)鈉排泄和利尿作用。還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)。VMA

11、C ,PROACTION以及國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)II期臨床研究表明，該藥的應(yīng)用可以帶來臨床和血液動(dòng)力學(xué)的改善，推薦用于急性失代償性心衰[108-109]。ASCEND-HF研究表明[110]，該藥在急性心衰患者中應(yīng)用安全，但不改善預(yù)后。,正性肌力藥物（強(qiáng)心藥）,應(yīng)用指征和作用機(jī)制:適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓(≤85 mmHg)或CO降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)。,正性肌力藥物（強(qiáng)心藥）,藥物種

12、類和用法:多巴胺(IIa類，C級(jí)):小劑量( 5μg·kg-1·min-1)應(yīng)用有正性肌力作用和血管收縮作用。,正性肌力藥物（強(qiáng)心藥）,洋地黃類藥物（地高辛）：通過抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+ -Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，發(fā)揮正性肌力作用。目前認(rèn)為其有益作用可能是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，發(fā)揮治療心衰的作用。對(duì)死亡率的影響為中性。適應(yīng)證:適用于慢性

13、HF-REF已應(yīng)用利尿劑、ACEI(或ARB ) ,β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，LVEF≤45 %，仍持續(xù)有癥狀的患者，伴有快速心室率的房顫患者尤為適合(II a類，B級(jí))。已應(yīng)用地高辛者不宜輕易停用。心功能NYHA I級(jí)患者不宜應(yīng)用地高辛。,DIG試驗(yàn)：地高辛是唯一的不增加心衰死亡率的正性變力性藥,Adams KF Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 1997; 30(1):42-8.,正性肌力

14、藥物（強(qiáng)心藥）,多巴酚丁胺(IIa類，C級(jí))短期應(yīng)用可增加心輸出量，改善外周灌注，緩解癥狀。對(duì)于重癥心衰患者，連續(xù)靜脈應(yīng)用會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。用法:2-20 μg·kg-1·min-1靜脈滴注。常見不良反應(yīng)有心律失常、心動(dòng)過速，偶爾可因加重心肌缺血而出現(xiàn)胸痛。正在應(yīng)用β受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴酚丁胺和多巴胺。,正性肌力藥物（強(qiáng)心藥）,磷酸二醋酶抑制劑(IIb類，C級(jí)):米力農(nóng)：首劑25-75μg/kg靜脈注

15、射(> 10 min)，繼以0. 375-0. 750μg ·kg-1·min-1靜脈滴注。常見不良反應(yīng)有低血壓和心律失常。OPTIME-CHF研究表明米力農(nóng)可能增加不良反應(yīng)事件和病死率。,PROMISE研究：磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)口服制劑顯著增加心衰患者死亡率,1991年發(fā)表于《NEJM》的PROMISE研究評(píng)估了米力農(nóng)對(duì)慢性心衰患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響，1088例NYHA心功能III~IV級(jí)慢性心衰患者隨機(jī)接

16、受了米力農(nóng)或安慰劑治療，隨訪6個(gè)月。結(jié)果顯示，米力農(nóng)組患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善，但死亡率較安慰劑組增高28%。,Packer M,  et al. N Engl J Med. 1991;325(21):1468-75.,新型正性肌力藥物（強(qiáng)心藥）,左西孟旦 (IIa類，B級(jí)):一種鈣增敏劑，通過結(jié)合于心肌細(xì)胞上的TnC促進(jìn)心肌收縮，還通過介導(dǎo)ATP敏感的鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應(yīng)。

17、其正性肌力作用獨(dú)立于β腎上腺素能刺激，可用于正接受β受體阻滯劑治療的患者。該藥在緩解臨床癥狀、改善預(yù)后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明顯下降。冠心病患者應(yīng)用不增加病死率。注意血壓。,正性肌力藥物（強(qiáng)心藥）,注意事項(xiàng):心衰患者應(yīng)用此類藥需全面權(quán)衡:①是否用藥不能僅依賴1、2次血壓測(cè)量值，必須綜合評(píng)價(jià)臨床狀況，如是否伴組織低灌注的表現(xiàn);②血壓降低伴低心輸出量或低灌注時(shí)應(yīng)盡早使用，而當(dāng)器官灌注恢復(fù)和(或)循環(huán)淤血減輕時(shí)則應(yīng)

18、盡快停用;③藥物的劑量和靜脈滴注速度應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)作調(diào)整，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療;④此類藥可即刻改善急性心衰患者的血液動(dòng)力學(xué)和臨床狀態(tài)，但也可能促進(jìn)和誘發(fā)一些不良的病理生理反應(yīng)，甚至導(dǎo)致心肌損傷和靶器官損害，必須警惕;⑤用藥期間應(yīng)持續(xù)心電、血壓監(jiān)測(cè)，因正性肌力藥物可能導(dǎo)致心律失常、心肌缺血等情況;⑥血壓正常又無器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用。,,改善預(yù)后的藥物黃金三角、基石用藥,Ach:乙酰膽堿; CN:中樞神經(jīng)系統(tǒng);

19、 E:腎上腺素; NE:去甲腎上腺素,Floras JC. J Am CollCardiol. 2009;54(5):375-85.,交感神經(jīng)激活與心衰的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,,,心功能障礙導(dǎo)致RAAS激活…,RAAS抑制是治療心衰的一種有效策略,…持續(xù)過度激活對(duì)已變?nèi)醯男呐K造成了進(jìn)一步的壓力，形成一個(gè)惡性循環(huán),Zaman MA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2002;1:621–36Schrier RW. A

20、braham WT. N Engl J Med. 1999;341:577–85Brewster UC, et al.Am J Med Sci. 2003;326:15–24Schmeider RE. Am J Hypertens. 2005;18(5 Pt 1):720–30McMurray JJ, et al.EurHeart J. 2012;33(14):1787-1847.,ACE:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶; ACEI:血管緊張素

21、轉(zhuǎn)化酶抑制劑; ARB:血管緊張素受體拮抗劑; Ang:血管緊張素; MRA:醛固酮受體拮抗劑; RAAS:腎素-血管緊張素-醛固酮受體系統(tǒng),RAAS的持續(xù)過度激活對(duì)心衰產(chǎn)生不利影響,RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活,長(zhǎng)期、慢性激活,,,因此，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌（主要為RAAS和交感）過度激活是防治心衰的關(guān)鍵,促進(jìn)重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化,惡性循環(huán),,短期,增加循環(huán)及重要器官的血液灌注，對(duì)心功能起一定的代償作用,

22、RAAS和交感激活在心衰發(fā)展中起重要作用,初始的心肌損傷,,心功能失代償，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生,高血壓等危險(xiǎn)因素,,1.McMurray JJ. N EnglJ Med. 2010;362:228–382.Francis GS, et al.Ann Intern Med. 1984;101:370–73.Krum A, Abraham WT. Lancet. 2009;373:941–55,,RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是心衰病理生

23、理中的關(guān)鍵一環(huán),ACEI,ACEI是被證實(shí)能降低心衰患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的基石和首選藥物。,ACEI,適應(yīng)證:所有LVEF下降的心衰患者必須且終身使用，除非有禁忌證或不能耐受(I類，A級(jí))。階段A為心衰高發(fā)危險(xiǎn)人群，應(yīng)考慮用ACEI預(yù)防心衰(IIa類，A級(jí))。 禁忌證:曾發(fā)生致命性不良反應(yīng)如喉頭水腫，嚴(yán)重腎功能衰竭和妊娠婦女。以下情況慎用:雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，血肌酐>265.

24、2μmol/L(3mg/dl)，血鉀>5.5 mmol/L，伴癥狀性低血壓(收縮壓<90mmHg,1mmHg=0.133kPa)，左心室流出道梗阻(如主動(dòng)脈瓣狹窄，肥厚型梗阻性心肌病)等。,ACEI,ACEI,應(yīng)用方法:從小劑量開始，逐漸遞增，直至達(dá)到目標(biāo)劑量，一般每隔1-2周劑量倍增1次。滴定劑量及過程需個(gè)體化。調(diào)整到合適劑量應(yīng)終生維持使用，避免突然撤藥。應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓、血鉀和腎功能，如果肌酐增高>30%，應(yīng)減量，如仍繼

25、續(xù)升高，應(yīng)停用。不良反應(yīng):常見有兩類:(l)與血管緊張素II（AngII）抑制有關(guān)的，如低血壓、腎功能惡化、高血鉀;(2)與緩激肽積聚有關(guān)的，如咳嗽和血管性水腫。,臨床研究一致證實(shí)ACEI可降低心衰死亡和住院風(fēng)險(xiǎn),The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316 (23):1429–1435.The SOLVD investigators. N Engl J Med.

26、 1991; 325(5): 293-302The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992; 327(10):685-91.Garg R, et al. JAMA. 1995, 273(18):1450-1456.Packer M, et al. Circulation.1999;100(23):2312-2318,ARB,ARB可阻斷Ang II與Ang II的1型受體(AT1R)結(jié)合，從

27、而阻斷或改善因AT1R過度興奮導(dǎo)致的不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、促進(jìn)細(xì)胞壞死和凋亡等，這些都在心衰發(fā)生發(fā)展中起作用。ARB還可能通過加強(qiáng)AngII與AngII的2型受體結(jié)合發(fā)揮有益效應(yīng)。,ARB,既往應(yīng)用ARB治療慢性心衰的臨床試驗(yàn)，如ELITE II，OPTIMAL, CHARM-替代試驗(yàn)、Val-HeFT及CHARM-Added試驗(yàn)等，證實(shí)此類藥物有效。晚近的HEAAL研究顯示氯沙坦大劑量(150 mg)降

28、低住院危險(xiǎn)性的作用優(yōu)于小劑量(50 mg)。臨床試驗(yàn)表明，ACEI加醛固酮受體拮抗劑能顯著降低心衰患者總病死率，而ACEI加ARB則不能。,ARB,適應(yīng)證:基本與ACEI相同，推薦用于不能耐受ACEI的患者(I類，A級(jí))。也可用于經(jīng)利尿劑、ACEI和α受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意，又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的有癥狀心衰患者(II b類，A級(jí))。應(yīng)用方法:小劑量起用，逐步將劑量增至目標(biāo)推薦劑量或可耐受的最大劑量。注意事項(xiàng):與A

29、CEI相似，如可能引起低血壓、腎功能不全和高血鉀等;開始應(yīng)用及改變劑量的1 -2周內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓(包括不同體位血壓)、腎功能和血鉀。此類藥物與ACEI相比，不良反應(yīng)(如干咳)少，極少數(shù)患者也會(huì)發(fā)生血管性水腫。,ARB,β受體阻滯劑,由于長(zhǎng)期持續(xù)性交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和刺激，慢性心衰患者的心肌β1受體下調(diào)和功能受損，β受體阻滯劑治療可恢復(fù)β1受體的正常功能，使之上調(diào)。研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用(>3個(gè)月時(shí))可改善心功能，提高LVEF;治

30、療4-12個(gè)月，還能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這是由于β受體阻滯劑發(fā)揮了改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”。這種有益的生物學(xué)效應(yīng)與此類藥的急性藥理作用截然不同。β受體阻滯劑治療心衰的獨(dú)特之處就是能顯著降低猝死率41%-44%。,β受體阻滯劑,適應(yīng)證:結(jié)構(gòu)性心臟病，伴L(zhǎng)VEF下降的無癥狀心衰患者，無論有無MI，均可應(yīng)用。有癥狀或曾經(jīng)有癥狀的NYHA II-III級(jí)、LVEF下降、病情穩(wěn)定的慢性心衰患

31、者必須終生應(yīng)用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA IVa級(jí)心衰患者在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和專科醫(yī)師指導(dǎo)下也可應(yīng)用。伴二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、活動(dòng)性哮喘和反應(yīng)性呼吸道疾病患者禁用。,β受體阻滯劑,β受體阻滯劑治療心衰要達(dá)到目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量。目標(biāo)劑量是在既往臨床試驗(yàn)中采用，并證實(shí)有效的劑量。起始劑量宜小，一般為目標(biāo)劑量的1/8(表5)，每隔2-4周劑量遞增1次，滴定的劑量及過程需個(gè)體化。這樣的用藥方法是由β受體阻滯劑治療心衰發(fā)揮獨(dú)特的生物

32、學(xué)效應(yīng)所決定的。這種生物學(xué)效應(yīng)往往需持續(xù)用藥2-3個(gè)月才逐漸產(chǎn)生，而初始用藥主要產(chǎn)生的藥理作用是抑制心肌收縮力，可能誘發(fā)和加重心衰，為避免這種不良影響，起始劑量須小，遞加劑量須慢。靜息心率是評(píng)估心臟β受體有效阻滯的指標(biāo)之一，通常心率降至55-60次/min的劑量為β受體阻滯劑應(yīng)用的目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量。,β受體阻滯劑,β受體阻滯劑,不良反應(yīng):應(yīng)用早期如出現(xiàn)某些不嚴(yán)重的不良反應(yīng)一般不需停藥，可延遲加量直至不良反應(yīng)消失。起始治療時(shí)如引起

33、液體潴留，應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體質(zhì)量，再繼續(xù)加量。,β受體阻滯劑,低血壓:一般出現(xiàn)于首劑或加量的24-48 h內(nèi)，通常無癥狀，可自動(dòng)消失。首先考慮停用可影響血壓的藥物如血管擴(kuò)張劑，減少利尿劑劑量，也可考慮暫時(shí)將ACEI減量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應(yīng)將β受體阻滯劑減量或停用，并重新評(píng)定患者的臨床情況。液體潴留和心衰惡化:用藥期間如心衰有輕或中度加重，應(yīng)加大利尿劑用量。如病情惡化，且與β受體阻滯劑應(yīng)用或加量相關(guān)，宜暫時(shí)減

34、量或退回至前一個(gè)劑量。如病情惡化與β受體阻滯劑應(yīng)用無關(guān)，則無需停用，應(yīng)積極控制使心衰加重的誘因，并加強(qiáng)各種治療措施。心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯:如心率低于55次/min，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減量甚至停藥。,Lancet.1999; 353(9146):9-13.Lancet.1999; 353(9169):2001-7.Packer M, et al. Circulation. 2002 ;106(17)

35、:2194-9.Flather MD, et al. Eur Heart J. 2005 Feb;26(3):215-25.,眾多研究一致證實(shí)β受體阻滯劑可降低心衰死亡和住院風(fēng)險(xiǎn),醛固酮受體拮抗劑,醛固酮對(duì)心肌重構(gòu)，特別是對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)纖維增生的不良影響?yīng)毩⒑童B加于Ang II的作用。衰竭心臟心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴(yán)重程度成正比。長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI或ARB時(shí)，起初醛固酮降低，隨后即出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”。因此，加用醛固酮受

36、體拮抗劑，可抑制醛固酮的有害作用，對(duì)心衰患者有益。,醛固酮受體拮抗劑,PALES和EPHESUS研究初步證實(shí)，螺內(nèi)酯和依普利酮可使NYHA III-IV級(jí)心衰患者和梗死后心衰患者顯著獲益。晚近公布的EMPHASIS-HF試驗(yàn)結(jié)果不僅進(jìn)一步證實(shí)依普利酮改善心衰預(yù)后的良好效果，而且還清楚表明NYHA II級(jí)患者也同樣獲益。此類藥還可能與β受體阻滯劑一樣，可降低心衰患者心臟性猝死率。,醛固酮受體拮抗劑,適應(yīng)證:LVEF ≤35 % , NYH

37、AII-IV級(jí)的患者；已使用ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑治療，仍持續(xù)有癥狀的患者(I類，A級(jí))AMI后、LVEF≤40%，有心衰癥狀或既往有糖尿病史者(I類，B級(jí))。應(yīng)用方法:從小劑量起始，逐漸加量，尤其螺內(nèi)酯不推薦用大劑量:依普利酮，初始劑量12.5 mg，l次/d，目標(biāo)劑量25-50 mg、1次/d；螺內(nèi)酯，初始劑量10-20 mg，1次/d，目標(biāo)劑量20 mg，1次/d。注意事項(xiàng):血鉀>5.0 mmol/L、腎功能

38、受損者不宜應(yīng)用。避免使用非甾體類抗炎藥物和環(huán)氧化酶-2抑制劑，尤其是老年人。螺內(nèi)酯可引起男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。依普利酮不良反應(yīng)少見。,醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯，降低心衰患者的全因死亡率30%,一項(xiàng)納入1663例患者、15個(gè)國(guó)家、195個(gè)研究中心的研究，入選標(biāo)準(zhǔn)為NYHAIII或 IV級(jí)的CHF病史，EF≤35%患者，隨機(jī)雙盲分成安慰劑組(841例)和螺內(nèi)酯組(822例)，主要終點(diǎn)是全因死亡率，中位隨訪時(shí)間1年,小劑

39、量螺內(nèi)酯降低心衰患者的全因死亡率30%(P<0.001)螺內(nèi)酯組患者因CHF住院的患者人數(shù)減少30%(P<0.001)因CHF死亡和住院的聯(lián)合終點(diǎn)減少32%(P<0.001),新藥物的出現(xiàn)與獲益,β受體阻滯劑,MRA,ACEi/ARB,地高辛,伊伐布雷定,H-ISDN,CABG,McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–1847,ACEi, 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; ARB,

40、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑; CABG,冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù); CRT,心臟再同步化治療; H-ISDN,肼苯噠嗪/硝酸異山梨酯; ICD,置入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器; MRA, 醛固酮受體拮抗劑; VAD,心室輔助裝置,,目前，HFrEF的治療方案以“金三角”為基礎(chǔ)，輔以其他治療藥物和器械裝置,,,,,ACEI*,β受體阻滯劑*,MRA*,ARB*,(4.5%ARR平均隨訪41.4 個(gè)月) SOLVD研究1,2,(5.5%ARR平均隨訪1.

41、3 年) CIBIS-II研究3,(11.0%ARR平均隨訪24 個(gè)月)RALES研究4,(3.0%ARR中位隨訪33.7個(gè)月)CHARM-Alternative研究5,16%,34%,30%,17%,相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低值(vs安慰劑),在引入新的治療后，慢性HF的生存率有所提高1但死亡率仍處于高水平——約50%的患者在診斷后5年內(nèi)死亡6–8,*基于研究當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療(但在CHARM-Alternative中排除了背景ACE

42、I治療)。各項(xiàng)試驗(yàn)之間的患者人群是不同的，故而不能將相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低進(jìn)行直接比較。SOLVD(左心室功能不全研究)、CIBIS-II(心功能不全Bisoprolol研究II)和RALES(隨機(jī)螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究)納入了LVEF≤35%的慢性心衰患者。CHARM-Alternative(坎地沙坦治療心力衰竭：降低病死率和發(fā)病率評(píng)價(jià))納入了LVEF≤40%的慢性心衰患者,ARR:絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低值；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB:血管緊張素受

43、體拮抗劑；MRA:醛固酮受體拮抗劑,1. McMurray JJ, et al. Eur Heart J. 2012;33(14):1787-1847; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293–302; 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9–13; 4. Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999

44、;341:709-17; 5. Granger CB, et al. Lancet. 2003;362:772–6; 6. Go AS, et al. Circulation. 2014;129:e28-e2927; 7. Yancy et al. Circulation. 2013;128:e240–327; 8. Levy D, et al. N Engl J Med.2002;347:1397–402.,然而，即使引入有助于提高

45、生存率的新的治療，HFrEF患者的死亡率仍很高,心衰患者經(jīng)RASI+BB治療后，1年死亡風(fēng)險(xiǎn)仍超過20%,英國(guó)國(guó)家心血管預(yù)后研究所 (NICOR)心衰審計(jì)報(bào)告2011,www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-11,2010年3月至2011年4月間入選的36,504例心衰患者隨訪調(diào)查,英國(guó)心血管預(yù)后研究所心衰審計(jì)報(bào)告2011,,心衰患者的近期癥狀與遠(yuǎn)期預(yù)后是否可以兼顧？,,,,,,,,,

46、,,,,,,伊伐布雷定,器質(zhì)性改變,,持續(xù)心率增快導(dǎo)致心衰癥狀加重及遠(yuǎn)期預(yù)后不良,心率增快,功能性改變,心肌收縮力下降左室后負(fù)荷增加肺淤血加重,心肌耗氧增加心肌供血減少能量代謝異常,心肌細(xì)胞肥大凋亡心肌重構(gòu),心衰惡化,,,,Reil JC, Böhm M.Curr Opin Cardiol. 2013May;28(3):326-31.,心衰癥狀加重,呼吸困難乏力/水腫BNP升高,LVEF下降運(yùn)動(dòng)耐量下降,

47、,心衰預(yù)后不良,心臟擴(kuò)大心律失常,再入院死亡,心悸,,病理生理機(jī)制,臨床表現(xiàn),,伊伐布雷定,該藥是心臟竇房結(jié)起搏電流(If)的一種選擇性特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率。由于心率減緩，舒張期延長(zhǎng)，冠狀動(dòng)脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。,伊伐布雷定選擇性特異性阻滯f通道減慢竇性心率,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),關(guān)閉,抑制,,f通道,,伊伐布雷定,,單純減慢心率,Na+,K+,竇

48、房結(jié)細(xì)胞,伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期動(dòng)作電位自發(fā)除極曲線的斜率,開放,,,,Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42,If,Ica,L,IK,Ica,T,伊伐布雷定,晚近的SHIFT研究納入6 588例NYHAII-IV級(jí)、竇性心律)70次/min ,LVEF≤3

49、5%的心衰患者，基礎(chǔ)治療為利尿劑、地高辛、ACEI或ARB ,β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。伊伐布雷定組(逐步加量至最大劑量7. 5 mg、2次/d)較安慰劑組，主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡或心衰住院)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降18%。此外，患者左心室功能和生活質(zhì)量均顯著改善。,伊伐布雷定,適應(yīng)證:適用于竇性心律的HF-REF患者。使用ACEI或ARB ,β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/min，并持續(xù)有癥

50、狀(NYHA II-IV級(jí))，可加用伊伐布雷定(II a類，B級(jí))。不能耐受β受體阻滯劑、心率≥70次/min的有癥狀患者，也可使用伊伐布雷定(II b類，C級(jí))。應(yīng)用方法:起始劑量2.5 mg、2次/d,根據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量7.5 mg、2次/d，患者靜息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。不良反應(yīng):心動(dòng)過緩、光幻癥、視力模糊、心悸、胃腸道反應(yīng)等，均少見。,Hidalgo Francisco J., et

51、 al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,n=71，前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，急性心衰患者入院24-48小時(shí)病情穩(wěn)定后，HR≥70bpm，竇性心律，EF<40%，隨機(jī)分為BB常規(guī)使用組和BB+伊伐布雷定聯(lián)合治療組。,顯著提高左室射血分?jǐn)?shù),顯著降低血BNP水平,出院前聯(lián)合伊伐布雷定顯著改善易損期心衰患者心功能,長(zhǎng)期應(yīng)用伊伐布雷定顯著降低我國(guó)心衰患者死亡及再住院風(fēng)險(xiǎn)

52、,,n=225，慢性心力衰竭，HR≥75 bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，平均隨訪15.9個(gè)月,Chinese Journal of Cardiology. 2017 45(3), 190-197.,,,,44%,伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑優(yōu)化心衰治療,,,,,,,,,,,,2016ESC及ACC指南對(duì)If通道抑制劑的推薦,LCZ696-沙庫(kù)巴曲/纈沙坦(諾欣妥）,利鈉肽系統(tǒng)(NPS)

53、,ANP,BNP,CNP,擴(kuò)張血管、尿鈉排泄和利尿5抑制腎素的分泌6和醛固酮的產(chǎn)生7減少心血管重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、心室肥厚和纖維化7-10增強(qiáng)心肌舒張,擴(kuò)張血管刺激長(zhǎng)骨生長(zhǎng)8,11,12,KISCH B.Exp Med Surg. 1956;14(2-3):99-112.De Bold AJ, et al.J Histochem Cytochem 1978;26(12)1094-102Sudoh T,et al.Nature.

54、1988 ;332(6159)78-81Sudoh T, Minamino N.Biochem Biophys Res Commun. 1990 ;168(2)863-70Levin ER,et al. N Eng J Med 1998;339(5)321-8Burnett JC Jr,et al.Am J Physiol. 1984;247(5 Pt 2)F863-6,Atarashi K,J Clin Invest. 1985

55、 ;76(5)1807-11Mangiafico S,et al.Eur Heart J.2013;34:886-93cMcKie PM,et al.Hypertension. 2010;56(6)1152-9Nakagawa H,et al.Circ Heart Fail. 2014 ;7(5)814-21Kuhn M.Basic Res Cardiol. 2004;99(2)76-82Stingo AJ,et al.Am

56、J Physiol. 1992;262(1 Pt 2)H308-12,利鈉肽系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn),,,,,ANP =心房利鈉肽；BNP = B型利鈉肽；CNP=C型利鈉肽,,,↓交感神經(jīng)活性2↓血管加壓素2↓鹽攝入和飲水2,,↑Na+/H2O流失2↓醛固酮分泌2↓腎素2,,血管舒張2,3,4↓體循環(huán)血管阻力4↓肺動(dòng)脈壓4↓肺毛細(xì)血管楔壓4↓右房壓4,1. Mangiafico S,et al.EurHeartJ.2013;34

57、:886–893;2. Levin ER, et al. N Engl J Med. 1998;339:321–8; 3. Lumsden NG, et al. Curr Pharm Des. 2010;16:4080–8; 4. Langenickel H. Dole WP. Drug Discovery Today:TherStrateg.2012;9:e131–e135. 5. Gardner DG, et al. Hypert

58、ension. 2007;49:419–26; 6. Tokudome T, et al. Circulation. 2008;117;2329–39; 7. Horio T, et al. Hypertension 2000;35:19–24; 8. D'Souza SP, et al. Pharmacol Ther. 2004;101:113–29; 9. Cao L. Gardner DG. Hypertension.1

59、995;25:227–34,心臟是一個(gè)內(nèi)分泌器官，它分泌A和B型利鈉肽進(jìn)入血液循環(huán)，作用于血腎臟、腎上腺、大腦等，這些肽保護(hù)心臟免于容量和壓力負(fù)荷,,↓心肌肥大2,5–7↓心肌纖維細(xì)胞增殖4,8,9,,利鈉肽對(duì)心臟、血管和腎臟有潛在保護(hù),腦啡肽酶抑制劑(NEPi)單藥對(duì)心衰治療無效,1.Cleland JG, Swedberg K.Lancet.1998 May 30;351(9116)1657-82.O'Connell J

60、E,et al.J Hypertens. 1992 ;10(3)271-73.Cruden NL,et al.Hypertension. 2004;44(6)913-8. Epub 2004 Oct 18,4.McDowell G,et al.Br J Clin Pharmacol. 1997 ;43(3)329-325.Ferro CJ,et al.Circulation. 1998;97(23)2323-306. Ando S

61、, Rahman MA.Hypertension. 1995 Dec;26(6 Pt 2)1160-67. McDowell & Nicholls. Expert Opin Investig Drugs 1999;8:79–84,,單獨(dú)使用NEPi 對(duì)血壓6 或HF1幾乎沒有影響,,相互抵消,,AT1 受體,,腦啡肽酶,腎素,血管緊張素原,Ang I,Ang II,ACE,,,,Ang-(1-7),腦啡肽酶,,非活性片段,腦啡

62、肽酶抑制劑,信號(hào)級(jí)聯(lián),von Lueder TG, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:594–605Langenickel H, Dole WP. Drug Discovery Today:Ther Strateg.2012;9:e131–e135.,ACEI = 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑; Ang= 血管緊張素; AT1R = 血管緊張素II 1型受體; RAAS = 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),抑制

63、腦啡肽酶的同時(shí)必須避免Ang II水平的升高,腦啡肽酶通過多種途徑代謝Ang I和Ang II1,2僅抑制腦啡肽酶會(huì)引起Ang II水平的升高，從而抵消腦啡肽酶抑制的潛在獲益2,沙庫(kù)巴曲/纈沙坦是一種新型藥物，可同時(shí)抑制腦腓肽酶和阻斷AT1R沙庫(kù)巴曲/纈沙坦是以下兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物：沙庫(kù)巴曲 – 一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成活性腦腓肽酶抑制劑LBQ657纈沙坦 – AT1R阻斷劑沙庫(kù)巴曲/纈沙坦并非是

64、兩種藥物的物理性混合,沙庫(kù)巴曲/纈沙坦 的3D結(jié)構(gòu),,Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6;Jayasheel. Perspect Clin Res 2010;1:120–3,沙庫(kù)巴曲/纈沙坦是首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI),2016ESC及ACC指南對(duì)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的推薦,總結(jié),中國(guó)心衰流行病學(xué)形勢(shì)嚴(yán)峻，應(yīng)注意優(yōu)化管理。慢性心衰的現(xiàn)代治療理念是抑制過